專利名稱：逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的制備方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及HIV蛋白酶抑制劑合成中使用的方法和中間體。
背景技術：
作為人免疫缺損病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的化合物，可用于抑制體外和體內HIV蛋白酶并且可用于抑制HIV感染。HIV蛋白酶抑制劑的例子包括式I化合物 該化合物亦稱作((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷或lopinavir。制備式I化合物及其類似物的方法公開在美國專利5,914,332中，1999-06-22授予，在此收入本文作為參考。
用于制備式I化合物及其類似物的一種中間體是式II化合物 其中R3是低級烷基、羥烷基或環烷基烷基，且P1和P2獨立地選自氫和N-保護基團。優選的通式II化合物是其中R3為低級烷基，P1和P2是氫或者P1和P2是芐基的那些。更優選的通式II化合物是其中R3是異丙基且P1和P2是氫或其中R3是異丙基且P1和P2是芐基的那些。
制備通式II化合物的方法公開在美國專利5,914,332中。這些方法涉及下列通式III化合物與通式IV化合物之間的反應， 其中P1是氫或N-保護基團，P2是N-保護基團， 其中R3是低級烷基、羥烷基或環烷基烷基；或者其鹽或活化的酯。
優選的通式III化合物是其中P1和P2都是N-保護基團的那些。最優選的通式III化合物是其中P1和P2都是芐基的那些。最高度優選的通式III化合物是(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷。
優選的通式IV化合物是其中R3是低級烷基的那些。最優選的通式IV化合物是其中R3是異丙基的那些。也優選的是通式IV化合物的酰氯衍生物。最高度優選的通式IV化合物是2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸，以及2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯。
在公開的方法中，(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷與2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯在適當溶劑(乙酸乙酯或乙酸乙酯/DMF)中，以咪唑作為堿進行反應。然而，該方法不適合大規模生產，原因很多，包括中間體不穩定、收率低以及催化劑中毒。特別是，酰氯相對地不穩定，以及使用亞硫酰氯制備酰氯會產生導致使以后反應中使用的催化劑中毒的雜質。另外，在所用反應條件下將發生氨基酸側鏈的某種外消旋化。
因此，迄今一直需要一種制備HIV蛋白酶抑制劑，包括如上面所定義的通式I化合物，的合成用中間體的改良方法。
發明內容
本發明涉及制備通式II化合物的方法和中間體 其中R3是低級烷基、羥烷基或環烷基烷基，且P1和P2獨立地選自氫和N-保護基團，該方法包含使通式III化合物 其中P1是氫或N-保護基團且P2是N-保護基團，與通式V化合物反應 其中R3是低級烷基、羥烷基或環烷基烷基且R4是含氮雜環，其通過環氮原子鍵合在羰基基團上，所述雜環選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
在本發明優選的方法中，P1和P2是N-保護基團，R3是低級烷基，R4是咪唑基。且在本發明最優選的方法中，P1和P2都是芐基，R3是異丙基，且R4是咪唑基。
在本發明方法中，通式III化合物與通式V化合物以約1.0mol通式III化合物比約1.3mol通式V化合物的摩爾比進行反應。優選的比例介于約1.0～約1.2。最優選的比例介于約1.0～約1.15。
適合本發明方法的溶劑是惰性溶劑，如乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚等。本發明方法優選的溶劑是乙酸乙酯。
本發明方法可在約15℃～約100℃的溫度實施。本發明方法的優選溫度為約該溶劑的回流溫度。本發明方法最優選的溫度介于約75℃～約80℃。
本發明方法因水的存在而加速。反應混合物中水的優選存在量介于約1％～約3％(重量/體積)，按水量(g)比反應混合物的總體積(mL)的比例為基準計。
通式V化合物可利用羧酸IV(約1.00mol)與羰基二咪唑(約1.05mol)在惰性非質子溶劑如乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚之類在約15℃～約50℃的溫度起反應來制備。優選的是，羧酸IV與R4-C(O)-R4、R4-C(S)-R4或R4-S(O)-R4在乙酸乙酯中、在約15℃下起反應，其中R4如上面所定義(優選是羰基二咪唑)。
雖然可將通式V化合物離析出來，但優選的是它先制備，然后再與通式III的化合物在一罐煮方法中進行反應(不經離析和提純)。
隨后，其中P1和P2各自是芐基的通式II化合物可進行脫芐基化，然后生成的其中P1和P2各自是氫(呈(S)-焦谷氨酸鹽形式)的通式II化合物可與2，6-二甲基苯氧基乙酰氯起反應(正如美國專利5,914,332所公開的)從而制成lopinavir。
術語“低級烷基”在本文中用來指含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烴基基團。低級烷基基團的代表性例子包括，例如下列基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基以及諸如此類。
術語“環烷基”在本文中用來指具有3～10個碳原子和1或2個環的脂環族體系。代表性的環烷基基團例如包括下列基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片烷、雙環[2.2.2]辛烷以及諸如此類。
術語“(環烷基)烷基”在本文中用來指附加在低級烷基基團上的環烷基基團。代表性的(環烷基)烷基基團的實例例如包括下列基團環己基甲基、環戊基甲基、環己基乙基、環戊基乙基以及諸如此類。
術語“N-保護基團”或“N-保護的”在本文中用來指旨在用來保護氨基酸或肽的N-末端或者保護氨基基團，以防止在合成程序期間發生不希望反應的那些基團。常用N-保護基團公開在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基團》第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)中。N-保護基團包含酰基基團，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、鄰苯二甲酰基、鄰硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基以及諸如此類；磺酰基團，例如，苯磺酰基、對甲苯磺酰基等；硫基(sulfenyl)基團，例如，苯硫基(苯基-S-)、三苯基甲基硫基(三苯甲基-8-)等；亞磺酰基團，例如，對甲基苯基亞磺酰基(對甲基苯基-S(O)-)、叔丁基亞磺酰基(叔丁基-S(O)-)等；氨基甲酸酯生成基團，例如，芐氧羰基、對氯芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、對溴芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙基氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基-苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、環戊基氧羰基、金剛烷基(adamantyl)氧羰基、環己基氧羰基、苯硫基羰基等；烷基基團，例如芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等；對甲氧基苯基等；以及甲硅烷基基團，例如，三甲基甲硅烷基等。優選的N-保護基團包括芐基等。
給出下面的實施例旨在進一步說明本發明。
實例1(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷A.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷11.5g硼氫化鈉懸浮在292g乙二醇二甲醚(DME)中并冷卻至不低于-5℃。在第二個燒瓶中，70.4g甲磺酸(MSA)慢慢加入到28.0g乙二醇二甲醚中，期間保持溫度不高于35℃。該MSA溶液冷卻至不高于25℃并轉移到硼氫化鈉懸浮體中，期間保持溫度不高于5℃。在另一個單獨的燒瓶中，50g 2-氨基-5S-二芐氨基-4-氧代-1，6-二苯基己烷(美國專利5,491,253)溶解在91.7g乙二醇二甲醚與50.0g異丙醇的混合物中。該溶液轉移到硼氫化鈉/MSA溶液中，期間保持溫度不高于25℃。該燒瓶中的物料在15～25℃攪拌不少于1h。然后，該物料冷卻至不高于-3℃，加入53.0g三乙醇胺，期間保持溫度不高于5℃。混合物攪拌不少于15min，加入7.1g硼氫化鈉在79.4g二甲基乙酰胺中的溶液，期間保持溫度不高于10℃。然后，加入240.2g蒸餾水，物料在10～30℃混合不少于30min。加入121.2g甲基叔丁基醚，混合物攪拌不少于30min。分層，丟棄水層。有機層以由16.5g氫氧化鈉和150.2g蒸餾水制備的氫氧化鈉溶液洗滌。分層，丟棄水層。有機層以由16.5g氯化鈉和109.7g蒸餾水制備的氯化鈉溶液洗滌。分層，丟棄水層。有機層在真空(50～100mm汞柱)和不高于75℃下蒸餾。殘余物溶解在196.5g乙酸乙酯中。加入5.0g蒸餾水。
B.N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑含有2 4.8g2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(美國專利5,914,332)和21.0g羰基二咪唑的混合物在147.5g乙酸乙酯中、在15～25℃攪拌不少于1h。
C.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷0.6克蒸餾水加入到從實例1，步驟B獲得的溶液中，物料攪拌不少于15min。從實例1，步驟A獲得的溶液加熱至回流。由實例1，步驟B獲得的溶液轉移到裝有從實例1步驟A獲得的回流著的溶液的燒瓶中，并在回流下攪拌不少于1h。反應冷卻至室溫，然后加入246.2g蒸餾水。溶液攪拌不少于15min，分離出水層并丟掉。有機層用蒸餾水再洗滌3遍，每遍用246.2g蒸餾水。然后，有機層在真空(50～100mm汞柱)和不高于75℃下蒸餾，結果獲得所要求的產物。
實例2((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氧嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷A.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷實例1，步驟C的產物溶解在307.5g甲醇中，期間需要的話加熱至55℃。在該溶液中加入21.8g甲酸銨和6.9g披鈀炭之后，反應在50～60℃攪拌不少于2h。物料通過助濾劑的墊過濾。燒瓶和濾層以85.6g甲醇清洗。合并的濾液在真空(50～100mm汞柱)、不高于75℃下蒸餾。殘余物溶解在171.3g乙酸乙酯中，期間需要的話加熱至50℃，并在真空(50～100mm汞柱)、不高于75℃下濃縮。殘余物溶解在262.1g乙酸乙酯中，需要的話加熱至50℃。分析樣品，看含濕量是否達到0.2％的極限，若極限尚未達到，重復蒸餾和加入乙酸乙酯。蒸出溶劑后便獲得要求的化合物。
B.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(S-焦谷氨酸鹽)實例2，步驟A的產物溶解在262.1g乙酸乙酯中，需要的話，加熱到50℃。加入79.6g二甲基甲酰胺，然后溶液加熱到52℃。加入14.6gS-焦谷氨酸在30.0g二甲基甲酰胺中的溶液，期間保持溫度在52℃。混合物在52℃攪拌直至焦谷氨酸鹽沉淀。若沉淀未開始，則可采用0.05g(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(S-焦谷氨酸鹽)晶種(美國專利5,914,332)給批料播種晶種。一旦開始沉淀，批料在52℃攪拌不少于1h，然后冷卻至20℃，并攪拌不少于5h。過濾收集沉淀物并以128.5g乙酸乙酯洗滌。固體在真空烘箱中、真空(50～100mm汞柱)、不高于65℃下進行干燥，結果獲得55.6g要求的化合物。
C.((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷實例2，步驟B的產物按照美國專利5,914,332中描述的方法與2，6-二甲基苯氧基乙酰氯起反應，生成所要求的產物。
實例3(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷A.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷560L乙二醇二甲醚加入到反應器A(1,000L，襯玻璃)中。在攪拌下，反應器物料冷卻至不高于5℃。104kg硼氫化鈉加入到反應器B(10,000L不銹鋼)中。加入到反應器中之前，硼氫化鈉團塊預先打碎。2400L乙二醇二甲醚加入到裝有硼氫化鈉的反應器B中。在攪拌下，反應器B的物料冷卻至不高于-10℃。624kg甲磺酸加入到反應器A中，加入期間保持內部溫度不高于30℃。
在氮氣氛下，400kg2-氨基-5-S-二芐基氨基-4-氧代-1，6-二苯基己-2-烯加入到反應器C(3,500L，不銹鋼)中。850L乙二醇二甲醚加入到反應器C中。510L異丙醇加入到反應器C中。反應器C的物料混合直至固體溶解在溶液中。
反應器A的物料轉移到反應器B中，期間保持反應器B內溫度不高于5℃。反應器C的物料轉移到反應器B中，期間保持反應器B內溫度不超過25℃。加料完畢后，反應器B的物料溫度調節到20℃±5℃。
250L乙二醇二甲醚加入到反應器C中，然后反應器C的物料轉移到反應器B中。反應器B的物料在20℃±5℃攪拌不少于6h。反應器B的物料隨后冷卻至不高于-3℃。
在氮氣氛下，57kg硼氫化鈉加入到反應器C中。加入反應器之前，硼氫化鈉團塊預先打碎。利用泵，將635kg二甲基乙酰胺在攪拌下加入到反應器C中。利用泵，424kg三乙醇胺加入到反應器B中，期間保持反應器B物料的溫度不高于5℃。加料完畢后，反應器B的物料冷卻至不高于-3℃。
反應器C的物料轉移到反應器B中，期間保持反應器B物料的溫度不高于10℃。加料完畢后，反應器B物料的溫度調節到15℃±5℃，并在15℃±5℃攪拌不少于1h。
在氮氣氛下，在反應器D(12,000L，不銹鋼)中加入1920L水，反應器夾套冷卻至5℃±5℃。在反應器D的物料攪拌的同時，向其中轉移反應器B的物料，期間保持反應器D物料的溫度不高于30℃。100L乙二醇二甲醚加入到反應器B中，然后反應器B的物料轉移到反應器D中。
反應器D的物料在20℃±5℃攪拌不少于30min。然后，停止攪拌并讓反應器D的物料靜置沉降不少于1h。將反應器D內下層分離到反應器E(1,000L，不銹鋼)中。1310L甲基叔丁基醚加入到反應器E中，然后反應器E的物料在20℃±5℃攪拌不少于15min。攪拌后，讓反應器E的物料靜置沉降不少于1h。分離并去掉反應器E內的下層。
反應器E的物料轉移到反應器D中。反應器D的物料攪拌不少于15min。攪拌完成后，反應器D的物料靜置沉降不少于15min。分離并去掉反應器D內的下層。
1200L水加入到反應器E中。132kg氫氧化鈉顆粒加入到反應器E中。反應器E的物料攪拌至固體完全溶解。
隨后，反應器E的物料轉移到反應器D中，然后反應器D的物料攪拌不少于15min。隨后，反應器D的物料靜置沉降不少于15min。分離并去掉反應器D內的下層含水層。
880L水加入到反應器E中。132kg氯化鈉加入到反應器E中，隨后攪拌至全部固體溶解。繼而，反應器E的物料轉移到反應器D中。反應器D的物料攪拌不少于15min，然后靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應器D內的下層。
反應器D的物料在真空(50～100mm汞柱)、最高夾套溫度75℃下蒸餾至不再有餾出液出來。1740L乙酸乙酯加入到反應器D中，并在不高于50℃攪拌至所有固體全部溶解。當所有固體都溶解時，反應器D的物料冷卻至20℃±5℃。
B.N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑在氮氣氛下，在反應器G(6,000L，襯玻璃)中加入199kg N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(美國專利5,914,332)。175kg羰基二咪唑加入到反應器G中。1320L乙酸乙酯加入到反應器G中，然后反應器G的物料在20℃±5℃攪拌不少于1h。
C.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷30kg水加入到反應器D中，然后反應器D的物料攪拌不少于10min。繼而，反應器D的溫度調節至回流(約75～77℃)。反應器D的物料達到回流后，4.6kg水加入到反應器G中，然后反應器G的物料攪拌不少于15min。繼而，反應器G的物料轉移到反應器D中。430L乙酸乙酯加入到反應器G中，然后反應器G的物料轉移到反應器D中。繼而，反應器D的溫度調節至物料回流溫度。反應器D的物料在回流下攪拌不少于1h。
1970L水加入到反應器D中。等待反應器D的物料冷卻至40℃±5℃范圍內，然后物料繼續攪拌不少于15min。然后讓物料靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應器D內的下層。
1970L水加入到反應器D中。等待反應器D的物料冷卻至40℃±5℃范圍內，然后物料繼續攪拌不少于15min。然后讓物料靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應器D內的下層。
1970L水加入到反應器D中。等待反應器D的物料冷卻至40℃±5℃范圍內，然后物料繼續攪拌不少于15min。然后讓物料靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應器D內的下層。
反應器的物料在真空(50～100mm汞柱)、最高夾套溫度75℃和內部溫度不超過50℃下蒸餾直至不再有餾出液冒出，從而獲得(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷。
3110L甲醇加入到反應器D中并在55℃±5℃攪拌至全部固體溶解。174kg甲酸銨加入到反應器D中，并在55℃±5℃攪拌至全部固體都溶解。
在氮氣氛下，55kg披鈀炭(50％濕5％Pd/C)加入到反應器H(8,000L，襯玻璃)中。然后，反復兩次給反應器H抽真空并充氮。在連續氮氣氣氛下，反應器D的物料轉移到反應器H中。220L甲醇加入到反應器D中，然后反應器D的物料轉移到反應器H中。反應器H的物料加熱到55℃±5℃，然后在55℃±5℃攪拌不少于2h。繼而，反應器H的夾套溫度調節到45℃±5℃。
反應器H的物料趁熱通過多層板(multiplate)過濾器(硅藻土)過濾到反應器I中。反應器I的物料在真空(50～100mm汞柱)(夾套溫度不超過75℃，內部溫度不超過50℃)下回流直至不再有餾出液冒出。
然后，在反應器I中加入1520L乙酸乙酯，物料在45℃±5℃攪拌至所有固體全部溶解，然后反應器I的物料在真空(50～100mm汞柱)(夾套溫度不超過75℃，內部溫度不超過50℃)下回流直至不再有餾出液冒出，結果獲得目標化合物。
以上內容不過是本發明的舉例說明，不擬將本發明限制在所公開的實施方案。在本領域技術人員看來顯而易見的各種改變和變化旨在包括在所附權利要求書定義的本發明的實質范圍內。
權利要求
1.一種制備式化合物的方法， 其中R3是低級烷基、羥烷基或環烷基烷基，并且P1和P2獨立地選自氫和N-保護基團，該方法包含使下式化合物 其中P1和P2如上所定義，在惰性溶劑中與下式化合物反應 其中R3如上所定義，R4是含氮雜環，其通過環氮原子鍵合在羰基基團上，其中雜環選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
2.權利要求1的方法，其中R4是咪唑基。
3.權利要求1的方法，其中P1和P2各自是芐基、R3是低級烷基且R4是咪唑基。
4.權利要求1的方法，其中P1和P2各自是芐基、R3是異丙基且R4是咪唑基。
5.權利要求1的方法，還包含水。
6.權利要求5的方法，其中水以約1％～約3％(重量/體積)的數量存在，按水的重量與反應混合物體積之比為基準計。
7.一種制備選自(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷和(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷的化合物的方法，該方法包含將(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷在惰性溶劑中與N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑起反應。
8.權利要求7的方法，還包含水。
9.權利要求8的方法，其中水以約1％～約3％(重量/體積)的數量存在，按水的重量與反應混合物體積之比為基準計。
10.下式化合物， 其中R3是低級烷基、羥烷基或環烷基烷基，且R4是含氮雜環，其通過環氮原子鍵合在羰基基團上，所述雜環選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
11.權利要求10的化合物，其中R3是低級烷基且R4是咪唑基。
12.權利要求10的化合物，其中R3是異丙基且R4是咪唑基。
13.化合物N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑。
全文摘要
本發明提供了(2S，3S，5S)－2－(2，6－二甲基苯氧基乙酰基)－氨基－3－羥基－5－(2S－(1－四氫嘧啶－2－酮基)－3－甲基－丁酰基)氨基－1，6－二苯基己烷及其類似物合成中使用的方法和中間體。
文檔編號C07D521/00GK1449388SQ01814864
公開日2003年10月15日 申請日期2001年8月29日 優先權日2000年8月31日
發明者S·R·切姆博卡, K·M·帕特爾, H·O·斯皮維克 申請人:艾博特公司