專利名稱：糖原合酶激酶gsk－3的雜環抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及酶抑制劑，更具體而言，涉及糖原合酶激酶3β，GSK-3的雜環抑制劑。
背景技術：
阿爾海默氏病(AD)是一種神經變性過程，其特征為與膽堿能功能漸進退化相關的認知紊亂，和由原纖β-淀粉狀蛋白形成的神經病理學損傷如老年斑，和由成對的螺旋纖絲的維管束形成的神經原纖維纏結。通常而言，AD限制在60歲或者60歲以上的年齡組，而且通常是老齡人群癡呆的最普遍的原因。如今，AD在世界范圍內侵襲了二千三百萬人。隨著壽命的增加，據估計到2050年，AD患者的數量將超過現在的3倍。[Amaduci，L.；Fratiglioni，L.“Epidemiology of ADImpact on thetreatment”，in Alzheimer DiseaseTherapeutic Strategies，E.Giacobini和R.Becker，Eds.，Birh_user，EEUU，1994，pp.8]。
在AD患者的大腦中發現了兩種主要的、與神經元缺失相關的組織學損傷分別在細胞內和細胞外水平的神經原纖維纏結和老年斑[“AlzheimerDiseaseFrom molecular biology to therapy”，E.Giacobini和R.Becker，Eds.，Birh_user，EEUU，1996]。
神經原纖維纏結是由成對的螺旋纖絲(PHFs)形成的結構。它們主要是由在異常過磷酸化狀態下的微管相關蛋白(MAP)tau組成的。[Grundke-Iqbal，I.；Iqbal，K.；Tung，Y.C.；Quinlan，M.；Wisniewski，H.M.；Binder，L.I.，“Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau in Alzheimer cytoskeletal pathology”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1986，83，4913-4917；Grundke-Iqbal，I.；Iqbal，K.；Quinlan，M.；Tung，Y.C.；Zaidi，M.S.；Wisniewski，H.M.，“Microtubule-associatedprotein tau.A component of the Alzheimer paired helical filaments”，J.Biol.Chem.，1986，261，6084-6089；Greenberg，S.G.；Davies，P.；Schein，J.D.；Binder，L.I.，“Hydrofluoric acid-treated tau PHF proteins display thesame biochemical properties as normal tau.”，J.Biol.Chem.，1992，267，564-569]。這種由不同蛋白激酶和磷酸酶的作用所決定的tau的異常磷酸化作用似乎對它結合并穩定微管的能力造成損害而且這可能對AD病理學有作用[Moreno，F.J.；Medina，M.；Perez，M.；Montejo de Garcini，E.；Avila，J.，“Glycogen sintase kinase 3 phosphorylation of different residuesin the presence of different factorsAnalysis on tau protein”，FEBS Lett.，1995，372，65-68]。因此，對這個過磷酸化步驟的阻斷，可以是中斷致病級聯的一個重要目標。tau激酶的選擇性抑制劑可能會成為治療AD的新的有效藥物。
對tau激酶抑制劑的研究是一個非常感興趣的領域。Tau可以被幾種脯氨酸指導的蛋白激酶(PDKs)和非PDKs磷酸化。但是，在AD中，仍不清楚這些激酶中的任何一種在tau的異常過磷酸化中的確切作用，而且迄今為止，沒有發現這些酶的活性被上調。毫無疑問，在大腦中，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)是一種體內的tau激酶[Lovestone，S.；Hartley，C.L.；Pearce，J.；Anderton，B.H.，“Phosphorylation of tau by glycogensynthase-3 in intact mammalian cellsthe effects on the organization andstability of microtubules”，Neuroscience，1996，73，1145-1157；Wagner，U.；Utton，M.；Gallo，J.M.；Miller，C.C.，“Cellular phosphorylation oftau by GSK-3β influences tau binding to microtubules and microtubuleorganisation”，J.Cell.Sci.，1996，109，1537-1543；Ledesma，M.；Moreno，F.J.；Perez，M.M.；Avila，J.，“Binding of apolipoprotein E3 totau proteineffects on tau glycation，tau phosphorylation and tau-microtubulebinding，in vitro”，Alzheiiner Res.，1996，2，85-88]。這些發現為將GSK-β抑制劑用作AD治療中的治療劑敞開了大門。此時，只有很少的化合物已知具有這種酶抑制劑的特性。在體外和完整細胞中，鋰相當于蛋白激酶GSK-3家族的一種特異抑制劑。[ J.R.；Moreno，F.J.；Avila，J.；Diaz-Nido，J.，“Lithium inhibits Alzheimer’sdisease-like tau protein phosphorylation in neurons”，FEBS Lett.，1997，411，183-188]。
最后，研究發現，胰島素鈍化GSK-3，而且研究表明由于這種酶的活化發展了非胰島素依賴型糖尿病。因此，GSK-3抑制劑將會是一種治療非胰島素依賴型糖尿病的新療法。
我們研究組最近發現了一種在微摩爾水平具有GSK-3β抑制性能的小合成雜環分子新家族。
發明內容
本發明涉及以通式I表示的化合物 其中A是-C(R1)2-，-O-或者-NR1-；E是-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之間的第二個鍵，則取代基R2不存在；G是-S-，-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之間的第二個鍵，則取代基R2不存在；---可以是E和G之間的第二個鍵，這是E和G的特性允許的，和E與G隨后任選地形成稠芳基。
R1和R2獨立地選自氫，烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，雜芳基-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-或者如同所指出的那樣，R2可以是使得E與G隨后形成稠芳基的基團。
Z獨立地選自-C(R3)(R4)-，-C(O)-，-O-，-C(＝NR3)-，-S(O)t-，N(R3)-；n是0，1或者2；
t是0，1或者2；R3和R4獨立地選自氫，烷基，芳香基和雜環；和X和Y獨立地選自＝O，＝S，＝N(R3)和＝C(R1)(R2)。
發明詳述除非相反地限定，在本說明書和附加權利要求中使用的下面的術語具有下面的含義“烷基”指的是直或支化的烴鏈自由基，這些自由基由碳原子和氫原子組成，包含未飽和，具有1-8個碳原子，而且通過單鍵連接到其它分子上，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基等等。烷基自由基可以任選地被一種或者多種取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素，羥基，烷氧基，羧基，氰基，羰基，酰基，烷氧羰基，氨基，硝基，巰基，和烷基硫基(alkylthio)。“烷氧基”指的是化學式為-ORa的自由基，其中Ra是一種上面定義的烷基自由基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等等“烷氧羰基”指的是化學式為-C(O)ORa的自由基，其中Ra是上面定義的烷基自由基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基等等。
“烷基硫基”指的是化學式為-SRa的自由基，其中Ra是上面定義的烷基自由基，例如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等等。
“氨基”指的是化學式為-NH2的自由基。
“芳基”指的是苯基或者萘基自由基，優選苯基自由基。此處定義的芳基自由基可以任選地被一種或多種取代基取代，所述取代基選自羥基，巰基，鹵素，烷基，苯基，烷氧基，鹵代烷基，硝基，氰基，二烷基氨基，氨基烷基，酰基和烷氧羰基。
“芳烷基”指的是連接到烷基的芳基。優選的實例包括芐基和苯乙基。
“酰基”指的是化學式為-C(O)-Rc和-C(O)-Rd的自由基，其中Rc是上述定義的烷基自由基，Rd是上述定義的芳基自由基，例如乙酰基，丙酰，苯甲酰基等等。
“芳酰基烷基”指的是被-C(O)-Rd取代的烷基。優選的實例包括苯甲酰基甲基。
“羰基”指的是化學式為-C(O)OH的自由基。
“氰基”指的是化學式為-CN的自由基。
“環烷基”指的是穩定的、3-10元的單環或者雙環自由基，該自由基是飽和的或者部分飽和的，并且僅由碳原子和氫原子組成。除非在說明書中另外具體說明，術語“環烷基”意圖包括環烷基自由基，所述環烷基自由基任選地被一種或者多種自由基取代，所述自由基獨立選自烷基，鹵素，羥基，氨基，氰基，硝基，烷氧基，羧基和烷氧羰基。
“稠芳基”指的是稠化到五元環的一種芳基，特別是苯基或者雜環芳基。
“鹵素”指的是溴，氯，碘，或者氟。
“鹵代烷基”指的是被一種或者多種上述定義的鹵代自由基取代的上述定義的烷基自由基，例如三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基等等。
“雜環”指的是雜環自由基。該雜環指的是一種穩定的3-15元環，該3-15元環由碳原子和1-5個選自氮，氧和硫的雜原子組成，優選具有一個或者多個雜原子的4-8元環，更優選具有一個或者多個雜原子的5元環或者6元環。對于本發明而言，所述雜環可以是單環，雙環或者三環體系，該體系可以包括稠合環體系；而且雜環自由基中的氮，碳或者硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；而且雜環自由基可以是部分或者完全飽和的或者可以是芳族的。這些雜環的實例包括但不限于氮雜，苯并咪唑，苯并噻唑，呋喃，異噻唑，咪唑，吲哚，哌啶，哌嗪，嘌呤，喹啉，噻重氮，四氫呋喃。雜環可以任選地被上述發明概述中定義的R3和R4取代。
“雜芳基”指的是芳族雜環。
“巰基”指的是化學式為-SH的自由基。
“硝基”指的是化學式為-NO2的自由基。
本發明特別涉及針對通式I化合物的激酶的酶活性。
A優選選自-C(R1)2-和-NR1-。
優選地R1選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4獨立地選自氫和烷基。
下標n優選0或者1，而且將顧及已知化學的可能基團來選擇n。
X和Y優選氧或者硫，X和Y至少一個優選是氧。
尤其優選的一類化合物具有化學式(II)。
其中Ra和Rb獨立地選自氫，烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，雜芳基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-，并且Z，n，t，R3，R4，X和Y如上述定義。
在化學式(II)中，X和Y優選選自氧，硫和-NR3-，其中R3是雜環，特別是含有1個為氮的雜原子的6元雜環，任選是芳族的并且任選地被氧化或者被季銨化。更優選地，X和Y都是氧。
優選地，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4獨立地選自氫，烷基和雜環。
更優選地，Ra和Rb獨立選自烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-CH2-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，和-CH2-C(O)OR3，其中R3是氫或者烷基。
更更優選，Ra和Rb獨立選自甲基，乙基，丙基，芐基，苯基(任選地被選自甲基，氟，氯，溴和甲氧基的基團取代)和-CH2-C(O)O-乙基。
最優選的化學式(II)的化合物列于下表1中。
表1
本發明的另一類優選的化合物是化學式(III)的那些化合物
其中，B是-NR7-或者C(R7)(R8)-(其中R7和R8獨立地選自氫，烷基，芳基，CH2-W-芳基，和-W-CO2H，和W是單鍵，CH2或者CO)；R5和R6獨立地選自氫，烷基，芳基和-CH2-芳基；并且X和Y獨立地選自＝O和＝S。
在化學式(III)中，B優選-NR7-，其中R7選自氫，烷基和-CH2-芳基，特別是氫，甲基或者芐基。
R5和R6優選是氫。
X和Y優選是氧。
最優選的化學式(III)的化合物列于下表2中。
表2
化學式I的化合物的其它類別的實例包括a)A是-CH2-；E是-CR1R2-，優選-CH2-；G是-CR1R2-，優選-CH2-；b)A是-CH2-；E是-CR1-，優選-CH-；G是-CR1-，優選-CH-；和----是G和E之間的第二個鍵；c)A是-O-；E是-CR1-，優選-CH-；G是-CR1-，優選-CR-；和----是G和E之間的第二個鍵；d)A是-NR1-，其中R1優選氫，烷基或者芳烷基；E是-CR1-，優選-CH-；G是-CR1-，優選-CH-；和----是G和E之間的第二個鍵；
e)A是-NR1-，其中R1是優選氫或者芳烷基；E是-CR1R2-，優選-CH2-；G是-CR1R2-，優選-CH2-；f)A是-NR1-，其中R1優選氫或者芳烷基；E是-CR1-；G是-CR1-；----是E和G之間的第二個鍵；而且E與G形成稠合的芳基，優選苯基；g)A是-NR1-，其中R1是優選氫，烷基，羧基烷基，芳酰基烷基或者芳烷基；E是-S；G是-C(R1)2-，優選-CH2-；h)A是-NR1，其中R1優選芳基；E是-NR1-，其中R1優選氫或者烷基；G是-NR1-，其中R1是優選氫或者烷基。
在這些類別的化合物中，盡管對于類別(g)，X可以是O和Y可以是S，但是X和Y優選都是O。當E與G形成稠合的苯基時，所得到的化合物是苯二酰亞氨基衍生物。
本發明化合物的合成可以通過能夠利用的程序來合成本發明的化合物。
對于優選的化學式(II)的化合物，可以使用通用程序[Martinez，A.；Castro，A.；Cardelús，I.；Llenas，J.；Palacios，J.M.Bioorg.Med.Chem.，1997，5，1275-1283]。
具體地，按照流程1中描述的合成步驟，并且利用N-烷基-S-[N’-氯氨基甲酰基)氨基]異硫代氨基甲酰氯與不同的烷基異氰酸酯之間的反應性，來制備化學式(II)中的化合物和收集在表1中的化合物。通過在-15℃，向上述異硫氰酸酯的己烷溶液中加入等分子量的氯氣來執行異硫氰酸酯的氯化。在惰性氣氛下，形成的亞氨基氯烷基亞磺酰氯與烷基或異氰酸芳基酯之間的反應和隨后的水解產生表1中描述的噻二唑烷二酮。
流程1本發明的典型化合物選擇性抑制GSK-3β而不抑制其它蛋白激酶例如PKA，PKC，CK-2和CdK2，對其它蛋白激酶的抑制可能消除普遍作用。AD的病因發病機理(aetiopathogenesis)涉及GSK-3β而且GSK-3β是造成tau蛋白的異常過磷酸化的原因。本發明公開的選擇性抑制劑可成為治療與tau蛋白的病理學相關的神經變性疾病，尤其是AD的有用的治療制劑，所述選擇性抑制劑形成本發明的一部分。這些化合物對GSK-3β的抑制作用引導著藥物的設計，所述藥物能夠阻止神經原纖維纏結的形成，所述神經原纖維纏結是存在于該神經變性過程的標志之一。這些化合物可用于涉及GSK-3β的其它病理例如非胰島素依賴型糖尿病的治療。
此外，由于這些化合物對細胞周期的抑制作用，這些化合物可用于過增生性疾病例如不同組織的displasias和化生，牛皮癬，動脈硬化(artherioschlerosis)，再狹窄和癌癥的治療。
因此，本發明還提供了包含本發明的一種化合物與藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。依照常規的實踐，可以設計并采用合適的劑型和劑量給藥比。
實施例實施例1-本發明組合物的酶抑制作用
GSK-3β抑制在存在或者不存在相應的測試化合物的情況下，通過培育GSK-3酶(Sigma)，磷酸鹽(酯)源和GSK-3底物的混合物，并且通過測定該混合物的GSK-3活性來確定GSK-3活性。
具體地，在補充了作為底物的15μM(終濃度)合成肽GS 1[Woodgett，J.R.“Use of peptides for affinity purification of protein-serinekinases”，Anal.Biochem.，1989，180，237-241]，15μM ATP，0.2μCj[γ-32P]ATP和不同濃度測試化合物的終體積為12μl的緩沖液(50mM tris，pH＝7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM DTT，10mM Cl2Mg)中，通過將酶在37℃溫育20分鐘來確定GSK-3活性。通過在磷酸纖維素p81紙中加入等分部分的反應混合物來終止反應。將這些紙用1％的磷酸清洗三次，并且在液體閃爍計數器中測定結合入GS1肽中的放射性。
表1中所示的化合物表示本發明的GSK-3抑制活性物質。IC50(顯示出50％的酶抑制作用時的濃度)值集中在下表3中。
表3
GSK-3抑制作用在可變的ATP濃度(一直到50μM)下同樣進行抑制實驗，而且在所有情況下都得到了相同的IC50值。因此推測噻二唑烷二酮不與ATP競爭結合GSK-3。
分析前四種化合物對其它酶的抑制作用。
蛋白激酶A(PKA)抑制作用通過確定蛋白激酶A(PKA)的esthatmine磷酸化作用來評價該酶的潛在抑制作用。按照Belmont和Mitchinson描述的程序純化esthatmine(Belmont，L.D.；Mitchinson，T.J.“Identification ofa protein that interact with tubulin dimers and increases the catastrophe rate ofmicrotubule”，Cell，1996，84，623-631)。
具體地，在總體積為25μl的、含有20μM(γ-32P)ATP的緩沖液中，使用純化的PKA(Sigma，catalytic subunit from bovine heart(p2645))和10-15μg底物(esthatmine)。在50μl的25mM hepes，pH7.4，20mMMgCl2，2mM EGTA，2mM二硫蘇糖醇，0.5mM Na3VO4中加入cAMP激酶蛋白(100ng/反應)。反應發生后，加入終止緩沖液，將反應物在100℃下煮沸5分鐘，用凝膠電泳表征磷酸化的蛋白，用放射自顯影定量。
在這些條件下，沒有一種被分析的化合物顯示出對PKA的任何抑制作用。
蛋白激酶C(PKC)抑制作用將磷脂酰絲氨酸作為刺激劑，通過確定蛋白激酶C(PKC)對肽PANKTPPKSPGEPAK的磷酸化作用，來評價該酶的潛在抑制作用(Woodgett，J.R.“Use of peptides for affinitypurification of protein-serine kinases”，Anal.Biochem.，1989，180，237-241)。下面的方法與上述的用于GSK-3的方法相同。
具體地，在總體積為25μl的含10μM(γ-32P)ATP的足夠的(adecuated)緩沖液中使用按照Walsh描述的方法(Walsh，M.P.；Valentine，K.A.；Nagi，P.K.；Corruthers，C.A.；Hollenberg，M.D.Biochem.J.，1984，224，117-127)從大鼠腦中純化的PKC和1-10mM的底物。在這些條件下，沒有一種被分析的化合物顯示出對PKC的任何抑制作用。
酪蛋白激酶2(CK-2)抑制作用在總體積為25μl的足夠的、含有20μM(γ-32P)ATP的緩沖液中使用按照Alcazar描述的方法(Alcazar，A.；Marín，E.；Lopez-Fando，J.；Salina，M.“An improved purification procedureand properties of casein kinase II from brain”，Neurochem.Res.，1988，13，829-836)從牛腦純化的CK-2和3.6μM的底物。在50μl的25mM hepes，pH7.4，20mM MgCl2，2mM EGTA，2mM二硫蘇糖醇，0.5mM Na3VO4和100ng純化的CK-2中用esthatmine作為底物(參見PKA測定)進行CK-2測定。反應發生以后，下面的步驟與PKA中描述的方法相同。
在這些條件下，沒有一種被分析的化合物顯示出對CK-2的任何抑制作用。
細胞周期蛋白依賴的蛋白激酶2(Cdc2)抑制作用在總體積為25μl的足夠的、含有20μM(γ-32P)ATP的緩沖液中，使用按照Kobayashi描述的方法(Kobayashi，H.；Stewart，E.；Poon，R.Y.；Hunt，T.“Cyclin A andcyclin B dissociate from p34cdc2 with half-times of 4 and 15h，respectively，regardless of the phase of the cell cycle”，J.Biol.Chem.，1994，269，29153-29160)得到的Cdc2(Calbiochem)和1μg/μl的底物測定該酶針對組蛋白H1的磷酸化活性。在50μl的pH7.5，50mM Tris-HCl，10mMCl2Mg，1mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，0.01％BRIJ-35緩沖液中，用組蛋白1作為底物進行Cdc2分析(參見PKA測定)。反應發生以后，下面的步驟與PKA中描述的方法相同。
在這些條件下，沒有一種被分析的化合物顯示出對Cdc2的任何抑制作用。
實施例2-藥物處理后對神經突生長的分析將細胞保持在含有10％胎牛血清，谷氨酰胺(2mM)和抗生素的Dulbecco培養基(DEMEM)中。為了分析在體內的潛在的GSK-3抑制作用，使用小鼠成神經細胞瘤(neuroblastoms)N2A培養物(Garcia-Perez，J.；Avila，J.；Diaz-Nido，J.“Lithium induces morphological differentiationof mouse neuroblastoma”，J.Neurol.Res.，1999，57，261-270)。將測試化合物添加到這些細胞培養物中。在添加了氯化鋰(10mM)，一種已知的GSK-3抑制劑以后，該細胞系具有表達某種神經元表型(軸突(neuritic)延長)的特性。培養2-3天后，檢測那些收集在表1中的被測試化合物的作用。結果發現，軸突延長的產生比在加入鋰時的延長要多。這個事實證實了本發明的化合物在體內對GSK-3的抑制作用。
實施例3.細胞周期阻斷平行地，在N2A細胞上研究這些化合物對細胞周期的潛在干擾作用。將該細胞培養物保持在含有10％胎牛血清，谷氨酰胺(2mM)和抗生素的Dulbecco培養基(DEMEM)中。
在描述的條件下，分析收集于表3中的具有通式(I)的前4種化合物，結果顯示在100nM和1μM的抑制劑濃度下能夠抑制細胞周期。在100-200nM的濃度下最初觀察到細胞阻斷，在1μM的濃度下完全有效。
在與抑制劑持續接觸10天后，所測試的化合物在靜止的成纖維細胞培養物MRC-5中是無毒的。
實施例4-其它化合物的GSK-3抑制作用GSK-3抑制數據表4
GSK-3抑制劑對于屬于家族D的化合物，在可變的ATP濃度下(一直到50μM)下同樣進行GSK-3抑制作用實驗，而且在所有情況下都得到了相同的IC50值。因此可推測這些化合物不與ATP競爭結合GSK-3。
實施例5-細胞周期阻斷表5中收集了一些在N2A細胞培養物中測試的化合物的IC50。
表5
權利要求
1.通式(I)的化合物 其中A是-C(R1)2-，-O-或者-NR1-；E是-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之間的第二個鍵，則取代基R2不存在；G是-S-，-NR1-或者-CR1R2-，而且如果---是E和G之間的第二個鍵，則取代基R2不存在；---可以是E和G之間的第二個鍵，這是E和G的特性允許的，和E與G隨后任選地形成稠芳基。R1和R2獨立地選自氫，烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，雜芳基-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-或者如同所指出的那樣，R2可以是使得E與G隨后形成稠芳基的基團。Z獨立地選自-C(R3)(R4)-，-C(O)-，-O-，-C(＝NR3)-，-S(O)t-，和N(R3)-；n是0，1或者2；t是0，1或者2；R3和R4獨立地選自氫，烷基，芳香基和雜環；和X和Y獨立地選自＝O，＝S，＝N(R3)和＝C(R1)(R2)。
2.根據權利要求1的化合物，其中的A選自-C(R1)2-，和-NR1-，并且R1于權利要求1中被限定。
3.根據權利要求1的化合物，其中的R1和R2獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4獨立地選自氫和烷基。
4.根據權利要求1的化合物，其中的X和Y獨立地選自＝O和＝S。
5.根據權利要求1的化合物，其中A選自-C(R1)2-和-NR1-，而且R1選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳香基(該芳香基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4獨立地選自氫和烷基；和X和Y獨立地選自＝O和＝S。
6.根據權利要求1的化合物，其具有通式(II) 其中Ra和Rb獨立地選自氫，烷基，環烷基，鹵代烷基，芳基，-(Z)n-芳基，雜芳基，-OR3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-(Z)n-C(O)OR3和-S(O)t-，并且Z，n，t，R3，R4，X和Y如權利要求1所限定。
7.根據權利要求6的化合物，其中的Ra和Rb獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，而且R3和R4獨立地選自氫，烷基和雜環。
8.根據權利要求7的化合物，其中的Ra和Rb獨立地選自烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-CH2-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，和-CH2-C(O)OR3，而且R3是氫或者烷基。
9.根據權利要求8的化合物，其中的Ra和Rb獨立選自甲基，乙基，丙基，芐基，苯基(任選地被選自甲基，氟，氯，溴和甲氧基的基團取代)和-CH2-C(O)O-乙基。
10.根據權利要求6的化合物，其中的X和Y獨立地選自＝O，＝S和＝NR3(其中的R3是雜環)。
11.根據權利要求10的化合物，其中的X是＝O。
12.根據權利要求11的化合物，其中的X是＝O和Y是＝O。
13.根據權利要求6的化合物，其中Ra和Rb獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，R3和R4獨立地選自氫，烷基和雜環，和X和Y獨立地選自＝O，＝S和＝NR3。
14.根據權利要求13的化合物，其中Ra和Rb獨立地選自氫，烷基，環烷基，芳基(任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-C(R3)(R4)-芳基(該芳基部分任選地被選自烷基，鹵素和烷氧基的基團取代)，-OR3，-C(O)OR3和-C(R3)(R4)-C(O)OR3，R3和R4獨立地選自氫和烷基，和X是＝O。
15.根據權利要求14的化合物，其中Ra和Rb獨立選自甲基，乙基，丙基，芐基，苯基(任選地被選自甲基，氟，氯，溴和甲氧基的基團取代)和-CH2-C(O)O-乙基。X是＝O；和Y是＝O。
16.根據權利要求6的下列化合物
17.根據權利要求1的化合物，其具有通式(III)
其中B是-NR7-或者C(R7)(R8)-(其中R7和R8獨立地選自氫，烷基，芳基，CH2-W-芳基，和-W-CO2H，而且W是單鍵，CH2或者CO)；R5和R6獨立地選自氫，烷基，芳基和-CH2-芳基；和X和Y獨立地選自＝O和＝S。
18.根據權利要求17的化合物，其中的B是-NR7-，而且R7選自氫，烷基和-CH2-芳基。
19.根據權利要求18的化合物，其中的B是-NR7-，而且R7是氫，甲基或者芐基。
全文摘要
A，E，G，X，Y和－鍵代表各種含義的化學式(I)化合物在制備一種藥物制劑中的應用所述藥物制劑用于例如治療涉及GSK－3的疾病包括阿爾海默氏病或者非胰島素依賴型糖尿病，或者過增生性疾病例如癌癥，組織的displasias或者化生，牛皮癬，動脈硬化或者再狹窄。
文檔編號C07D207/44GK1568310SQ01812738
公開日2005年1月19日 申請日期2001年5月11日 優先權日2000年5月11日
發明者阿納·馬丁內斯希爾, 阿納·卡斯特羅莫雷爾, 馬里亞·康塞普西翁·佩雷斯馬丁, 梅塞德斯·阿隆索·卡斯科, 伊莎貝爾·多龍索羅·迪亞斯, 弗朗西斯科·何塞·莫雷尼奧穆尼奧斯, 弗郎西斯科·萬德奧塞爾胡拉多 申請人:科學研究高等機關