富脂質斑退化劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3580746閱讀：840來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：富脂質斑退化劑的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及富脂質斑的退化劑，可用于預防或治療急性冠狀動脈綜合征例如急性心肌梗塞、不穩定絞痛等，和外周動脈閉塞等。
            
背景技術：
             作為降低導致動脈硬化的血液膽固醇水平的藥物，采用以下這些通過捕獲膽汁酸抑制其吸收的藥物，例如考來烯胺和考來替泊(美國專利4027009)；通過抑制酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制膽固醇經由腸道吸收的藥物，例如亞油甲芐胺(melinamide)(法國專利1476569)；和膽固醇合成抑制劑，尤其是抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的藥物，例如洛伐他汀(美國專利4231938)、西伐他汀(美國專利4444784)和普伐他汀(美國專利4346227)。
            
不過，HMG-CoA還原酶抑制劑可引起副作用的問題，因為它的抑制作用不僅針對膽固醇的生物合成，而且針對生物必需組分，例如泛醌、多萜醇和血紅素A。
            
導致急性冠狀動脈綜合征(例如不穩定絞痛、急性心肌梗塞和缺血性猝死)的是冠狀動脈斑(粉瘤)的破壞，繼而形成血栓，結果堵塞冠狀動脈腔。導致外周動脈閉塞的是動脈斑(粉瘤)的破壞，繼而形成血栓，結果堵塞外周動脈腔。這些疾病與斑的特征密切有關，并通過巨噬細胞保留性脂質例如膽固醇在血管內壁上的廣泛沉積所形成的富脂質斑，被認為是導致急性冠狀動脈綜合征和外周動脈閉塞的原因。
            
因此，富脂質斑的退化和除去對預防或治療急性冠狀動脈綜合征例如急性心肌梗塞和不穩定絞痛以及外周動脈閉塞來說是非常重要的。而且，由于富脂質斑是在血液膽固醇水平不高的人中觀察到的，富脂質斑一旦形成難以被除去，因此需要能夠高效退化這樣一種富脂質斑的藥物。由于富脂質斑是在血液膽固醇水平不高的人中觀察到的，減少膽固醇腸吸收的ACAT抑制作用被視為不足以退化和除去富脂質斑。
            
發明概述本發明提供了一種富脂質斑的退化劑，可用于預防或治療急性冠狀動脈綜合征例如心肌梗塞和不穩定絞痛，以及外周動脈閉塞。本發明提供的富脂質斑退化劑還容易移行進入血管或組織直接作用于廣泛保留脂質例如膽固醇的巨噬細胞，由此對動脈硬化灶發揮直接的退化作用。
            
鑒于上述，我們進行了深入的研究，其結果是，我們發現具有某種結構的ACAT抑制劑具有意外高的富脂質斑的退化作用，即使在不影響血液膽固醇水平的濃度下它也是足夠有效的，由此完成了本發明。
            
因而，本發明涉及(1)富脂質斑退化劑，包含由[I]代表的化合物 其中環A是任選被取代的環烴或任選被取代的雜環；環B是5-或6-元同素環或雜環；X和Y每個是-NR1-(其中R1是氫原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基或任選被取代的氨基)、-O-、-S-、-CO-、-CS-、-C(R2)R2a-(其中R2和R2a每個是氫原子、任選被取代的羥基或任選被取代的烴基)、-N＝或＝CR3-(其中R3是氫原子、鹵原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基或可以被任選被取代的烴基取代的巰基)；D是C1-3亞烷基，它可以被氧代基、硫代基、-NH-或-CH2NH-取代；E是-NR4-(其中R4是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)或-CONR5-(其中R5是氫原子或任選被取代的烴基)；G是一個鍵或C1-3亞烷基；Ar是任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基，D可以與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，R4可以與環B的構成原子一起構成可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環，環B還可以具有除-D-E-G-Ar以外的取代基，或其鹽；(2)根據上述(1)的富脂質斑的退化劑，包含由式[II]代表的化合物 其中環A′是任選被取代的6-元環烴基；環C是任選被取代的苯環；X′和Z之一是-NR1′-(其中R1′是氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的氨基)、-O-或-S-，另一個是-CO-、-CS-或-C(R2′)R2a′-(其中每個R2′和R2a′是氫原子或任選被取代的烴基)，或者它們之一是-N＝，另一個是＝CR3′-(其中R3′是氫原子、鹵原子、任選被取代的烴基、任選被取代的氨基、任選被取代的羥基或可以被任選被取代的烴基取代的巰基)； 是單鍵或雙鍵；當與Y′相鄰的 是單鍵時，Y′是 (其中R6是氫原子、羥基或任選被取代的烴基)或氮原子，當與Y′相鄰的 是雙鍵時，Y′是碳原子；D′是可以被氧代基或硫代基取代的C1-3亞烷基；E′是-NR7-(其中R7是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-或-S(O)n-(其中n是0、1或2)；G′是一個鍵或C1-3亞烷基；Ar′是任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基，D′可以與Z一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，R7可以與Z一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，或其鹽；(3)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，包含由式[III]代表的化合物 其中環A″、環C′和環H每個是任選被取代的苯環，X″是-NR8-(其中R8是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-或-S-，U是-(CH2)m-(其中m是1或2)或-NH-，Ra是氫原子或任選被取代的烴基)，或其鹽；(4)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，包含由式[IV]代表的化合物 其中環A是任選被取代的苯環，Q是任選被取代的芳環，W是-CH2-、-CO-或-CS-，V是 或 ，或者W和V一起構成 Y″是-CH2-、-OS-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9是氫原子或烴基)，U′是-NH-、-CH2-或-CH2NH-，Rb是氫原子或任選被取代的烴基， 是單鍵或雙鍵，或其鹽；(5)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，包含由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子、任選被取代的鏈烴基或可以被任選被取代的直鏈烴基取代的羥基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基或可以被氧代基取代的二氫呋喃環，環I是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環(優選可選地被苯環取代)，環J是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，或其鹽；(6)根據上述(5)的富脂質斑退化劑，其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的直鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴；(7)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，包含由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴， 是任選被取代的苯基，環L是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，或其鹽；(8)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，它是抗急性冠狀動脈綜合征的預防和治療劑；(9)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，它是抗急性心肌梗塞的預防和治療劑；(10)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，它是抗不穩定絞痛的預防和治療劑；(11)根據上述(1)的富脂質斑退化劑，它是抗外周動脈閉塞的預防和治療劑；(12)由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子、任選被取代的直鏈烴基或可以被任選被取代的直鏈烴基取代的羥基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基或可以被氧代基取代的二氫呋喃環，環I是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環(優選可選地被取代的苯環)，環J是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，其條件是若R10是氫原子，則R11是取代的直鏈烴基，或其鹽；(13)根據上述(12)的化合物，其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴；(14)根據上述(12)的化合物，其中R10和R11每個是鹵原子或任選被取代的C1-7烷基；  
            
(15)根據上述(12)的化合物，其中環烴是C5-7環烴；(16)根據上述(12)的化合物，其中環J是被鹵代烷基和/或被鹵原子取代的苯環；(17)根據上述(12)的化合物，其中環I是被烷基、鹵代烷基或鹵原子取代的苯環；(18)由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基， 是任選被取代的苯基(其條件是排除2-氯苯基和2-氟苯基)，環L是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，其條件是若 是苯基，則R13不是甲基，若 是2-甲基苯基，則R13不是氯原子，或其鹽；(19)根據上述(18)的化合物，其中每個R12和R13是鹵原子或C1-3烷基；(20)根據上述(18)的化合物，其中環烴是C5-7環烴；(21)根據上述(18)的化合物，其中 是可以被C1-3烷基取代的苯基；(22)根據上述(18)的化合物，其中環L是取代的苯環；(23)2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；  
            
2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；或其鹽；(24)根據上述(12)、(18)和(23)任意一項的化合物的前體藥物；(25)藥物組合物，包含根據上述(12)、(18)和(23)任意一項的化合物或其前體藥物；(26)用于抑制動脈硬化病灶發展的藥物，包含具有富脂質斑退化作用的化合物或其鹽；(27)與HMG-CoA還原酶抑制劑組合的根據上述(26)的藥物；(28)用于制備根據上述(12)的化合物或其鹽的方法，包含使由式[VII]代表的化合物 [其中每個符號是如上述(12)所定義的]或其鹽或反應性衍生物與由式[VIII]代表的化合物 [其中每個符號是如上述(12)所定義的]或其鹽反應；(29)用于制備根據上述(18)的化合物或其鹽的方法，包含使由式[IX]代表的化合物 [其中每個符號是如上述(18)所定義的]或其鹽或反應性衍生物與由式[X]代表的化合物 [其中每個符號是如上述(18)所定義的]或其鹽反應；(30)用于制備根據上述(18)的化合物或其鹽的方法，包含使由式[XI]代表的化合物 [其中每個符號是如上述(18)所定義的]或其鹽與由式[XII]代表的化合物 [其中每個符號是如上述(18)所定義的]或其鹽反應；(31)用于退化哺乳動物富脂質斑的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(1)的化合物或其鹽；(32)用于預防和治療哺乳動物急性冠狀動脈綜合征的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(1)的化合物或其鹽；(33)用于預防和治療哺乳動物急性心肌梗塞的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(1)的化合物或其鹽；(34)用于預防和治療哺乳動物不穩定絞痛的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(1)的化合物或其鹽；(35)用于預防和治療哺乳動物外周動脈閉塞的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(1)的化合物或其鹽；(36)用于退化哺乳動物富脂質斑的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(12)的化合物或其鹽或前體藥物；(37)用于退化哺乳動物富脂質斑的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據上述(18)的化合物或其鹽或前體藥物；(38)上述(1)的化合物或其鹽用于制備富脂質斑退化劑的用途；(39)上述(1)的化合物或其鹽用于制備抗急性冠狀動脈綜合征的預防和治療劑的用途；(40)上述(1)的化合物或其鹽用于制備抗急性心肌梗塞的預防和治療劑的用途；(41)上述(1)的化合物或其鹽用于制備抗不穩定絞痛的預防和治療劑的用途；(42)上述(1)的化合物或其鹽用于制備抗外周動脈閉塞的預防和治療劑的用途；(43)上述(12)的化合物或其鹽或前體藥物用于制備富脂質斑退化劑的用途；(44)上述(18)的化合物或其鹽或前體藥物用于制備富脂質斑退化劑的用途；等。
            
實施發明的最佳方式在上面所示的式[I]中，在由環A代表的任選被取代的環烴中的環烴例如可以是C3-10飽和烴環(例如環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環等)；C5-8不飽和烴環(例如環戊烯環、環己烯環、環庚烯環、苯環等)。在上面列舉的那些環中，C5-7飽和烴環(例如環戊烷環、環己烷環等)、C5-6不飽和烴環(例如環戊烯環、環己烯環、苯環等)是優選的，苯環是尤其優選的。
            
上述任選被取代的環烴中的取代基例如可以是(i)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)；(ii)被氨基取代的C1-4烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基等)；(iii)被單-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)；(iv)被羧基取代的C1-4烷基(例如羧甲基、羧乙基等)；(v)被C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基等)；(vi)被羥基取代的C1-4烷基(例如羥甲基、羥乙基等)；(vii)被可以被C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷氧基取代的C1-4烷基(例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等)；(viii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)；(ix)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)；(x)硝基；(xi)氰基；(xii)羥基；(xiii)可以被可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)、C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷氧基；(xiv)可以被可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)、C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷硫基；(xv)氨基；(xvi)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)；(xvii)環氨基(例如5-至9-元環氨基，除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等)；  
            
(xviii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)；(xix)氨基碳酰氧基；(xx)單-或二-C1-4烷基氨基-碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)；(xxi)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)；(xxii)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)；(xxiii)芐氧羰基；(xxiv)羧基；(xxv)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)；(xxvi)C3-6環烷基-羰基(例如環己基羰基等)；(xxvii)氨甲酰基；(xxviii)單-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)；(xxix)C1-6烷基-磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；(xxx)被下列基團取代的C1-6烷基[1]C1-4烷基(例如甲基)，[2]C1-4烷基-磺酰基(例如甲磺酰基)，[3]可以具有可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基)、鹵素(例如氟、氯)或羥基的C6-12芳基(例如苯基、萘基、羥基苯基、甲基苯基、氯苯基等)，[4]C7-15芳烷基(例如芐基)，[5]C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等)，[6]5-至9-元雜環基，它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子(例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)，[7]環氨基，該環氨基被一個或兩個選自羥基、巰基、氧代、硫代等的取代基取代(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3，6-二氫吡啶-1(2H)-基、[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基、嗎啉基)(例如嗎啉代甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-嗎啉代乙基、3-哌嗪基丙基、4-甲磺酰基-哌嗪基甲基、4-芐基-1-哌嗪基甲基、4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基甲基、4-羥基哌啶基甲基、4-羥基-4-苯基-哌啶基甲基、4-苯基哌啶基甲基、4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基甲基、4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基甲基、(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基等)；  
            
(xxxi)被C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)取代的C1-4烷基；(xxxii)被氨基取代的C1-4烷基，該氨基被5-至9-元雜環基取代，該雜環基除了碳原子以外還含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)(例如甲基(2-吡啶基)氨基)；(xxxiii)被氨基取代的C1-4烷基，該氨基被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代(例如甲基(甲基羰基)氨基)；(xxxiv)被氨基取代的C1-4烷基，該氨基被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代(例如甲基(苯甲酰基)氨基)；(xxxv)被C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)取代的C1-4烷基；(xxxvi)被單-或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基(例如丁氧基丙氨基)取代的C1-4烷基；(xxxvii)被5-至9-元雜環基(它除了碳原子以外還含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)-硫基(例如2-吡啶硫基)取代的C1-4烷基；(xxxviii)氧代；(xxxix)C1-4烷氧羰基C2-6鏈烯基(例如甲氧羰基乙烯基等)；(xxxx)被羧基取代的C2-6鏈烯基(例如羧乙烯基等)；(xxxxi)被氰基取代的C1-4烷基(例如氰基甲基)，還可以采用下述“任選被取代的雜環基”本身作為所述環烴上的取代基。相同或不同的1至5個、優選1至3個這些取代基可以位于任何可取代的位置。
            
在上面列舉的那些基團中，優選的取代基是(i)鹵原子(例如氟、氯、溴等)，(ii)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基等)，(iii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基等)，(iv)羥基，(v)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(vi)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基等)，(vii)氨基，(viii)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，(x)被可以被C6-12芳基(例如苯基、萘基等)取代的環氨基(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基等)取代的C1-6烷基(例如嗎啉代甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-嗎啉代乙基、3-哌嗪基丙基等)，和(xi)羧基等，其中(i)鹵原子(例如氟、氯等)，(ii)C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，(iii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基等)，(iv)羥基，(v)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，(vi)被可以被C6-12芳基(例如苯基、萘基等)取代的環氨基(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3，6-二氫吡啶-1(2H)-基、嗎啉基等)取代的C1-6烷基(例如嗎啉代甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-嗎啉代乙基、(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基甲基)、3-哌嗪基丙基等)，和(vii)羧基是尤其優選的。
            
在上面所示的式[I]中，在由環A代表的任選被取代的雜環基中的雜環例如可以是5-至9-元、優選5-或6-元芳族雜環，它除了碳原子以外還具有1至4個、優選1至2個雜原子，例如氮、氧和硫原子。
            
這樣一種芳族雜環基例如可以是芳族單環雜環，例如呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑啉環、異噁唑啉環、噻唑啉環、異噻唑啉環、咪唑環、吡唑環、1，2，3-噁二唑環、1，2，4-噁二唑環、1，3，4-噁二唑環、1，2，5-噁二唑環、1，2，3-噻二唑環、1，2，4-噻二唑環、1，3，4-噻二唑環、1，2，3-三唑環、1，2，4-三唑環、四唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、三嗪環等。在上面列舉的那些環中，呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑環、異噁唑環、咪唑環、吡唑環、1，2，3-噻二唑環、1，2，4-三唑環、四唑環、吡啶環、噠嗪環、噻唑環和噻二唑啉環是優選的，呋喃環、噻吩環和吡啶環是尤其優選的。
            
可以為上述任選被取代的雜環基所具有的取代基例如可以是(i)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)；(ii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)；(iii)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)；(iv)硝基；(v)氰基；(vi)羥基；(vii)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)；(viii)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)；(ix)氨基；(x)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)；(xi)環氨基(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子(例如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代等)等)；(xii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)；(xiii)氨基碳酰氧基；(xiv)單-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)；(xv)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)；(xvi)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)；(xvii)羧基；(xviii)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)；(xix)C3-6環烷基羰基(例如環己基羰基等)，(xx)氨甲酰基；(xxi)單-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)；(xxii)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；(xxiii)C3-6環烷基-磺酰基(例如環戊磺酰基、環己磺酰基等)；(xxiv)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)；(xxv)苯氧基、苯甲酰基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨甲酰基、苯基氨甲酰基、苯基-C1-4烷基-碳酰氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基-磺酰基、苯磺酰基、苯基-C1-4烷基亞磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯磺酰氨基(每個苯基或萘基可以在其任意可取代的位置具有1至3個取代基，例如C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基等)、鹵原子(例如氯、溴、碘等)、羥基、芐氧基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二異丙氨基等)、硝基、C1-6烷基羰基(例如1-氧代乙基、1-氧代丙基、1-氧代丁基等)等)。相同或不同的1至5個、優選1至3個這些取代基可以位于任意可取代的位置。
            
在上面列舉的那些中，優選的取代基是(i)鹵原子(例如氟、氯、溴等)，(ii)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基等)，(iii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基等)，(iv)羥基，(v)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(vi)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基等)，(vii)氨基，(viii)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，和(x)羧基等，其中(i)鹵原子(例如氟、氯等)，(ii)C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，(iii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基等)，(iv)羥基，(v)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，和(vi)羧基是尤其優選的。
            
上面所示的式[I]中，由環B代表的5-或6-元碳環例如可以是環戊烷環、環己烷環、環戊烯環、環己烯環、環戊二烯環、環己二烯環、苯環等。在上面列舉的那些環中，環己烷環、環己烯環、環戊二烯環和苯環是優選的，環己烷環和環戊二烯環是尤其優選的。
            
上面所示的式[I]中，由環B代表的5-或6-元雜環例如可以這樣的5-或6-元雜環，它含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子，代替環戊烷環或環己烷環中的1至3個碳原子(例如吡咯烷環、吡咯啉環、咪唑烷環、咪唑啉環、吡唑烷環、吡唑啉環、哌啶環、哌嗪環、嗎啉環、硫代嗎啉環、二氫呋喃環、四氫呋喃環、α-吡喃環、γ-吡喃環、二氫吡喃環、四氫吡喃環、1-硫雜環己烷環、1-硫雜-5-環己烯環、1-硫雜-3，5-環己二烯環等)；5-或6-元芳族雜環(例如呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑啉環、異噁唑啉環、噻唑啉環、異噻唑啉環、咪唑環、吡唑環、1，2，3-噁二唑環、1，2，4-噁二唑環、1，3，4-噁二唑環、1，2，5-噁二唑環、1，2，3-噻二唑環、1，2，4-噻二唑環、1，3，4-噻二唑環、1，2，3-三唑環、1，2，4-三唑環、四唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、三嗪環等)。在上面列舉的那些環中，吡咯烷環、吡咯啉環、哌嗪環、嗎啉環、硫代嗎啉環、二氫呋喃環、四氫呋喃環、α-吡喃環、γ-吡喃環、二氫吡喃環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑啉環、異噁唑啉環、噻唑啉環、異噻唑啉環、咪唑環、吡唑環、1，2，3-噁二唑環、1，2，4-噁二唑環、1，3，4-噁二唑環、1，2，5-噁二唑環、1，2，3-噻二唑環、1，2，4-噻二唑環、1，3，4-噻二唑環、1，2，3-三唑環、1，2，4-三唑環是優選的，其中α-吡喃環和呋喃環是尤其優選的。
            
若環B具有除-D-E-G-Ar-以外的取代基，則所述取代基例如可以是從上述任選被取代的環烴或任選被取代的雜環衍生的基團，以及氧代和硫代。在上面列舉的那些中，(i)從取代的環烴衍生的基團，(ii)氧代基，(iii)硫代基是優選的，任選被取代的苯基、氧代基和硫代基是尤其優選的。可以為所述苯基所具有的取代基具有類似于上述任選被取代的環烴中的取代基的含義。
            
上述由式[I]中的R1、R2、R2a、R3、R4和R5代表的任選被取代的烴基中的烴基例如可以是脂族鏈(無環)烴基、脂環烴基和芳基，脂族鏈烴基是優選的。
            
所述烴基中的脂族鏈烴基可以是直鏈或支鏈脂族烴基，例如烷基、鏈烯基、炔基等。尤其優選的是直鏈或支鏈烷基。這樣一種烷基例如可以是C1-7烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、n-己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、n-庚基等，C3-5烷基是優選的，例如n-丙基、異丙基、異丁基、新戊基，異丁基和新戊基是尤其優選的。所述鏈烯基例如可以是C2-6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，其中乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基是尤其優選的。所述炔基例如可以是C2-6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，其中乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基是尤其優選的。
            
所述烴基中的脂環族烴基例如可以是飽和或不飽和的脂環烴基，例如環烷基、環烯基、環二烯基等。這樣一種環烷基優選為具有3至9個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等，C3-6環烷基是尤其優選的，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。所述環烯基例如可以是C5-6環烯基，例如2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、1-環丁烯-1-基、1-環戊烯-1-基等。所述環二烯基例如可以是C5-6環二烯基，例如2，4-環戊二烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基、2，5-環己二烯-1-基。
            
所述烴基中的芳基例如可以是具有6至16個碳原子的單環或稠合多環芳族烴基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等，C6-10芳基是尤其優選的，例如苯基、1-萘基和2-萘基。
            
當上述烴基具有取代基時，取代基例如可以是任選被取代的芳基、任選被取代的環烷基或環烯基、任選被取代的雜環基、任選被取代的氨基、任選被取代的羥基、任選被取代的巰基、酰基、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氧代基、羧基、硝基、氰基、任選被取代的烷基等，所述烴基可以在任意可取代的位置被1至5個(優選1至3個)這些任選的取代基取代。
            
所述任選被取代的芳基中的芳基例如可以是C6-16芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等，C6-10芳基是尤其優選的，例如苯基、1-萘基和2-萘基。所述芳基上的取代基例如可以是(i)可選被鹵代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基等)，(ii)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，(iii)可選被鹵代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基等)，并且所述芳基可以被1或2個這些可選的取代基取代。
            
所述任選被取代的環烷基中的環烷基例如可以是C3-7環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。所述環烷基上的取代基和取代基的數量可以類似于上述任選被取代的芳基。
            
所述任選被取代的環烯基中的環烯基例如可以是C3-6環烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。所述環烯基上的取代基和取代基的數量可以類似于上述任選被取代的芳基。
            
所述任選被取代的雜環基中的雜環基例如可以是芳族雜環基或者飽和或不飽和非芳族雜環基(脂族雜環基)，它含有至少1個、優選1至4個氧、硫和氮雜原子作為構成環系的原子(環原子)，優選芳族雜環基。所述芳族雜環基例如可以是5-至6-元芳族單環雜環基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和由兩個或三個5-至6-元環(上述5-至6-元芳族單環雜環、苯環)的稠合作用生成的芳族稠合雜環基(例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、引哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲哚烷基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等)，其中5-至6-元芳族單環雜環基是優選的，例如呋喃基、噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。所述非芳族雜環基例如可以是4-至9-元非芳族雜環基，例如對芐苯基甲酰氨基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、thioranyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等(尤其是5-至9-元環氨基，除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、3，6-二氫吡啶基-1(2H)-基等)。所述雜環基可以具有1至4個、優選1至2個取代基，這類取代基例如可以是C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-己基等)、C6-12芳基(例如苯基)、羥基-C6-12芳基(例如4-羥基苯基)、C1-4烷基-磺酰基(例如甲磺酰基)、C7-15芳烷基(例如芐基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等)、5-至9-元雜環基(它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子)(例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基等)、羥基、氧代基、硫代基等。
            
所述任選被取代的氨基(包括氨基、單-或二-取代的氨基)上的取代基例如可以是低級(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、5-至9-元雜環基它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基等)、C1-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基等)、C6-12芳基-羰基(例如苯甲酰基等)、C1-4烷基-磺酰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基等。若由R1代表的任選被取代的烴基中的烴基是脂環烴基或芳基，則取代基可以進一步是C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-己基等)。
            
所述任選被取代的羥基例如可以是羥基，可選被鹵代的C1-16烷氧基、優選可選被鹵代的C1-4烷氧基、更優選C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基等)，C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)，氨基碳酰氧基基，單-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基等。
            
所述任選被取代的巰基例如可以是巰基，可選被鹵代的C1-16烷硫基、優選可選被鹵代的C1-4烷硫基、更優選C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)，5-至9-元雜環基它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)-硫基(例如2-吡啶硫基)等。
            
所述酰基例如可以是甲酰基，C1-6烷基-羰基、優選C1-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基)，C1-6烷基-磺酰基、優選C1-4烷基-磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)，C1-4烷氧基-磺酰基(例如甲氧基磺酰基)，芐氧羰基，C3-6環烷基-羰基，氨甲酰基，單-或二-C1-4烷基氨甲酰基等。
            
更具體地，所述烴基上的取代基是1至4個取代基，選自鹵原子；氨基；單-或二-C1-4烷基氨基；羧基；C1-4烷氧羰基；羥基；可選被鹵代的C1-4烷氧基；C3-6環烷基；硝基；氰基；可選被鹵代的C1-4烷硫基；環氨基(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等)；C1-4烷基-碳酰氨基；氨基碳酰氧基；單-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基；C1-4烷基磺酰氨基；C1-4烷氧羰基；芐氧羰基；羧基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；氨甲酰基；單-或二-C1-4烷基氨甲酰基；C1-6烷基磺酰基；被環氨基取代的C1-6烷基，該環氨基被1至2個基團取代，取代基選自[1]C1-4烷基，[2]C1-4烷基磺酰基，[3]可以具有羥基的C6-12芳基，[4]C7-15芳烷基，[5]C1-4烷氧基-C1-4烷基，[6]5-至9-元雜環基，它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子，[7]羥基(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等)；C1-6烷基-碳酰氧基；被C1-4烷基和5-至9-元雜環基(它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子)取代的氨基；被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基；被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基；C1-6烷基-碳酰氧基；單-或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基；5-至9-元雜環基它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子；硫代基；氧代基等。
            
上述由式[I]中R1、R2、R2a和R3的代表的任選被取代的羥基例如可以是(i)羥基，(ii)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基等)，(iii)C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)，(iv)C1-4烷基-碳酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，(v)C2-6烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基等)，和(vi)C6-10芳基-碳酰氧基(例如芐氧基、萘氧基等)，羥基和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)是優選的。
            
上面所示的式[I]中，由R1代表的任選被取代的氨基例如可以是可以被1至3個取代基取代的氨基，取代基選自(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)，(ii)C1-4烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，(iii)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，(iv)鹵原子(例如氟、氯等)，(v)苯基，(vi)C1-4烷基-苯基(例如4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基等)，(vii)鹵代苯基(例如4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基等)，和(viii)C1-4烷氧基-苯基(例如4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基等)，其中氨基和單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)是尤其優選的。
            
上面所示的式[I]中，由R3代表的可以被任選被取代的烴基取代的巰基例如可以是可以被類似于上述任選被取代的烴基的任選被取代的烴基取代的巰基，其中C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)是尤其優選的。
            
上面所示的式[I]中，由D代表的可以被氧代基或硫代基取代的C1-3亞烷基中的C1-3亞烷基例如可以是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)-CH2-等，-CH2-和-CH2CH2-是優選的。
            
所述被氧代基或硫代基取代的C1-3亞烷基例如可以是-CO-、-CS-、-CH2CO-、-CH2CS-、-CH2CH2CO-、-CH2CH2CS-等。
            
D優選地是(i)可以被氧代基取代的C1-3亞烷基，(ii)-NH-，(iii)-CH2NH-，尤其優選的是-CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2CO-、-NH-。
            
上面所示的式[I]中，若D與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，則所述5-至7-元環的優選實例是可以被氧代基或硫代基取代的含有1至3個氮原子的飽和雜環，其中與連接D的環B構成原子相鄰的環B構成原子一起構成含有一個氮原子的5-或6-元飽和雜環是尤其優選的。
            
當D與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環時，典型的優選實例是由下式代表的 其中環Ma可以被氧代基或硫代基取代；h是3至5的整數；其他符號定義同上，優選地由下式代表 其中環Ma′可以被氧代基取代；其他符號定義同上。
            
上面所示的式[I]中的E的優選實例是-NR4′-(其中R4′是氫原子或C1-6烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、異丙基、己基等，它們可以被取代)、-CONR5′-(其中R5′是氫原子或C1-6烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、異丙基、己基等，它們可以被取代)。可以為所述R4′和R5′所具有的取代基類似于可以為上述任選被取代的烴基所具有的取代基。更優選地，E是-CONR5′-(其中R5′是氫原子或C1-6烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、異丙基、己基等，它們可以被取代)。
            
上面所示的式[I]中，若R4與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，則所述5-至7-元環的優選實例是可以被氧代基或硫代基取代的含有2至4個氮原子的飽和雜環，其中與連接R4的環B構成原子相鄰的環B構成原子一起構成含有兩個氮原子的5-或6-元飽和雜環是尤其優選的。
            
當R4與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環時，典型的優選實例是由下式代表的 其中環Mb可以被氧代基或硫代基取代；i是1至3的整數；其條件是構成原子D和-(CH2)i-中的碳原子總數是2至4；其他符號定義同上，優選地由下式代表 其中Da和Ea是-CH2-或-CO-；其他符號定義同上。
            
上面所示的式[I]中，由G代表的C1-3亞烷基例如可以是亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
            
D、E和G的優選實例是這樣的組合，其中(i)D是-CO-，E是-NR4-(其中R4定義同上)，G是-CH2-或-CH2CH2-；(ii)D是-CO-，E是-NR4-(其中R4定義同上)，G是一個鍵；(iii)D是-CH2CO-或-CH2CH2CO-，E是-NR4-(其中R4定義同上)，G是一個鍵；(iv)D是-CH2CO-或-CH2CH2CO-，E是-NR4-(其中R4定義同上)，G是-CH2-或-CH2CH2-；(v)D是-CH2-或-CH2CH2-，E是-O-，G是-CH2-或-CH2CH2-；(vi)D是-CH2-或-CH2CH2-，E是-NR4-(其中R4定義同上)，G是-CH2-或-CH2CH2-；(vii)D是-NH-，E是-COR5-(其中R5定義同上)，G是一個鍵；和(viii)D是-CH2-或-CH2CH2-，E是-S-或-SO-，G是-CH2-或-CH2CH2-。
            
上面所示的式[I]中，Ar代表任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基。由Ar代表的任選被取代的芳基中的芳基優選地是C6-10芳基，例如苯基和萘基，苯基是尤其優選的。由Ar代表的這樣一種芳基可以含有1至5個、優選1至3個相同或不同的取代基。取代基可以存在于環中的任意位置。這樣一種取代基例如可以是(i)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基、丁等)，(ii)被氨基取代的C1-4烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基等)，(iii)被單-或二-C1-4烷基氨基取代的(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲基氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)，(iv)被羧基取代的C1-4烷基(例如羧甲基、羧乙基等)，(v)被C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基等)，(vi)被羥基取代的C1-4烷基(例如羥甲基、羥乙基等)，(vii)被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基(例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等)，(viii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)，(ix)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(x)硝基，(xi)氰基，(xii)羥基，(xiii)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，(xiv)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，(xv)氨基，(xvi)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(xvii)環氨基(例如5-至9-元環氨基，除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代等)，(xviii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，(xix)氨基碳酰氧基，(xx)單-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)，(xxi)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)，(xxii)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，(xxiii)芐氧羰基，(xxiv)羧基，(xxv)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，(xxvi)C3-6環烷基-羰基(例如環己基羰基等)，(xxvii)氨甲酰基，(xxviii)單-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)，和(xxix)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，以及下述由Ar代表的任選被取代的雜環基，它們本身可以用作芳基環上的取代基。這樣一種任選被取代的雜環基例如可以是5-或6-元芳族單環雜環基(例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)，它們可以被1至3個取代基取代，取代基選自(i)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基、丁等)，(ii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)，(iii)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(iv)羥基，(v)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，(vi)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，(vii)氨基，(viii)單-或二-C1-4烷基氨基，(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，(x)羧基，和(xi)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)。
            
上面列舉的取代基中優選的是(i)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基等)，(ii)鹵原子(例如氟、氯、溴等)，(iii)硝基，(iv)羥基，(v)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等)，(vi)氨基，(vii)被單-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲基氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)，(viii)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，(x)羧基，和(xi)氨甲酰基，其中可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、丙基、異丙基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴等)和可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基等)是尤其優選的。
            
上面所示的式[I]中，由Ar代表的任選被取代的雜環基中的雜環基例如可以是5-至9-元、優選5-或6-元芳族雜環基，它除了碳原子以外還具有1至4個、優選1至2個雜原子，例如氮、氧和硫原子。
            
這樣一種芳族雜環基例如可以是芳族單環雜環基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，或芳族稠合雜環基，例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲哚烷基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等。
            
在上述雜環基中，5-或6-元雜環基是優選的，優選采用的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯硫基等。呋喃基、噻吩基和吡啶基是尤其優選的。
            
由Ar代表的任選被取代的雜環基所具有的取代基例如可以是(i)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)，(ii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)，(iii)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(iv)硝基，(v)氰基，(vi)羥基，(vii)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等)，(viii)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，(ix)氨基，(x)單-或二-C1-4烷基氨基，(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(xi)環氨基(例如5-至9-元環氨基，它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氧和硫原子，具體為吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代等)，(xii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，(xiii)氨基碳酰氧基、單-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)，(xiv)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)，(xv)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基等)，(xvi)羧基，(xvii)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，(xviii)C3-6環烷基羰基(例如環己基羰基等)，(xix)氨甲酰基、單-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)，(xx)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，(xxi)C3-6環烷基-磺酰基(例如環戊磺酰基、環己磺酰基等)；(xxii)苯基、萘基、苯氧基、苯甲酰基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨甲酰基、苯基氨甲酰基、苯基-C1-4烷基-碳酰氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基-磺酰基、苯磺酰基、苯基-C1-4烷基亞磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯磺酰氨基等，它們的苯基或萘基可以被1至3個取代基取代，取代基選自C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基和異丙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和n-丁氧基)、鹵原子(例如氯、溴和碘)、羥基、芐氧基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、硝基、C1-6烷基羰基等。
            
在上面列舉的那些中，優選的取代基例如可以是(i)鹵原子(例如氟、氯、溴等)，(ii)可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基等)，(iii)C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基等)，(iv)羥基，(v)可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(vi)可選被鹵代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基等)，(vii)氨基，(viii)單-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，和(x)羧基等，其中鹵原子(例如氟、氯等)、C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，C3-6環烷基(例如環丙基、環丁基等)、羥基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)和羧基是尤其優選的。
            
Ar優選地是被1至3個取代基取代的苯基，取代基選自鹵原子(例如氟、氯等)、可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、異丙基等)和可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)。含有1至3個除碳原子以外的雜原子(例如氮原子、氧原子、硫原子等)的5-至6-元雜環基(例如呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基等)也是優選的，它可以被選自可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)和C3-6環烷基(例如環丙基等)的取代基取代。
            
尤其優選的Ar例如可以是可以被1至4個取代基取代的苯基或吡啶基，取代基選自鹵原子(例如氯、氟等)、可選被鹵代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、異丙基等)、可選被鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基等)、C1-3酰氧基(例如乙酰氧基等)和羥基。
            
優選的由式[I]代表的化合物或其鹽例如可以是由式[II]代表的化合物 其中環A′是任選被取代的6-元烴基；環C是任選被取代的苯基；X′與Z之一是-NR1′-(其中R1′是氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的氨基)、-O-或-S-，另一個是-CO-、-CS-或-C(R2′)R2a′-(其中每個R2′和R2a′是氫原子或任選被取代的烴基)，或者它們之一是-N＝，另一個是＝CR3′-(其中R3′是氫原子、鹵原子、任選被取代的烴基、任選被取代的氨基、任選被取代的羥基或可以被任選被取代的烴基取代的巰基)； 是單鍵或雙鍵；當與Y′相鄰的 是單鍵時，Y′是 (其中R6是氫原子、羥基或任選被取代的烴基)或氮原子，當與Y′相鄰的 是雙鍵時，Y′是碳原子；D′是可以被氧代或硫代取代的C1-3亞烷基；E′是-NR7-(其中R7是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-或-S(O)n-(其中n是0、1或2)；G′是一個鍵或C1-3亞烷基；Ar′是任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基，D′可以與Z一起構成可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環，R7可以與Z一起構成可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環，或其鹽。
            
在上面所示的式[II]中，可以為環A′和環C所具有的取代基具有類似于可以為上面所示的式[I]中由環A代表的任選被取代的環烴所具有的取代基的含義。
            
在上面所示的式[II]中，“任選被取代的烴基”、“任選被取代的氨基”、“任選被取代的羥基”、“可以被任選被取代的烴基取代的巰基”、“可以被氧代或硫代取代的C1-3亞烷基”、“C1-3亞烷基”、“任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基”具有類似于上述那些的含義。
            
由D′與Z一起構成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環”具有類似于由D與環B構成原子一起構成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環”的含義。
            
由R7與Z一起構成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環”具有類似于由R4與環B構成原子一起構成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元環”的含義。
            
另一種優選的由式[I]代表的化合物或其鹽例如可以是由式[III]代表的化合物 其中每個環A″、環C′和環H是任選被取代的苯環，X″是-NR8-(其中R8是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-或-S-，U是-(CH2)m-(其中m是1或2)或-NH-，Ra是氫原子或任選被取代的烴基)，或其鹽。
            
在上面所示的式[III]中，可以為環A″、C′或D所具有的取代基具有類似于可以為上面所示的式[I]中由環A代表的任選被取代的環烴所具有的取代基的含義。
            
在上面所示的式[III]中，“任選被取代的烴基”具有類似于上述的含義。
            
進一步優選的由式[I]代表的化合物或其鹽例如可以是由式[IV]代表的化合物 其中環A是任選被取代的苯環，Q是任選被取代的芳環，W是-CH2-、-CO-或-CS-，V是 或 或者W和V一起構成 Y″是-CH2-、-O-、-S-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9是氫原子或烴基)，U′是-NH-、-CH2-或-CH2NH-，Rb是氫原子或任選被取代的烴基， 是單鍵或雙鍵，或其鹽。
            
環A代表任選被取代的苯環，環Q代表任選被取代的芳族環。這樣一種苯環和芳族環上的取代基例如可以是(i)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等，優選氯和氟)，(ii)可以被鹵素取代的烷基，(iii)可以被鹵素取代的烷氧基，(iv)可以被鹵素取代的烷硫基，(v)C1-7酰氨基(例如C1-6烷酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基，以及苯甲酰氨基等)，(vi)可以被C1-4烷基氨基(例如單-或二-C1-4烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、甲乙氨基和甲丙氨基)取代的氨基，(vii)C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，(viii)羥基，(ix)氰基，(x)羧基等。
            
上述可以被鹵素取代的烷基例如可以是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或者被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等，優選氯和溴)取代，廣泛采用的是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟甲基戊基等，優選采用具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它是未取代的或者被1至3個上述鹵原子取代，包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基等。
            
可以被鹵素取代的烷氧基和可以被鹵素取代的烷硫基是烷基或上述鹵素取代的烷基分別與氧原子和硫原子鍵合所形成的可以被鹵素取代的烷氧基和可以被鹵素取代的烷硫基。
            
可以被鹵素取代的烷氧基例如可以是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它是未取代的或者被1至5個上述鹵原子取代，廣泛采用的是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、己氧基等，優選采用具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它是未取代的或者被1至3個上述鹵原子取代，包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基等。
            
可以被鹵素取代的烷硫基例如可以是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，它是未取代的或者被1至5個上述鹵原子取代，廣泛采用的是甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等，優選采用具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，它是未取代的或者被1至3個上述鹵原子取代，包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等。
            
下文中的表達方式“可以被鹵素取代的”是指如上所述的可以具有1至3個鹵素。
            
由環A代表的苯環上和由環Q代表的芳族環上的優選取代基是(i)鹵原子，(ii)可以被鹵素取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)羥基，(v)可以被C1-4烷基取代的氨基，和(vi)C1-3酰氧基。(i)至(vi)每個具有上述含義。
            
由環A代表的苯環上和由環Q代表的芳族環上的取代基可以存在于苯環和芳族環上的任意可取代的位置，若取代基出現兩次或更多，則取代基可以是相同或不同的，取代基的數量可以是1至4，優選2或3。環A或環Q上的相鄰碳原子還有可能與-(CH2)4-(q是3至5的整數)一起構成5-至7-元環，這樣一種情況也涵蓋在由式[III]代表的化合物中。
            
作為環A，采用被1至4個取代基取代的苯環，取代基選自鹵素(例如氯)、可以被1至3個鹵素取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基等)和C1-4烷氧基(例如甲氧基等)，其中被單一的鹵素(具有上述含義)或單一的C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)取代的苯環是優選的。
            
由環Q代表的芳族環例如可以是5-或6-元芳族環，它除了碳原子以外還可以具有1至4個、優選1至2個氧、硫或氮原子，優選為除了碳原子以外還可以具有1或2個氮原子的5-或6-元芳族環，更優選為(1)苯環，(2)吡啶環，(3)吡嗪環，(4)嘧啶環，(5)噠嗪環等，進而優選為苯環或嘧啶環，尤其為苯環。
            
環Q可以具有相同或不同的1至4個取代基，這類取代基優選地是(i)鹵素(例如氟、氯等)，(ii)可以被鹵素取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基等)，(iii)可以被鹵素取代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基等)，(iv)二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基等)，(v)C1-3酰氧基(例如乙酰氧基)，或(vi)羥基，尤其是鹵素(具有上述含義)、可以被鹵素取代的C1-4烷基(具有上述含義)、可以被鹵素取代的C1-4烷氧基(具有上述含義)。
            
在上述式[III]中，由Rb代表的任選被取代的烴基具有上述含義。
            
由R9代表的烴基具有上述含義。
            
在上面所示的式[IV]中，W是-CH2-、-CO-或-CS-，優選-CH2-、-CO-。在上面所示的式[IV]中，V是 或 或者W和V一起構成 優選地，V是 或 在上面所示的式[IV]中，Y″是-CH2-、-O-、-S-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9具有上述含義)，優選-CH2-、-O-、-CO-、-NR9a-(其中R9a是C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)，其中-CH2-、-O-是尤其優選的。
            
在上面所示的式[IV]中，U′是-NH-、-CH2-、-CH2NH-，優選-NH-、-CH2-。
            
另一種優選的由式[I]代表的化合物實例例如可以是由式[V]代表的化合物 其中每個R10和R11是氫原子、鹵原子、任選被取代的鏈烴基或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基或可以被氧代基取代的二氫呋喃環，環I是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，環J是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環(優選地，若R10是氫原子，則R11是取代的鏈烴基)，或其鹽；R10和R11每個優選地是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基或可以被氧代基取代的二氫呋喃環。
            
上面所示的式[V]中由R10和R11代表的“任選被取代的直鏈烴基”和“可以被任選被取代的直鏈烴基取代的羥基”中的“直鏈烴基”例如可以是烷基、鏈烯基和炔基。
            
烷基是具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基等。
            
鏈烯基是具有2至6個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲-丁烯基等，優選具有2至4個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基等。
            
炔基是具有2至6個碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、仲-丁炔基等，優選具有2至4個碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基等。
            
上述鏈烴基優選地是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基等。
            
由R10和R11代表的“任選被取代的直鏈烴基”上和“可以被任選被取代的直鏈烴基取代的羥基”上的取代基可以是上述“任選被取代的直鏈烴基”中的取代基。
            
每個R10和R11例如可以是鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)、任選被取代的C1-7烷基(優選C1-4烷基，例如甲基、乙基和丙基，尤其是甲基)、任選被取代的C2-6鏈烯基(例如乙烯基)或可以被任選被取代的C1-7烷基取代的羥基(優選羥基、C1-4烷氧基，例如甲氧基)，其中鹵原子或任選被取代的C1-7烷基是優選的。“任選被取代的C1-7烷基”中的“C1-7烷基”具有氧代作為取代基，若所述氧代存在于α-位，則可以構成C1-7烷酰基，例如甲酰基和乙酰基。
            
上述C1-7烷基上優選的取代基例如可以是(i)羥基，(ii)單-或二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基)，(iii)被C1-4烷基和5-至9-元雜環基(除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)取代的氨基(例如甲基(2-吡啶基)氨基)，(iv)被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基(例如甲基(甲基羰基)氨基)，(v)被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基(例如甲基(苯甲酰基)氨基)，(vi)單-或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基(例如丁氧基丙氨基)，(vii)5-至9-元雜環基它除了氮原子以外還可以含有1至3個雜原子例如氧和硫原子(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)，它可以被具有1至4個取代基的C6-12芳基任選取代，取代基選自C1-4烷基(例如甲基)、鹵原子、羥基和可選被鹵代的C1-4烷基(例如苯基、4-羥基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基)，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)，可以被1至4個取代基取代的C7-15芳烷基(例如芐基)，取代基選自鹵原子、羥基和可選被鹵代的C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等)，5-至9-元雜環基它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子例如氮、氧和硫原子(例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)，羥基等，(viii)C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)，(ix)5-至9-元雜環基，它除了碳原子以外還可以含有1至3個雜原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等)-硫基(例如2-吡啶硫基)等。
            
所述C2-6鏈烯基上優選的取代基例如可以是C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基)等。
            
當上面所示的式[V]中R10和R11與相鄰碳原子一起構成任選被取代的環烴時，環烴例如可以是飽和或不飽和的環狀脂族烴(例如環烷烴、環烯烴、環二烯烴等)和芳基。這樣一種環烷烴例如可以是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷等，優選C3-7環烷烴，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等。所述環烯烴例如可以是C5-6環烯烴，例如環戊烯、環己烯、環丁烯、環戊烯等。所述環二烯烴例如可以是C5-6環二烯烴，例如2，4-環戊二烯、2，4-環己二烯、2，5-環己二烯等。
            
上述芳基例如可以是具有6至16個碳原子的單環或稠合多環芳族烴，例如苯環、萘環、蒽環、菲環、苊烯環等，其中C6-10芳基是尤其優選的，例如苯環和萘環。
            
當R10和R11與相鄰碳原子一起構成環烴時，優選的實例是C5-7環烴以及飽和或不飽和環狀脂族烴(例如環烷烴、環烯烴、環二烯烴等)，尤其是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷等，其中C3-7環烷烴是特別優選的，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷。
            
可以為所述環烴所具有的取代基具有類似于上述“任選被取代的烴基”中的取代基的含義。上述不飽和環狀脂族烴上的取代基優選地是氧代或羥基。
            
上面所示的式[V]中由環I代表的任選被取代的苯環和任選被取代的吡啶環和由環J代表的任選被取代的苯環和任選被取代的吡啶環上的取代基具有類似于上述由環A代表的“任選被取代的烴基”中的取代基的含義。
            
環I優選地是可以被烷基、鹵代烷基或鹵原子取代的苯環，其中可以被C1-6烷基、鹵代C1-4烷基或鹵原子取代的苯環是尤其優選的。
            
環J優選地是可以被鹵代烷基或鹵原子取代的苯環，其中可以被鹵代C1-4烷基或鹵原子取代的苯環是尤其優選的。
            
由式[I]代表的化合物或其鹽的優選實例是由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的直鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基， 是任選被取代的苯基(優選地除了2-氯苯基環和2-氟苯基環以外)，環L是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環(優選地，若 是苯基，則R13不是甲基，和若 是2-甲基苯基，則R13不是氯原子)，或其鹽。
            
在上面所示的式[VI]中，由R12和R13代表的“任選被取代的直鏈烴基”類似于上述由R10和R11代表的“任選被取代的直鏈烴基”。
            
當R12和R13與相鄰碳原子一起構成“任選被取代的環烴”時，它具有類似于上述當R10和R11與相鄰碳原子一起構成“任選被取代的環烴”時的含義。
            
當R12和R13與相鄰碳原子一起構成環烴時，環烴的優選實例是C5-7環烴以及飽和或不飽和環狀脂族烴(例如環烷烴、環烯烴、環二烯烴等)，尤其是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷等，其中C3-7環烷烴是特別優選的，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷。
            
每個R12和R13優選地是鹵原子或C1-3烷基。在上面所示的式[VI]中，由式 代表的任選被取代的苯基上的“取代基”具有類似于上示由環I代表的任選被取代的苯環上的“取代基”的含義。
            
  的優選實例例如可以是可以被C1-3烷基取代的苯基。
            
在上面所示的式[VI]中，由環L代表的“任選被取代的苯環和任選被取代的吡啶環”具有類似于上示由環J代表的“任選被取代的苯環和任選被取代的吡啶環”的含義。
            
環L的優選實例例如可以是取代的苯環。這樣一種取代基具有類似于可以為上述環L所具有的取代基的含義。
            
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物的游離形式及其藥理學上可接受的鹽涵蓋在本發明內。當由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物具有酸性基團時，例如羧基，這樣一種鹽可以是與無機堿(例如堿金屬如鈉和鉀，堿土金屬如鈣和鎂，過渡金屬如鋅、鐵和銅)或有機堿(例如有機胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺和N，N’-二芐基乙二胺，堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸)所生成的鹽。
            
當由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物具有堿性基團時，例如氨基，它可以與無機或有機酸(例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等)以及酸性氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸等)生成鹽。
            
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽還可以用作前體藥物。所述前體藥物是這樣的化合物，它作為與酶或胃酸反應的結果，在活體內在生理條件下轉化為由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽，因而也是這樣的化合物，它經歷酶的氧化、還原或水解作用，生成由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽，和這樣的化合物，它被胃酸水解生成由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽。由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽的前體藥物例如可以是當由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽具有氨基時，使所述化合物中的氨基受到酰化、烷基化或磷酸化作用所得到的化合物(例如使由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽中的氨基受到二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁環戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化作用所得到的化合物)；當由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽具有羥基時，使所述化合物中的羥基受到酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化作用所得到的化合物(例如使羥基受到乙酰化、棕櫚酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富馬酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化作用所得到的化合物)；當由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽具有羧基時，使所述化合物中的羧基受到酯化或酰氨化作用所得到的化合物(例如使羧基受到乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基碳酰氧基乙基酯化、苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧羰基乙基酯化和甲基酰氨化作用所得到的化合物)等。這些前體藥物可以通過本身已知的方法從由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽制備。
            
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽的前體藥物還可以是在生理條件下轉化為由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其鹽者，例如″IYAKUHIN no KAIHATSU(醫藥品開發)″，Vol.7，Design ofMolecules，(分子設計)p.163-198，HIROKAWA SHOTEN出版(1990)所述。
            
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或鹽可以以其水合物或脫水物的形式存在。
            
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或鹽可以被同位素(例如3H、14C、35S、125I等)標記。
            
除由式[II]至[VI]代表的那些以外的由式[I]代表的化合物的優選實例公開在EPA585913、EPA602598、JP-A-6-263736、JP-A-6-340647、JP-A-8-295667和WO99-33825中。
            
在由式[I]代表的那些化合物中，優選地采用下列化合物2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；或其鹽。
            
由式[I]代表的化合物或其鹽涵蓋了已知的化合物和新穎的化合物。這類已知的化合物[II]、[III]和[IV]和它們的鹽例如公開在EPA585913、EPA602598和JP-A-6-263736等中，按照其公開內容可以制備這些化合物。所述新穎的化合物[V]和[VI]和它們的鹽例如可以通過下列方法制備。因而，化合物[I]或其鹽可以通過上述用于制備化合物[II]、[III]和[IV]的已知方法、或者通過下述用于制備化合物[V]和[VI]的方法、或者任何類似方法加以制備。
            
如下所示，化合物[V]或其鹽可以這樣制備，使相應的香豆素乙酸衍生物[VII]或其鹽或在其羧基上是反應性的衍生物與由下式[VIII]代表的化合物 其中每個符號定義同上，或其鹽反應。這樣一種反應性羧酸衍生物例如可以是酰鹵化物(例如氯化物、溴化物等)、酸酐、混合酸酐(例如與碳酸甲酯的酸酐、與碳酸乙酯的酸酐、與碳酸異丁酯的酸酐等)、活化的酯(例如與羥基琥珀酰亞胺的酯、與1-羥基苯并三唑的酯、與N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺的酯、與對-硝基苯酚的酯、與8-氧喹啉的酯等)，其中酰鹵化物是尤其優選的。
            
化合物[V]或其鹽還可以這樣制備，使香豆素乙酸衍生物[VII]或其鹽與由式[VIII]代表的化合物或其鹽在偶聯劑的存在下反應。這樣一種偶聯劑例如可以是碳二亞胺(例如二環己基碳二亞胺、N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺、N-環己基-N′-(2-嗎啉-4-基乙基)碳二亞胺、N-環己基-N′-[4-(二乙氨基)環己基]碳二亞胺)、羰基二咪唑、N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3′-磺酸鹽、N-乙基-2′-羥基苯并異噁唑鎓三氟硼酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉、2-異丁氧基-1-異丁氧羰基-1，2-二氫喹啉、苯并三唑基-N-羥基三二乙氨基鏻六氟磷化物鹽、疊氮化二苯磷酰等。在有些情況下，碳二亞胺當與添加劑結合使用時能夠有利地影響反應。這類添加劑是N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺、2-肟基-2-氰基乙酸乙酯、2-肟基-2-氰基乙酰胺等。
            
化合物[VII]的鹽類似于上述化合物[I]的鹽。 該反應通常在溶劑中進行，反應不會受溶劑的不利影響(溶劑例如鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等，醚、酯、烴、芳族胺、酰胺等)。該反應可以在有或沒有堿的存在下進行。反應溫度通常約-10℃至120℃，優選約0℃至100℃。反應時間通常約5分鐘至48小時，優選約0.5至24小時。化合物[VIII]或其鹽的量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[VII]或其鹽或其反應性衍生物。堿例如可以是烷基胺，例如三乙胺，環狀胺，例如N-甲基嗎啉和吡啶，芳族胺，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀，堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等，其用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[VIII]或其鹽。若使用與水不混溶的溶劑，則可以向反應系統加入適量水，在兩相系統中進行反應。當使用偶聯劑時，通常優選的是在無水條件下進行反應。所述偶聯劑的用量約1至10摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[VII]或其鹽。當采用添加劑時，用量約1至5摩爾當量、優選約1至2摩爾當量每1摩爾偶聯劑。
            
用在上述反應中的起始化合物[VII]或其鹽例如可以通過EPA585913所述方法或類似方法得到。
            
用在上述反應中的起始化合物[VII]或其鹽還可以通過下述方法得到。 其中Rc是烷基(甲基、乙基、丙基、叔丁基等)，其他符號定義同上。
            
反應步驟1是通過縮合化合物[VII′]或其鹽與反應性琥珀酸單酯衍生物而完成的。
            
反應性琥珀酸單酯衍生物例如可以是琥珀酸單烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯)的酰鹵(例如酰氯)，優選采用乙基琥珀酰氯。反應性琥珀酸單酯衍生物的用量通常為等摩爾量至約10倍摩爾量，優選為等摩爾量至約3倍摩爾量，基于化合物[VII′]或其鹽。通常，所述反應有利在堿的存在下進行，這樣的堿是有機或無機堿。這樣的有機堿例如可以是叔胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜二環并十一碳烯等)。無機堿例如可以是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀。堿的用量為等摩爾量至約10倍摩爾量，優選為等摩爾量至約3倍摩爾量，基于化合物[VII′]或其鹽。
            
所述反應有利在溶劑中進行。這樣的溶劑是不會對反應產生不利影響的溶劑，包括烴(例如戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿等)、醚(例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)、脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶等)、腈(例如乙腈、丙腈等)。這些溶劑都可以單獨或者按適當比例彼此結合使用。溶劑的用量通常約1至100ml、優選約10至50ml每1g化合物[VII′]或其鹽。反應溫度通常約-20℃至反應所用溶劑的沸點，優選約25℃至1 00℃。
            
反應時間可以因所用堿與反應溶劑的類型和反應溫度而異，約10分鐘至24小時，優選約20分鐘至12小時。
            
反應步驟2是通過將化合物[VII″]用堿處理而完成的。所述堿例如可以是反應步驟1中舉例的那些，堿的用量通常約0.1倍摩爾量至1倍摩爾量，優選約0.1倍摩爾量至1倍摩爾量，基于化合物[VII″]或其鹽。
            
所述反應有利地在溶劑中進行。這樣的溶劑是不會對反應產生不利影響的溶劑，包括烴(例如戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿等)、醚(例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)、脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶等)、腈(例如乙腈、丙腈等)。任意這些溶劑都可以單獨或者按適當比例彼此結合使用。溶劑的用量通常約1至100ml、優選約10至50ml每1g化合物[VII′]或其鹽。反應溫度通常約20℃至反應所用溶劑的沸點，優選約25℃至120℃。
            
反應時間可以因所用堿與反應溶劑的類型和反應溫度而異，約30分鐘至24小時，優選約1小時至12小時。
            
所述反應有時可以有利地通過除去反應期間生成的水而完成，例如利用Dien-Stark共沸脫水裝置。
            
反應步驟1和反應步驟2還有可能可以在一個反應釜中完成。例如，使用琥珀酸單烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯)的酰鹵(例如酰氯等)作為反應性琥珀酸單酯衍生物，使用過量叔胺(例如三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜二環并十一碳烯等)作為堿，可以同時從化合物[VII″]或其鹽制備化合物[VII]或鹽。在這種情況下酰鹵的用量通常約1.5倍摩爾量至10倍摩爾量，優選約1.5倍摩爾量至3倍量，基于化合物[VII″]或其鹽。堿的用量通常約2倍摩爾量至10倍摩爾量，優選約2倍摩爾量至5倍量，基于化合物[VII″]或其鹽。
            
所述反應有利地在溶劑中進行。這樣一種溶劑是不會對反應產生不利影響的溶劑，所用溶劑的類型和量類似于反應步驟1。反應溫度通常約20℃至反應所用溶劑的沸點，優選約25℃至60℃。反應時間可以因酰鹵與堿的類型、反應溶劑的類型和反應溫度而異，約30分鐘至24小時，優選約30分鐘至4小時。
            
反應步驟3是通過將化合物[VII]用酸或堿處理而完成的。
            
這樣的酸例如可以是有機酸(例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等)、無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，它們都可以單獨或者按適當比例彼此結合使用。所述堿例如可以是堿金屬氫氧化物，(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)。酸或堿的用量通常約1摩爾量至100倍摩爾量，優選約1摩爾量至10倍摩爾量，基于化合物[VII]而言。
            
所述反應有利地在溶劑中進行。這樣一種溶劑是不會對反應產生不利影響的溶劑，包括烴(例如戊烷、己烷、環己烷、苯等)、低級醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚(例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)、脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶等)。在使用酸的反應中，可以采用上述酸作為溶劑。這些溶劑都可以單獨或者按適當比例彼此結合使用，或者與水結合使用。溶劑的用量通常約1至100ml，優選約10至50ml每1g化合物[VII]或其鹽。反應溫度通常約-20℃至反應所用溶劑的沸點，優選約15℃至120℃。反應時間可以因所用酸與反應溶劑的類型和反應溫度而異，約10分鐘至24小時，優選約30分鐘至12小時。
            
此外，與具有氧代基的環烷烴縮合的香豆酰胺還可以這樣合成，在合成的適當階段使與環烷烴縮合的香豆酰胺進行氧化反應。這樣的氧化反應可以利用氧化劑(例如高錳酸鹽、鉻酸鹽等)通過本身已知的方法完成(例如A.B.Smith，III等，The Journal of Organic Chemistry，Vol.50，p3239-3241，1985)。
            
用在上述反應中的化合物[VII′]、[VII″]和[VII]的鹽類似于上述化合物[I]的那些鹽。
            
化合物[VI]或其鹽例如可以通過下示方法[1]或[2]制備。
            
方法[1] 其中每個符號定義同上。
            
由式[IX]代表的羧酸或其鹽或其反應性衍生物與由式[X]代表的化合物或其鹽的反應是酰胺鍵或脲鍵生成反應，這可以通過各種已知方法完成。例如，當使化合物[IX]或其鹽(例如與堿金屬、例如鈉、鉀、鎂等、堿土金屬等的鹽)與化合物[X]或其鹽(例如與無機酸、例如鹽酸、硫酸等的鹽，與有機酸、例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來酸等的鹽)反應時，通常優選的是采用適當的縮合劑，或者一旦這類化合物[IX]或其鹽被衍生為它的反應性衍生物，隨后與化合物[X]或其鹽反應。這樣的縮合劑例如可以是二環己基碳二亞胺、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、氰基磷酸二乙酯、疊氮化二苯磷酰等。當使用這樣一種縮合劑時，反應可以有利地在不會對反應產生不利影響的溶劑中進行(例如醚、酯、鹵代烴、烴、酰胺、亞砜，例如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)。在堿的存在下可以促進該反應，反應溫度約-10℃至100℃，優選約0℃至60℃。反應時間通常約1至96小時，優選約1至72小時。化合物[IX]或其鹽和縮合劑的用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[X]或其鹽。所用的堿例如可以是烷基胺例如三乙胺，環狀胺例如N-甲基嗎啉和吡啶，用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[IX]或其鹽。
            
化合物[IX]的反應性衍生物例如可以是酰鹵化物(例如氯化物、溴化物等)、酸酐、混合酸酐(例如與碳酸甲酯的酸酐、與碳酸乙酯的酸酐、與碳酸異丁酯的酸酐等)、活化的酯(例如與羥基琥珀酰亞胺的酯、與1-羥基苯并三唑的酯、與N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺的酯、與對-硝基苯酚的酯、與8-氧喹啉的酯等)。化合物[IX]或其鹽與化合物[IX]的反應性衍生物之間的反應通常在溶劑中進行(例如鹵代烴、醚、酯、烴和酰胺，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等)。在堿的存在下可以促進該反應，反應溫度約-10℃至120℃，優選約0℃至100℃。反應時間通常約0.5至48小時，優選約1至24小時。化合物[X]或其鹽的用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[IX]的反應性衍生物。所用的堿例如可以是烷基胺例如三乙胺，環狀胺例如N-甲基嗎啉和吡啶，芳族胺例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉和碳酸鉀，堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[IX]或其反應性衍生物。當在該反應中使用與水不混溶的溶劑時，可以按適當比例向反應系統加入水，在兩相系統中進行反應。 方法[2]其中每個符號定義同上。
            
該方法是使胺衍生物[XI]或其鹽(例如與無機酸、例如鹽酸、硫酸等的鹽，與有機酸、例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來酸等的鹽)與異氰酸酯衍生物[XII]反應生成脲衍生物的方法。該方法中，利用這樣的異氰酸酯[XII]與化合物[XI]或其鹽的反應生成脲衍生物。盡管該反應不使用任何溶劑即可進行，不過有效的是在溶劑中進行反應。這樣一種溶劑可以是任意溶劑，其條件是它不干擾反應，優選地是醚(例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、亞砜(例如二甲基亞砜等)。當使用化合物[XII]的鹽形式時，如果需要的話可以加入脫鹽劑有利于完成反應。這樣的脫鹽劑例如可以是叔胺例如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等，和芳族胺例如吡啶、甲基吡啶和N，N-二甲基苯胺。這樣的脫鹽劑的用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[XII]的鹽。反應溫度通常約-10℃至180℃，優選約0℃至120℃。反應時間通常約15分鐘至40小時，優選約30分鐘至20小時。化合物[XII]或其鹽的用量約1至5摩爾當量、優選約1至3摩爾當量每1摩爾化合物[XI]或其鹽。
            
用在上述反應中的起始化合物[IX]、[XI]或其鹽例如可以通過EPA602598所述方法或類似方法得到。
            
在上述用于制備化合物[V]、[VI]或其鹽的每個反應和用于合成起始化合物的每個反應中，具有氨基、羧基或羥基作為其取代基的起始化合物可以以這樣一種化合物的形式存在，其中已經向這樣一種取代基引入肽化學常用的保護基團，如果必要的話可以在反應后通過去保護作用得到目標化合物。
            
氨基保護基團例如可以是甲酰基或各自任選被取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如芐基羰基)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基、N，N-二甲氨基亞甲基等。它的取代基例如可以是鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基的數量可以是1至3。
            
羧基保護基團例如可以是各自任選被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔-丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等。它的取代基例如可以是鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基的數量可以是1至3。
            
羥基保護基團例如可以是各自任選被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔-丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苯氧羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如芐基羰基)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。它的取代基例如可以是鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正-丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基)、硝基等，取代基的數量可以是1至4。
            
去保護方法可以是本身已知的方法或類似方法，例如用酸、堿、還原、UV、肼、苯肼、N-甲基二氯氨基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等處理。
            
通過上述方法所得化合物[V]、[VI]或其鹽可以通過普通的分離手段分離和純化，例如重結晶、蒸餾和色譜。當所得本發明化合物[V]或[VI]是游離形式時，它可以通過本身已知的方法或類似方法轉化為鹽(例如中和作用)，而所得化合物[V]或[VI]的鹽形式可以通過本身已知的方法或類似方法轉化為游離形式或另一種鹽。
            
由于每種本發明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]、[VI]和它們的鹽和前體藥物(以下簡稱為本發明化合物)具有低毒性，也是安全的，同時具有富脂質斑退化作用，因此能夠用作哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、猴、人等)預防或治療劑，用于抗急性冠狀動脈綜合征(例如急性心肌梗塞、不穩定絞痛等)、外周動脈閉塞、經皮經腔冠狀血管成形術(PTCA)后再狹窄、缺血性心臟病(例如心肌梗塞和心絞痛)、動脈硬化、間歇性跛行、卒中(腦梗塞、腦栓塞、腦出血等)、陷窩性梗塞、腦血管性癡呆，以及可用作消斑劑。
            
每種新穎的化合物[V]、[VI]和它們的鹽具有類似于已知化合物[I]、[II]、[III]、[IV]和它們的鹽的ACAT抑制作用(優選為巨噬細胞ACAT抑制作用、1亞型的ACAT抑制作用)，具有類似于[I]、[II]、[III]、[IV]和它們的鹽的低毒性，以及每種新穎的化合物[V]、[VI]和它們的鹽和前體藥物能夠類似于已知化合物[I]、[II]、[III]、[IV]和它們的鹽和前體藥物用作安全的哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、猴、人等)預防或治療劑，用于抗高膽固醇血、動脈粥樣硬化和由此導致的疾病(例如缺血性心臟病、例如心肌梗塞，腦血管損傷例如腦梗塞和卒中)。
            
按照本發明，還提供了動脈硬化進行性病灶抑制劑，包含具有富脂質斑退化作用的化合物或其鹽(優選本發明的化合物)，這樣的進行性病灶抑制劑優選地與HMG-CoA還原酶抑制劑結合使用。
            
在上列每種疾病的治療中，本發明的化合物可以單獨用于治療，或者可以與其他藥物組分結合使用，例如其他降血脂劑或降血膽固醇劑、心肌保護劑、冠狀動脈疾病治療劑、糖尿病治療劑、甲狀腺機能障礙治療劑、腎病綜合征治療劑、骨質疏松治療劑或慢性腎衰竭治療劑，在這種情況下優選的是每種這些化合物以口服制劑給藥，或者如果需要的話以直腸栓劑給藥。在這種情況下，可能所要結合使用的化合物是貝特類(例如氯貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等)、煙酸及其衍生物與類似物(例如阿昔莫司和普羅布考)、膽汁酸鍵合樹脂(例如考來烯胺、考來替泊等)、膽固醇吸收抑制化合物(例如谷甾醇、新霉素等)、膽固醇生物合成抑制化合物(例如HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀等)、角鯊烯環氧酶抑制劑(例如NB-598和類似物等)。
            
所要結合使用的還有其他組分是氧化角鯊烯-羊毛固醇環化酶，例如十氫萘衍生物、氮雜十氫萘衍生物和二氫化茚衍生物。
            
還與下列藥物結合使用糖尿病治療劑(actos、lodiglitazon、kinedak、penfill、humalin、優降糖(euglucon)、glimicron、daonil、novolin、monotard、胰島素、glucobay、dimelin、rastinon、bacilcon、deamelin S、Iszilins)；甲狀腺機能減退治療劑(干燥甲狀腺(骨狀腺)、左甲狀腺素鈉(thyradin S)、liothyronidin sodium(甲狀腺氨酸、thyromin)；腎病綜合征治療劑潑尼松龍(Predonine)、潑尼松龍琥珀酸鈉(Predonine)、甲潑尼龍琥珀酸鈉(Solu medrol)、倍他米松(rinderon)；抗凝劑(雙嘧達莫(Persantin)、鹽酸克冠草(comelian)、噻氯匹定、氯吡格雷、Xa抑制劑)；慢性腎衰竭治療劑(利尿劑(例如呋塞米(lasix)、布美他尼(lunetron)、阿佐塞米(diart))、降壓劑(例如ACE抑制劑(依那普利馬來酸鹽(renivase))和Ca拮抗劑(馬尼地平)、α-受體阻滯劑、AII拮抗劑(candesartan))；口服給藥是優選的。
            
鑒于本發明化合物具有富脂質斑退化作用，本發明化合物適合于預防和治療血栓形成。為此，將其單獨或者與下列已知治療劑結合使用，優選經由口服途徑給藥。
            
血栓形成預防劑抗凝劑(例如肝素鈉、肝素鉀、華法令鉀(warfarin)、Xa抑制劑)、溶栓劑(例如tPA、尿激酶)、抗血小板劑(例如阿司匹林、磺吡酮(anturan)、雙嘧達莫(persantin)、噻氯匹定(panaldine)、西洛他唑(pletal)、GPIIb/IIIa拮抗劑(ReoPro))；冠狀血管舒張劑硝苯地平、地爾硫、尼可地爾、亞硝酸試劑；心肌保護劑心ATP-K拮抗劑、endoserine拮抗劑、硬骨魚緊張肽拮抗劑等。本發明化合物可以口服給藥，或者通過注射、輸注、吸入而腸胃外給藥、直腸給藥、或局部給藥，可以使用其本身或藥物制劑(例如粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑、糖漿劑、乳劑、酏劑、懸液、溶液等)。因而，可以采用至少一種單獨的本發明化合物或者與藥學上可接受的載體(助劑、賦形劑、輔助試劑和/或稀釋劑等)的混合物。
            
藥物組合物可以按照普通方法配制。這樣的制劑通常這樣制備，將活性組分與添加劑例如賦形劑、稀釋劑和載體混合/捏合。本說明書中，腸胃外給藥意味著包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射或滴注等。注射劑例如注射用無菌水懸液或油懸液，可以通過本領域已知的方法利用適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑加以制備。這樣的無菌注射劑可以在稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，它們可以是無毒的，可以經腸胃外給藥，包括水溶液。可以采用的可接受的載體或溶劑例如可以是水、林格氏溶液、等滲鹽水等。通常還可以使用無菌的不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任意不揮發油或脂肪酸，包括天然存在的或合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，以及天然存在的或合成或半合成的單-或二-或三-甘油酯。
            
用于直腸給藥的栓劑可以這樣制備，將活性成分與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在環境溫度下是固體，但是在腸道溫度下變成液體，在直腸內熔化，由此釋放活性成分，例如可可脂和聚乙二醇。
            
適合的基質(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸與乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物與乙醇酸的聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)可以結合使用，形成緩釋制劑。
            
用于口服給藥的固體劑型例如可以是粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑等，如上所述。這種劑型的制劑可以這樣制備，將活性化合物與至少一種添加劑混合和/或捏合，后者例如蔗糖、奶糖(乳糖)、纖維素糖、甘露糖醇(D-甘露糖醇)、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉(例如玉米淀粉)、微晶纖維素、瓊脂、藻酸鹽、幾丁質、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。這樣的劑型通常可以進一步含有添加劑，包括惰性稀釋劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯和山梨酸)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、α-生育酚和半胱氨酸)、崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)、粘合劑(例如羥丙基纖維素)、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、香料等。片劑和丸劑可以進一步包以腸溶衣。口服液體制劑例如可以是藥學上可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、懸液、溶液等，它們可以含有藥學上慣用的惰性稀釋劑，例如水，如果需要的話，和添加劑。這樣一種口服液體制劑可以這樣制備，按照慣用方法將活性成分、惰性稀釋劑和其他添加劑(如果必要的話)混合。口服制劑通常含有約0.01至99重量％、優選約0.1至90重量％、通常約0.5至50重量％的本發明活性化合物，不過含量可以因劑型而異。
            
在確定某一患者的劑量時，考慮年齡、體重、一般狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥方式、排泄速率、藥物組合、當前所治療疾病的程度以及其他因素。
            
含有本發明化合物的富脂質斑退化劑具有低毒性，使用安全，它的每日劑量因患者的狀況與體重、化合物類型和給藥途徑而異，例如當用作抗高脂血癥的預防和治療劑時，就成人(60kg)而言，在口服制劑中以活性成分[I]計可以是約1至500mg，優選約10至200mg，在腸胃外制劑中以活性成分[I]計可以是約0.1至100mg，優選約1至50mg，通常約1至20mg，劑量在此范圍內不表現毒性。
            
本發明還提供(1)藥物組合物，包含本發明的化合物與伴隨藥物(以下稱之為伴隨制劑)，(2)用于退化富脂質斑的方法，包含給哺乳動物服用有效量本發明化合物與有效量伴隨藥物的組合，和(3)用于預防和治療急性冠狀動脈綜合征(例如急性心肌梗塞和不穩定絞痛)、外周動脈閉塞、經皮經腔冠狀血管成形術(PTCA)后再狹窄、缺血性心臟病(例如心肌梗塞)、腦血管損傷(例如腦梗塞)和卒中的方法，包含給哺乳動物服用有效量本發明化合物與有效量伴隨藥物的組合物。
            
能夠與本發明化合物聯合使用的伴隨藥物例如可以是除上述本發明化合物以外的藥物組分和其他高脂血癥治療劑、利尿劑、高血壓治療劑、心衰竭治療劑、心律失常治療劑、抗凝劑、抗血小板劑、糖尿病治療劑、HDL增加劑、不穩定斑穩定劑、血管舒張劑、血管收縮劑、降壓劑、抗細菌劑、抗真菌劑、非固醇類抗炎劑、固醇類、免疫調節劑、抗原生動物劑、抗潰瘍劑、解除支氣管痙攣的祛痰劑、鎮靜劑、麻醉劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、肌肉弛緩劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、麻醉劑拮抗劑、抗腫瘤劑、抗變態反應劑、維生素、維生素衍生物、骨鈣代謝劑、骨質疏松治療劑、關節炎治療劑、抗風濕劑、抗氣喘劑、頻尿/失禁治療劑、腎衰竭/腎病治療劑、特應性皮炎治療劑、變應性鼻炎治療劑、內毒素拮抗劑或抗體、信號傳遞抑制劑、炎癥介導作用抑制劑、炎癥介導作用抑制性抗體、抗炎癥介導作用抑制劑、抗炎癥介導作用抑制性抗體等，高脂血癥治療劑、利尿劑、高血壓治療劑、心衰竭治療劑、心律失常治療劑、抗凝劑、抗血小板劑、糖尿病治療劑、HDL增加劑、不穩定斑穩定劑是優選的。除上述那些以外的伴隨藥物具體列在下面。
            
(1)高脂血癥治療劑HMG-CoA還原酶抑制劑(例如氟伐他汀、cerivastatin、托伐他汀等)、貝特類(例如雙貝特、氯貝特鋁、克利貝特、非諾貝特等)、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺等)、煙酸制劑(例如尼可莫爾、戊四煙酯、煙酸生育酚等)、多價不飽和脂肪酸衍生物(例如二十碳五烯酸乙酯、多烯磷脂酰膽堿、亞油甲芐胺等)、植物固醇(例如γ-硫胺醇、大豆固醇等)、彈性蛋白酶、葡聚糖硫酸鈉、角鯊烯合成酶抑制劑、CETP抑制劑、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.(化學與藥學通報)，38，2792，2796(1990)]等。
            
(2)利尿劑噻嗪利尿劑(芐基氫氯噻嗪、環戊噻嗪、乙噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、五氟噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪等)、袢利尿劑(clortharidone、氯非那胺、吲達帕胺、美夫西特、美替克侖、sotolazone、曲帕胺、喹乙宗、美扎拉宗、呋塞米、美夫西特等)、保鉀利尿劑(螺內酯、氨苯蝶啶等)。
            
(3)高血壓治療劑[1]交感神經抑制劑α2刺激劑(例如可樂定、胍那芐、胍法辛、甲基多巴等)、神經節阻滯劑(例如六甲銨、樟磺咪芬等)、突觸前阻滯劑(例如蛇根混合堿、二甲氨基利血平酸酯、瑞西那明、利血平、昔洛舍平等)、神經元阻滯劑(例如甜菜配基、胍乙啶等)、α1阻滯劑(例如布那唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、烏拉地爾等)、β阻滯劑(例如普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾、尼普地洛、布尼洛爾、茚諾洛爾、噴布洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、吲哚洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾等)。
            
血管舒張劑鈣通道拮抗劑(例如馬尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、貝尼地平、氨氯地平、阿雷地平等)、酞嗪衍生物(例如布屈嗪、卡屈嗪、ecarazine、肼屈嗪、托屈嗪等)等。
            
ACE抑制劑阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、伊那普利、賴諾普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、咪達普利、貝那普利、培哚普利等。
            
AII拮抗劑氯沙坦、candesartan、纈沙坦、替米沙坦、irbesartan、forasartan等。
            
利尿劑(例如上述利尿劑)(4)心衰竭治療劑強心劑(例如洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、海蔥次苷等)、α，β-刺激劑(例如腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明等)、磷酸二酯酶抑制劑(例如氨力農、米力農、鹽酸奧普力農等)、鈣通道敏感性促進劑(例如匹莫苯等)、硝酸酯(例如硝酸甘油、硝酸異山梨醇等)、ACE抑制劑(例如上述ACE抑制劑)、利尿劑(例如上述利尿劑)、卡培立肽、泛癸利酮、維司力農、氨茶堿等。
            
(5)心律失常治療劑鈉通道阻滯劑(例如奎尼丁、普魯卡因酰胺、雙異丙吡胺、阿義馬林、西苯唑啉、利多卡因、二苯乙內酰脲、美西律、普羅帕酮、氟卡尼、吡西卡尼、苯妥英β等)、β-阻滯劑(例如普萘洛爾、阿普洛爾、布非洛爾、氧烯洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、比索洛爾、吲哚洛爾、卡替洛爾、阿羅洛爾等)、鉀通道阻滯劑(例如胺碘酮等)、鈣通道阻滯劑(例如維拉帕米、地爾硫等)等。
            
(6)抗凝劑和抗血小板劑檸檬酸鈉、活化C蛋白、組織因子途徑抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉、阿加曲班、加貝酯、奧扎格雷鈉、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉、前列地爾、己酮可可堿、tisokinase、鏈激酶等。
            
(7)糖尿病治療劑磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列丁唑等)、雙胍(例如鹽酸甲福明、鹽酸丁福明等)、α-糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖等)、胰島素致敏物(例如吡格列酮、曲格列酮等)、胰島素、胰高血糖素、糖尿病并發癥治療劑(例如伊帕司他等)等。
            
(8)HDL增加劑角鯊烯合成酶抑制劑、CETP抑制劑、LPL活化劑等。
            
(9)不穩定斑穩定劑MMP抑制劑、激酶抑制劑。
            
(10)血管舒張劑Oxyphedrine、地爾硫、妥拉唑林、海索苯定、巴美生、可樂定、甲基多巴、胍那芐等。
            
(11)血管收縮劑多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明等。
            
(12)高血壓劑多巴胺、多巴酚丁胺、地諾帕明、洋地黃毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、G-毒毛旋花子苷等。
            
(13)抗細菌劑[1]磺胺磺胺甲噻唑、磺胺異噁唑、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲噻唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶銀等。
            
喹諾酮萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、伊諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、鹽酸環丙沙星、鹽酸洛美沙星、司氟沙星、氟羅沙星等。
            
抗結核劑異煙肼、乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)、p-氨基水楊酸(p-氨基水楊酸鈣)、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利福平、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、環絲氨酸等。
            
耐酸性制菌劑二苯基砜、利福平等。
            
抗病毒劑碘苷、阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋等。
            
抗HIV劑齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、硫酸indinavir乙醇加合物、ritonavir等。
            
抗螺旋體劑[8]抗生素鹽酸四環素、氨芐西林、哌拉西林、慶大霉素、地貝卡星、kanendomycin、利維霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、西索米星、四環素、土霉素、羅利環素、多西環素、氨芐西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢沙定、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、cefotoam、cefroxime、頭孢替安、己酸頭孢替安、乙酸頭孢呋辛、頭孢地尼、戊酸頭孢托侖、頭孢他啶、頭孢吡胺、頭孢磺啶、頭孢甲肟、丙酸頭孢泊肟、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢西丁、頭孢拉宗、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、拉氧頭孢、沙納霉素、磺胺澤辛、氨曲南和它們的鹽、灰黃霉素、蘭卡殺菌素[J.Antibiotics(抗生素雜志)、38、877-885(1985)]等。
            
(14)抗真菌劑[1]聚乙烯類抗生素(例如兩性霉素B、制霉菌素、曲古霉素)。
            
灰黃霉素、吡咯尼群等。
            
胞嘧啶代謝拮抗劑(例如氟胞嘧啶)。
            
咪唑衍生物(例如益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、聯苯芐唑、氯康唑)。
            
三唑衍生物(例如氟康唑、伊曲康唑、唑類化合物2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑酮)。
            
硫代氨基甲酸衍生物(例如聯三萘酚)。
            
棘白菌素類衍生物(例如caspofamgine、FK-463、V-棘白菌素)等。
            
(15)非類固醇抗炎劑對乙酰氨基酚、非那西丁、乙水楊胺、舒比林、安替比林、migrenin、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬、苯丁氮酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奧沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非寧、依匹唑、鹽酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加貝酯、甲磺酸卡莫司他、烏司他丁、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、別嘌醇、硫羥蘋果酸金鈉、透明質酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、東莨菪堿、嗎啡、哌替啶、左嗎啡、酮洛芬、萘普生、羥嗎啡酮和它們的鹽。
            
(16)類固醇地塞米松、己烷雌酚、甲巰咪唑、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德、fluorocinonide、fluorocinolone acetonide、潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸可的松、氫化可的松、氟米龍、二丙酸倍氯米松、雌三醇等。
            
(17)免疫調節劑環孢菌素、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴血清、干燥磺化免疫球蛋白、紅細胞生成素、集落刺激因子、白介素、干擾素等。
            
(18)抗原生動物劑甲硝唑、替硝唑、檸檬酸乙胺嗪、鹽酸奎寧、硫酸奎寧等。
            
(19)抗潰瘍劑甲氧氯普胺、鹽酸組氨酸、蘭索拉唑、甲氧氯普胺、哌侖西平、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃素、奧昔卡因、丙谷胺、奧美拉唑、硫糖鋁、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素鋁、替普瑞酮、前列腺素等。
            
(20)解除支氣管痙攣的祛痰劑鹽酸麻黃素、鹽酸那可丁、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸那可丁、aroclamide、chlorfesianol、picoperidamine、氯哌斯汀、普羅托醇、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林、oxymetebanol、鹽酸嗎啡、氫溴酸右甲嗎南、鹽酸羥考酮、磷酸二甲啡烷、替培定hibenzate、檸檬酸噴托維林、鹽酸氯苯達諾、苯佐那酯、愈創甘油醚、鹽酸溴己新、鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、鹽酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。
            
(21)鎮靜劑鹽酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、異戊巴比妥、戊巴比妥、硫噴妥鈉、硫戊巴比妥鈉、硝西泮、艾司唑侖、氟硝西泮、鹵噁唑侖、三唑侖、氟硝西泮、溴戊酰脲、水合氯醛、三氯福司鈉等。
            
(22)麻醉劑(22-1)局部麻醉劑鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸二丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸奧布卡因、氨基苯甲酸乙酯、奧昔卡因等。
            
(22-2)全身麻醉劑[1]吸入麻醉劑(例如乙醚、氟烷、一氧化氮、恩氟烷、恩氟烷)。
            
靜脈內麻醉劑(例如氯胺酮、氟哌利多、硫噴妥鈉、硫戊巴比要鈉、戊巴比妥)等。
            
(23)抗焦慮劑地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、利眠寧、美達西泮、噁唑侖、氯噁唑侖、氯噻西泮、普拉西泮、伊替唑侖、氟地西泮、羥嗪等。
            
(24)抗精神病劑鹽酸氯丙嗪、普魯氯嗪、三氟拉嗪、鹽酸硫利達嗪、鹽酸奮乃靜、馬來酸奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、馬來酸普魯氯嗪、馬來酸左美丙嗪、鹽酸異丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺哌隆、利血平、鹽酸氯米帕明、舒必利、佐替平等。
            
(25)肌肉弛緩藥普立地諾、筒箭毒堿、泮庫溴銨、鹽酸托哌酮、氨基甲酸氯苯甘醚、巴氯芬、氯美扎酮、美芬新、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定等。
            
(26)抗癲癇劑苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠寧、三甲雙酮、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮、舒噻嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮、地西泮、硝西泮等。
            
(27)抗抑郁劑丙咪嗪、氯丙咪嗪、諾昔替林、苯乙利定、鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林、阿莫沙平、鹽酸米安色林、鹽酸馬普替林、舒必利、馬來酸氟伏沙明、鹽酸曲唑酮等。
            
(28)麻醉劑拮抗劑左洛啡烷、納洛芬、納洛酮和它們的鹽等。
            
(29)抗腫瘤劑6-O-(N-氯乙酰基氨甲酰基)、fumagilol、博萊霉素、甲氨蝶呤、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶阿糖苷、氟尿嘧啶、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶、picibanil、香菇多糖、左旋咪唑、貝他定、阿齊美克、甘草甜素、鹽酸阿霉素、鹽酸阿柔比星、鹽酸博萊霉素、硫酸培洛霉素、硫酸長春新堿、硫酸長春花堿、鹽酸伊立替康、環磷酰胺、美法侖、zisulphan、噻替派、鹽酸丙卡巴肼、順鉑、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖孢苷、甲睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、乙酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林等。
            
(30)抗變態反應劑苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、methodiramine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧那明、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、氨來呫諾、異丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧扎格雷、普侖司特水合物、seratrodast等。
            
(31)脂溶性維生素[1]維生素A族維生素A1、維生素A2和棕櫚酸視黃醇。
            
維生素D族維生素D1、D2、D3、D4和D5。
            
維生素E族α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、煙酸dl-α-生育酚。
            
維生素K族維生素K1、K2、K3和K4。
            
葉酸(維生素M)等。
            
(32)維生素衍生物各種維生素衍生物，例如微生物D3衍生物，包括5，6-反式-膽鈣化固醇、2，5-羥基膽鈣化固醇、1-α-羥基膽鈣化固醇等，維生素D2衍生物，包括5，6-反式-麥角骨化醇等。
            
(33)抗氣喘劑鹽酸異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇、鹽酸丙卡特羅、硫酸特布他林、鹽酸trimetoquinol、鹽酸妥洛特羅、硫酸奧西那林、氫溴酸非諾特羅、鹽酸麻黃素、異丙托溴銨、氧托溴銨、氟托溴銨、茶堿、氨茶堿、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、氨來呫諾、異丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、普侖司特水合物、seratrodast、地塞米松、潑尼松龍、氫化可的松、二丙酸倍氯米松等。
            
(34)頻尿/失禁治療劑鹽酸黃酮哌酯等。
            
(35)特應性皮炎治療劑色甘酸鈉等。
            
(36)變應性鼻炎治療劑色甘酸鈉、馬來酸氯苯那敏、酒石酸阿利馬嗪、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸高氯環秦、特非那定、美喹他嗪等。
            
(37)其他hydroxycam、diaserine、乙酸甲地孕酮、尼麥角林、前列腺素等。
            
借助本發明化合物與伴隨藥物的組合，例如產生下列效果。
            
(1)本發明化合物或其鹽或其前體藥物和伴隨藥物的劑量或副作用可以低于單獨給藥。
            
(2)對以下疾病可以有協同治療作用急性冠狀動脈綜合征(例如急性心肌梗塞和不穩定絞痛)、外周動脈閉塞、經皮經腔冠狀血管成形術(PTCA)后再狹窄、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病(例如心肌梗塞和心絞痛)、腦血管損傷(例如腦梗塞)和卒中以及血栓形成。
            
(3)對以下疾病的各種并發癥可以有廣泛的治療作用，急性冠狀動脈綜合征(例如急性心肌梗塞和不穩定絞痛)、外周動脈閉塞、經皮經腔冠狀血管成形術(PTCA)后再狹窄、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病(例如心肌梗塞和心絞痛)、腦血管損傷(例如腦梗塞)和卒中以及血栓形成。
            
當使用本發明化合物與伴隨藥物的組合時，本發明化合物和伴隨藥物的給藥時間沒有特別限制，本發明化合物或其藥物組合物和伴隨藥物或其藥物組合物可以同時或者按某一時間間隔對受治療者給藥。伴隨藥物的劑量可以按照臨床上所采用的劑量，根據目標、途徑、疾病、組合等適當選擇。
            
本發明伴隨制劑的給藥方式沒有特別限制，只要將本發明化合物和伴隨藥物在給藥時合并在一起即可。這樣的給藥方式例如可以是(1)同時配制本發明化合物和伴隨藥物所得單一制劑的給藥，(2)單獨配制本發明化合物和伴隨藥物所得兩種制劑經由相同途徑的同時給藥，(3)單獨配制本發明化合物和伴隨藥物所得兩種制劑經由相同途徑的先后和間歇給藥，(4)單獨配制本發明化合物和伴隨藥物所得兩種制劑經由不同途徑的同時給藥，(5)單獨配制本發明化合物和伴隨藥物所得兩種制劑經由不同途徑的先后和間歇給藥(例如本發明化合物或其藥物組合物之后是伴隨藥物或其藥物組合物，或相反順序)等。
            
本發明伴隨制劑具有低毒性，因而將上述本發明化合物和/或伴隨藥物與藥學上可接受的載體按照本身已知的方法混合，形成藥物組合物，例如片劑(包括糖衣片和膜衣片)、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑)、溶液、注射劑、栓劑、緩釋制劑等，它們可以安全地口服或腸胃外給藥(例如局部、直腸、靜脈內)。注射劑可以通過靜脈內、肌內、皮下方式給藥到器官或直接到損傷部位內。
            
可以用于制備本發明伴隨制劑的藥學上可接受的載體例如可以是習慣上用作藥物材料的各種有機與無機載體材料，例如固體制劑中的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，液體制劑中的溶劑、溶解助劑、懸浮劑、賦予等滲性的試劑、緩沖劑和止痛劑。此外，還可以加入適量的其他添加劑，例如普通的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑。
            
賦形劑例如可以是乳糖、糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結晶纖維素、輕質硅酸酐等。
            
潤滑劑例如可以是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。
            
粘合劑例如可以是結晶纖維素、糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
            
崩解劑例如可以是淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
            
溶劑例如可以是注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
            
溶解助劑例如可以是聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
            
懸浮劑例如可以是表面活性劑，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
            
賦予等滲性的試劑例如可以是葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
            
緩沖劑例如可以是磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖溶液。
            
止痛劑例如可以是苯甲醇。
            
防腐劑例如可以是對-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
            
抗氧化劑例如可以是亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
            
本發明伴隨制劑中本發明化合物與伴隨藥物之間的比例可以在目標、途徑和疾病的基礎上加以適當選擇。
            
例如，本發明化合物在本發明伴隨制劑中的含量通常約0.01至100重量％，優選約0.1至約50重量％，更優選約0.5至約20％重量％，基于全體制劑而言，不過也可以因劑型而異。
            
伴隨藥物在本發明伴隨制劑中的含量通常約0.01至100重量％，優選約0.1至約50重量％，更優選約0.5至約20％重量％，基于全體制劑而言，不過也可以因劑型而異。
            
添加劑、例如載體在本發明伴隨制劑中的含量通常約1至約99.99重量％，優選約10至約90重量％，基于全體制劑而言，不過也可以因劑型而異。
            
當本發明化合物和伴隨藥物是單獨配制的時，也可以采用相似的量。
            
這種制劑可以通過藥學工藝常用的本身已知的方法制備例如，利用分散劑(例如Tween 80(ATLAS POWDER，USA)、HCO60(NIKKO CHEMICALS)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、糊精)、穩定劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉)、表面活性劑(例如聚山梨醇酯80、聚乙二醇)、增溶劑(例如甘油、乙醇)、緩沖劑(磷酸及其堿金屬鹽、檸檬酸及其堿金屬鹽等)、等滲劑(例如氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖)、pH調節劑(例如鹽酸、氫氧化鈉)、防腐劑(例如對-羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸、對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇)、加溶劑(例如濃甘油、葡甲胺)、溶解助劑(例如丙二醇、糖)、止痛劑(例如葡萄糖、苯甲醇)，可以將本發明化合物和伴隨藥物配制成水性注射劑，或者溶解、懸浮或乳化在植物油中，例如橄欖油、芝麻油、棉籽油和玉米油，利用溶解助劑，例如丙二醇，形成油性制劑，由此制成注射劑。
            
為了得到口服劑型，采用本身已知的方法將本發明化合物或伴隨藥物例如與賦形劑(例如乳糖、糖、淀粉)、崩解劑(例如淀粉、碳酸鈣)、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素)或滑動劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)壓制成所需形狀，然后如果必要的話，借助本身已知的包衣方法進行包衣，目的是掩蔽味道、賦予腸溶性質或緩釋性能，由此得到口服劑型。這樣一種包衣例如可以是羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯二醇、Tween 80、Pluronic F68、乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、乙酸羥甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、Eudragit(Rohm，German，異丁烯酸/丙烯酸共聚物)和著色劑(例如氧化鐵紅、二氧化鈦)。口服劑型可以是瞬時釋放的制劑或持續釋放的制劑。
            
例如，為了得到栓劑，采用本身已知的方法將本發明化合物或伴隨藥物制成油性或水性固體、半固體或液體栓劑。用在上述組合物中的油性基質例如可以是高級脂肪酸甘油酯(例如可可脂、UITEPSOL(DYNAMITE NOVEL，Germany))、中鏈脂肪酸(例如MIGRIOL(DYNAMITE NOVEL，Germany))或植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油)。水性基質例如可以是聚乙二醇和丙二醇，水性凝膠基質例如可以是天然樹膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸聚合物。
            
上述緩釋制劑例如可以是緩釋微囊劑。
            
緩釋微囊劑可以通過本身已知的方法得到，不過在優選的情況下制成下述第[2]節所示緩釋制劑并給藥。
            
優選地將本發明化合物配制成口服劑型，例如固體制劑(例如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑)，或直腸制劑(例如栓劑)。口服劑型是特別優選的。
            
可以基于藥物類型將伴隨藥物配制成上述劑型。
            
下列說明是關于[1]本發明化合物或伴隨藥物的注射劑及其制備方法，[2]本發明化合物或伴隨藥物的緩釋制劑或立即釋放制劑及其制備方法，[3]采用本發明化合物或伴隨藥物的舌下、頰或口服瞬時崩解制劑及其制備方法，和[4]本發明化合物或伴隨藥物的固體分散體及其制備方法。
            
注射劑及其制備方法優選地采用將本發明化合物或伴隨藥物溶于水所得到的溶液。這類注射劑可以含有苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽。
            
所述注射劑是這樣得到的，將本發明化合物或伴隨藥物以及根據需要的苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽一起溶于水。
            
上述苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽可以是堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，銨鹽，葡甲胺鹽，以及有機酸的鹽，例如氨丁三醇。
            
本發明化合物或伴隨藥物在注射劑中的濃度為0.5至50w/v％，優選約3至20w/v％。苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽的濃度為0.5至50w/v％，優選3至20w/v％。
            
制劑可以酌情含有慣用在注射劑中的添加劑，例如穩定劑(抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、表面活性劑(聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、增溶劑(甘油、乙醇等)、緩沖劑(磷酸及其堿金屬鹽、檸檬酸及其堿金屬鹽等)、等滲劑(氯化鈉、氯化鉀等)、分散劑(羥丙基甲基纖維素、糊精)、pH調節劑(鹽酸、氫氧化鈉等)、防腐劑(對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、加溶劑(濃甘油、葡甲胺等)、溶解助劑(丙二醇、糖等)、止痛劑(葡萄糖、苯甲醇等)。任意這些添加劑都是按照慣用在注射劑中的用量加入的。
            
將注射劑的pH用pH調節劑調節在2至12，優選2.5至8.0。
            
注射劑是這樣得到的，將本發明化合物或伴隨藥物以及(如果需要的話)苯甲酸鹽和/或水楊酸鹽和(如果需要的話)上列添加劑一起溶于水。這些組分可以酌情按任意順序溶解，類似于注射劑的慣用制法。
            
優選地加熱注射用水溶液，在過濾或高壓滅菌后注射給藥，類似于慣用的注射劑。
            
優選地將注射用水溶液在100至121℃下高壓滅菌5至30分鐘。
            
制劑可以是被賦予抗菌活性的溶液形式，目的是按分劑量使用若干次。
            
緩釋或立即釋放制劑及其制備方法優選地采用在含有本發明化合物或伴隨藥物的核心上包以包衣劑所得到的緩釋制劑，包衣劑例如水不溶性材料或根據需要的溶脹聚合物。例如，單一每日劑量的緩釋口服制劑是優選的。
            
用作包衣劑的水不溶性材料例如可以是纖維素醚，例如乙基纖維素和丁基纖維素，纖維素酯，例如乙酸纖維素和丙酸纖維素，聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯和聚丁酸乙烯酯，丙烯酸類聚合物，例如丙烯酸/異丁烯酸共聚物、異丁烯酸甲酯共聚物、異丁烯酸乙氧基乙酯/異丁烯酸肉桂基乙酯/異丁烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚異丁烯酸、異丁烯酸烷基酰胺共聚物、聚(異丁烯酸甲酯)、聚異丁烯酸酯、聚異丁烯酰胺、異丁烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(異丁烯酸酐)、縮水甘油異丁烯酸酯共聚物，尤其是Eudragit系列(RohmPharma)，例如Eudragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯/異丁烯酸氯三甲酯/乙基銨共聚物)和EudragitNE-30D(異丁烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)，氫化油，例如氫化蓖麻油(例如Lubri wax(FREUND))，蠟，例如巴西棕櫚蠟、脂肪酸甘油酯和石蠟，和聚甘油脂肪酸酯。
            
作為溶脹聚合物，具有酸性離去基團并且表現pH-依賴性溶脹的聚合物是優選的，并且在酸性pH下、例如在胃中發生較小溶脹但是在中性pH下、例如在小腸與大腸中廣泛溶脹的攜帶酸性離去基團的聚合物是優選的。
            
這類具有酸性離去基團并且表現pH-依賴性溶脹的聚合物例如可以是交聯的聚丙烯酸聚合物，例如Carbomers 934P、940、941、974P、980、1342等、Polycarbophil與Carcium Polycarbophil(BF Goodrioch)、HIBIS Wakos 103、104、105與304(Wako Pure Chemical)。
            
用在緩釋制劑中的包衣劑可以進一步含有親水性材料。
            
這類親水性材料例如可以是具有硫酸化物基團的多糖，例如支鏈淀粉、糊精和堿金屬藻酸鹽，具有羥基烷基或羧基烷基的多糖，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉以及甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。
            
水不溶性材料在緩釋制劑包衣劑中的含量約30至約90％(w/w)，優選約35至約80％(w/w)，更優選約40至約75％(w/w)，溶脹聚合物含量約3至約30％(w/w)，優選約3至約15％(w/w)。包衣劑可以進一步含有親水性材料，其在包衣中的含量為約50％(w/w)或以下，優選約5至約40％(w/w)，更優選約5至約35％(w/w)。這里涉及的％(w/w)表示基于包衣組合物的重量％，該包衣組合物是包衣溶液排除所有溶劑(例如水和低級醇，例如甲醇和乙醇)后的剩余部分。
            
如下所述，緩釋制劑是這樣制備的，制備含有藥物的核心，然后在所得核心上包以包衣溶液，包衣溶液是這樣得到的，熔化水不溶性材料或溶脹聚合物，或者將這類材料溶解或分散在溶劑中。
            
I.含有藥物的核心的制備被包衣的含有藥物的核心(以下有時簡稱為核心)可以是任意非限制性形狀，不過優選為粒子的形狀，例如顆粒或微顆粒。
            
當核心是顆粒或微顆粒時，優選的平均粒徑約150至2,000μm，更優選約500至1,400μm。
            
核心可以通過標準方法制備。例如，將藥物與適合的賦形劑、粘合劑、崩解劑、滑動劑、穩定劑等結合，然后進行濕法擠出造粒或流化床造粒。
            
核心中的藥物含量約0.5至約95％(w/w)，優選約5.0至約80％(w/w)，更優選約30至約70％(w/w)。
            
核心中所含有的賦形劑例如可以是糖，例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇和葡萄糖，淀粉、結晶纖維素、磷酸鈣和玉米淀粉。其中，結晶纖維素和玉米淀粉是優選的。
            
粘合劑例如可以是聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、Pluronic F68、阿拉伯膠、明膠和淀粉。崩解劑例如可以是羧甲基纖維素鈣(ECG505)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮)和低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)。其中，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羥丙基纖維素是優選的。滑動劑和抗凝劑例如可以是滑石、硬脂酸鎂及其無機鹽，潤滑劑例如可以是聚乙二醇。穩定劑例如可以是酸，例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸和馬來酸。
            
除了上述方法以外，還可以采用其他方法形成核心，例如攪拌造粒法，其中在作為核心種子的惰性載體粒子上噴以溶解在適當溶劑、例如水和低級醇(例如甲醇和乙醇)中的粘合劑，分批補充藥物或其與賦形劑和滑動劑的混合物，以及鍋式包衣法、流化床包衣法和熔化造粒法。惰性載體粒子例如可以是從糖、乳糖、淀粉、結晶纖維素和蠟制成的，平均粒徑優選約100μm至約1,500μm。
            
為了分開核心中所含有的藥物與包衣，可以在核心的表面涂以保護材料。這類保護材料例如可以是上述親水性材料和水不溶性材料。優選的保護材料是聚乙二醇或具有羥基烷基或羧基烷基的多糖，更優選為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。保護材料可以含有酸作為穩定劑，例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸和馬來酸，以及滑動劑，例如滑石。當采用保護材料時，包衣比率約1至約15％(w/w)，優選約1至約10％(w/w)，更優選約2至約8％(w/w)，基于核心而言。
            
保護材料可以通過標準包衣方法包衣，具體而言通過流化床包衣法和鍋式包衣法在核心上噴涂保護材料。
            
II.將核心用包衣劑包衣將上述第I節所得核心用包衣溶液包衣，后者含有水不溶性材料、pH-依賴性溶脹聚合物和親水性材料，通過加熱熔化或者溶解或分散在溶劑中，得到緩釋制劑。
            
將核心用包衣溶液包衣方法例如可以是噴涂法。
            
包衣溶液中水不溶性材料、溶脹聚合物與親水性材料之間的比例經過適當選擇，可以使各自在包衣中的含量符合上述。
            
包衣劑的比率約1至約90％(w/w)，優選約5至約50％(w/w)，更優選約5至約35％(w/w)，基于核心而言(排除保護材料包衣)。
            
用于包衣溶液的溶劑是水或有機溶劑，它可以單獨或者彼此結合使用。當結合使用時水與有機溶劑之間的比例(水/有機溶劑重量比)可以從1至100％不等，優選1至約30％。所述有機溶劑沒有特別限制，只要它能夠溶解水不溶性材料即可，不過例如可以是低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇和n-丁醇，低級烷酮，例如丙酮，以及乙腈、氯仿、二氯乙烷等。在上面列舉的那些中，低級醇是優選的，乙醇和異丙醇是尤其優選的。優選地采用水和水與有機溶劑的混合物作為包衣溶劑。在這種情況下，可以向包衣溶液加入酸，例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸和馬來酸，目的是使包衣溶液穩定。
            
當包衣是通過噴涂法進行的時，可以采用標準包衣方法，具體而言通過流化床包衣法和鍋式包衣法在核心上噴以包衣。在此過程期間，還可以加入潤滑劑，例如滑石、氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和輕質硅酸酐，和增塑劑，例如甘油脂肪酸酯、硬化蓖麻油、檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇和硬脂醇。
            
用包衣劑包衣后，如果必要的話，還可以摻入抗靜電劑，例如滑石。
            
瞬時釋放制劑可以是液體(溶液、懸液、乳劑)或固體(粒子、丸劑、片劑)。可以采用口服制劑和腸胃外制劑，例如注射劑，不過口服制劑是優選的。
            
除了作為活性成分的藥物以外，瞬時釋放制劑通常還含有藥學領域慣用的載體、添加劑和賦形劑(以下有時簡稱為賦形劑)。這樣一種制劑賦形劑沒有特別限制，只要它是常用的制劑賦形劑即可。例如，用于口服固體制劑的賦形劑可以是乳糖、淀粉、玉米淀粉、結晶纖維素(Asahi Kasei，Avicel PH101等)、糖粉、砂糖、甘露糖醇、輕質硅酸酐、碳酸鎂、碳酸鈣、L-半胱氨酸等，玉米淀粉和甘露糖醇是優選的。任意這些賦形劑都可以單獨或者彼此結合使用。賦形劑的量例如可以是約4.5至約99.4w/w％，優選約20至約98.5w/w％，更優選約30至約97w/w％，基于全體瞬時釋放制劑而言。
            
瞬時釋放制劑中的藥物含量可以在約0.5至約95％、優選約1至約60％的范圍內選擇，基于全體瞬時釋放制劑而言。
            
除了上述成分以外，口服固體瞬時釋放制劑還含有崩解劑。這樣一種崩解劑例如可以是羧甲基纖維素鈣(GOTOKUYAKUHIN，ECG505)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如Asahi Kasei，Ac-Di-Sol)、交聯聚維酮(例如BASF，CoridonCL)、低取代的羥丙基纖維素(Shin-Etsu Chemical K.K.)、羧甲基淀粉(Matsutani Chemical Industry K.K.)、羧甲基淀粉鈉(Kimura Industy K.K.，EXORITAB)、部分α淀粉(Asahi Kasei，PCS)等，任意它們例如可以與水接觸，進行吸水或溶脹，或者在構成核心的活性成分與賦形劑之間形成通道，由此崩解顆粒。任意這些崩解劑都可以單獨或者彼此結合使用。崩解劑的摻入量可以根據所用藥物的類型和量加以適當選擇，不過例如可以是約0.05至約30w/w％，優選約0.5至約15w/w％，基于全體瞬時釋放制劑而言。
            
除了上述組分以外，如果需要的話，口服固體瞬時釋放制劑還含有慣用在固體制劑中的添加劑。這類添加劑例如可以是粘合劑(例如蔗糖、明膠、粉狀阿拉伯膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精)、潤滑劑(例如聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石、輕質硅酸酐(例如二氧化硅氣凝膠(NIPPON AEROSIL))、表面活性劑(例如陰離子表面活性劑，例如烷基硫酸鈉，非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物)、著色劑(例如焦油類著色劑、焦糖、紅赭石、氧化鈦、核黃素)，如果必要的話以及調味品(例如甜味劑和矯味劑)、吸附劑、防腐劑、濕潤劑、抗靜電劑等。作為穩定劑，還可以加入有機酸，例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸和富馬酸。
            
上述粘合劑優選地是羥丙基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
            
瞬時制劑可以基于普通制劑技術制備，包含混合上述組分，如果必要的話捏合，然后模制。這樣一種混合可以通過普通方法完成，例如混合和捏合。通常，若瞬時釋放制劑被制成粒子，則采用類似于制備上述緩釋制劑核心的方法，利用垂直造粒機、多用途捏合機(HATAKE TEKKOSHO)、流化床造粒機FD-5S(Powrex)等混合各材料，然后利用濕法擠出造粒法或流化床造粒法進行造粒。
            
所得瞬時釋放制劑和緩釋制劑各自可以通過標準方法單獨配制成本身或者酌情與賦形劑的組合，然后得到用于同時給藥或間歇先后給藥的最終制劑，或者二者都可以在單一口服制劑(例如顆粒劑、微粉劑、片劑、膠囊劑)中配制成本身或者酌情與賦形劑的組合。二者制劑還可以配制成顆粒劑或微粉劑，然后填充在單一膠囊內，用于口服給藥。
            
舌下、頰或口內瞬時崩解制劑及其制備方法任何舌下、頰或口內瞬時崩解制劑可以是固體制劑，例如片劑，或者可以是口腔粘膜膏藥(膜)。
            
每種舌下、頰或口內瞬時崩解制劑優選地是含有本發明化合物或伴隨藥物以及賦形劑的制劑。還可以含有輔助試劑，例如潤滑劑、等滲劑、親水性載體、水可分散性聚合物和穩定劑。出于促進吸收和增強生物利用度的目的，還可以含有β-環糊精或β-環糊精衍生物(例如羥丙基-β-環糊精)。
            
這種賦形劑例如可以是乳糖、糖、D-甘露糖醇、淀粉、結晶纖維素、輕質硅酸酐等。潤滑劑例如可以是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等，硬脂酸鎂和膠體二氧化硅是優選的。等滲劑例如可以是氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油和尿素，甘露糖醇是尤其優選的。親水性載體例如可以是溶脹親水性載體，例如結晶纖維素、乙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、輕質硅酸酐、硅酸、磷酸二鈣、碳酸鈣等，結晶纖維素(例如微晶纖維素)是優選的。水可分散性聚合物例如可以是樹膠(例如黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠)、藻酸鹽(例如藻酸鈉)、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、明膠、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如carbomer)、聚異丁烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、抗壞血酸鹽棕櫚酸酯等，羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、藻酸鹽、明膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇是優選的。羥丙基甲基纖維素是尤其優選的。穩定劑例如可以是半胱氨酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、檸檬酸、碳酸鈉、抗壞血酸、甘氨酸和亞硫酸鈉，檸檬酸和抗壞血酸是尤其優選的。
            
每種舌下、頰或口內瞬時崩解制劑可以這樣制備，通過本身已知的方法混合本發明化合物或伴隨藥物與賦形劑。如果需要的話，還可以摻入上述輔助試劑，例如潤滑劑、等滲劑、親水性載體、水可分散性聚合物、穩定劑、著色劑、甜味劑和防腐劑。在同時或按某一時間間隔混合上述組分后，將混合物模壓成每種舌下、頰或口內瞬時崩解制劑。出于得到適當硬度的目的，可以采用溶劑，例如水和醇，以在壓片前后使混合物濕潤，最后干燥。
            
當模制口腔粘膜膏藥(膜)時，將本發明化合物或伴隨藥物和水可分散性聚合物(優選羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)和上述賦形劑溶于溶劑，例如水，然后使所得溶液成型為膜。還可以加入添加劑，例如增塑劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、緩沖劑和甜味劑。可以加入二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，目的是賦予膜以適當的彈性，還可以加入生物粘合聚合物(例如聚卡波非、聚羧乙烯)，目的是增強膜與口腔粘膜的粘附性。成型可以這樣完成，將溶液倒在非粘合表面上，用涂料器、例如手術刀展開溶液至均勻厚度(優選約10至1000微米)，然后干燥溶液，形成膜。將所形成的膜在室溫或加熱下干燥，然后切成小塊，每塊具有所需的表面積。
            
優選的口內瞬時崩解制劑例如可以是固體網絡形式的快速擴散制劑，由本發明化合物或伴隨藥物以及水溶性或水可擴散性載體組成，該載體對本發明化合物或伴隨藥物來說是惰性的。所述網絡是這樣得到的，升華固體組合物中的溶劑，該組合物由本發明化合物或伴隨藥物在適當溶劑中的溶液組成。
            
除了本發明化合物或伴隨藥物以外，優選地在所述口內瞬時崩解制劑中含有基質形成劑和第二種組分。
            
所述基質形成劑例如可以是動物或植物蛋白質，例如明膠、糊精和大豆、小麥與車前子蛋白質；膠狀材料，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜膠；葡聚糖；果膠；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；從明膠-阿拉伯膠復合物衍生的材料。還包括糖，例如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；環糖，例如環糊精；無機鹽，例如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；具有2至12個碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
            
在固化前可以向溶液或懸液引入一種或多種基質形成劑。這樣一種基質形成劑之外還可以存在表面活性劑，或者可以不存在表面活性劑。基質形成劑不僅形成基質本身，而且有助于保持本發明化合物或伴隨藥物擴散在溶液或懸液中。
            
在組合物中可以含有第二種試劑，例如防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增稠劑、著色劑、pH調節劑、矯味劑、甜味劑或味道掩蔽劑。適合的著色劑例如可以是氧化鐵紅、黑與黃，可從ERIS AND EVERALD得到的FD&C染劑，例如FD&C藍No.2和FD&C紅No.40。適合的矯味劑例如可以是薄荷、覆盆子、甘草、橙、檸檬、葡萄果實、焦糖、香草、櫻桃和葡萄味劑以及它們的組合。適合的pH調節劑例如可以是檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來酸。適合的甜味劑例如可以是阿司帕坦、乙酰舒泛K和祝馬丁。適合的味道掩蔽劑例如可以是碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包埋化合物、吸附劑和微囊包封的阿樸嗎啡。
            
制劑含有本發明化合物或伴隨藥物的量通常約0.1至約50重量％，優選約0.1至約30重量％，優選地是這樣的制劑(上述舌下或頰制劑)，它允許90％或以上的本發明化合物或伴隨藥物在約1至約60分鐘、優選約1至約15分鐘、更優選約2至約5分鐘的時間內溶解(在水中)，或者是這樣的口內瞬時崩解制劑，它在置于口腔內之后約1至約60秒鐘、優選約1至約30秒鐘、更優選約1至約10秒鐘內崩解。
            
上述賦形劑的量是該制劑總量的約10至約99重量％，優選約30至約90重量％。β-環糊精或β-環糊精衍生物的量是該制劑總量的約0至約30重量％。潤滑劑的量是該制劑總量的約0.01至約10重量％，優選約1至約5重量％。等滲劑的量是該制劑總量的約0.1至約90重量％，優選約10至約70重量％。親水性載體的量是該制劑總量的約0.1至約50重量％，優選約10至約30重量％。水可分散性聚合物的量是該制劑總量的約0.1至約30重量％，優選約10至約25重量％。穩定劑的量是該制劑總量的約0.1至約10重量％，優選約1至約5重量％。如果需要的話，上述制劑可以進一步含有添加劑，例如著色劑、甜味劑和防腐劑。
            
本發明化合物或伴隨藥物的固體分散體及其制備方法若本發明化合物(以下有時稱之為富脂質斑退化物)或伴隨藥物在水中是難溶的或不溶的，則它可以配制成固體分散體(例如含有水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物與親水性聚合物的固體分散體)。
            
這里提到的“固體分散體”表示這樣一種分散體，其中一種或多種活性成分(優選無定形活性成分)是分散在其固體形式的惰性載體或基質(例如親水性聚合物)中的，例如可以通過融合法、溶劑法或融合-溶劑法制備(J.Pharm.Sci.(藥物科學雜志)，Vol.60，1281-1301，1971)。
            
固體分散體的平均粒徑沒有特別限制，不過下限通常約0.05μm或以上，優選約0.1μm或以上，更優選約1μm或以上，進一步優選3μm或以上，上限約30mm或以下，優選約100μm或以下，更優選約50μm或以下，進一步優選約10μm或以下。
            
用在所述固體分散體中的親水性聚合物例如可以是水溶性聚合物、腸溶衣聚合物、胃溶衣聚合物等，優選采用腸溶衣聚合物。
            
水溶性聚合物例如可以是[1]纖維素衍生物，包括羥基烷基纖維素，例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，和烷基纖維素，例如甲基纖維素和乙基纖維素；[2]聚鏈烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮；[3]聚亞烷基二醇，例如聚乙二醇等。
            
腸溶衣聚合物例如可以是羥基烷基纖維素鄰苯二甲酸鹽，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽；乙酸羥基烷基纖維素琥珀酸鹽，例如乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸鹽；羧基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素；乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽；丙烯酸乙酯與異丁烯酸的共聚物，例如異丁烯酸共聚物L-100-55；異丁烯酸甲酯與異丁烯酸的共聚物，例如異丁烯酸共聚物L、異丁烯酸共聚物S等。
            
胃溶衣聚合物例如可以是氨基烷基異丁烯酸共聚物E；聚乙烯醇縮醛氨基乙酸鹽等。
            
另外，可以采用含有少量季銨基的丙烯酸乙酯與異丁烯酸甲酯的共聚物，例如異丁烯酸共聚物RL和異丁烯酸共聚物RS，能夠分散水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物的親水性聚合物，例如羧甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂、明膠、殼聚糖等。這些親水性聚合物的任一種都可以與另一種彼此結合使用。
            
在上面列舉的那些中，優選的親水性聚合物是羥基烷基纖維素、烷基纖維素、聚鏈烯基吡咯烷酮、聚亞烷基二醇、異丁烯酸共聚物和羧甲基纖維素等，尤其優選的是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、異丁烯酸共聚物L等。
            
上述固體分散體都可以含有普遍用在藥物制劑領域中的添加劑。
            
這類添加劑是藥學上可接受的載體，例如慣用作藥物材料的各種有機與無機載體材料，作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑和表面活性劑。如果需要的話，還可以加入藥物添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑和甜味劑。
            
賦形劑的優選實例是乳糖、糖、D-甘露糖醇、淀粉、結晶纖維素、蔗糖、多孔淀粉、甘露糖醇、硅酸鈣(商品名Fluorite RE)、正硅酸鋁酸鎂(商品名NEUSILIN)、輕質硅酸酐(商品名CYSILIA)、糖/淀粉球形顆粒(商品名nonpareil)、結晶纖維素/羧甲基纖維素(商品名Avicel RC)、羥丙基淀粉等。
            
潤滑劑的優選實例是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。
            
粘合劑的優選實例是結晶纖維素、糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
            
崩解劑的優選實例是淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、甲基纖維素(商品名METHOLOSE SM)、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、淀粉羥乙酸鈉、部分α-衍生的淀粉等。
            
所用潤滑劑例如滑石、結晶纖維素、硬脂酸鎂、玉米淀粉、氧化鎂等。
            
所用表面活性劑例如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(商品名Pluronic)、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、鯨蠟醇等。
            
防腐劑的優選實例是對-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
            
抗氧化劑的優選實例是亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
            
這些添加劑都可以單獨或者彼此結合使用。
            
上述固體分散體可以通過本身已知的方法制備，不過尤其可以通過下列方法制備，例如噴霧干燥法；溶劑法，例如旋轉蒸發法；融合法，例如雙螺旋擠出法；混合粉碎法；使用超聲模制機的超聲法等。
            
更具體地，上述固體分散體可以通過溶劑法制備，如下所示(1)將富脂質斑退化物溶于適合的有機溶劑；(2)向該溶液加入親水性聚合物，制成懸液；(3)如果必要的話向該懸液或溶液加入添加劑，例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑；然后(4)通過常規方法，例如噴霧干燥法、旋轉蒸發法等，在減壓或大氣壓下從該均勻懸液中蒸餾除去有機溶劑。
            
為了得到進一步的均勻固體分散體，制備上述步驟(2)中的均勻懸液，然后先后進行下列步驟(5)將上述步驟(2)中制備的懸液溶于適合的有機溶劑；(6)如果必要的話加入添加劑，例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑；然后(7)通過常規方法，例如噴霧干燥法、旋轉蒸發法等，在減壓或大氣壓下蒸餾除去有機溶劑。
            
用在上述步驟(1)中的有機溶劑沒有特殊限制，其條件是它能夠溶解水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物和親水性聚合物，例如可以是醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、一甲氧基乙醇、乙二醇一甲醚等；醚，例如二乙醚、二丁醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇等；脂族烴，例如n-己烷、環己烷、n-庚烷等；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；腈，例如乙腈；有機酸，例如乙酸、丙酸等；酯，例如乙酸乙酯；脂族鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酮，例如丙酮和甲乙酮；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；或它們適當比例的混合物。在上面列舉的那些中，低沸點溶劑是優選的，例如酮或醇，丙酮和乙醇是尤其優選的。
            
操作條件例如處理溫度和處理時間可以因所用起始化合物和有機溶劑而異，處理溫度通常為200℃或以下。
            
在融合法中，將水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物在高于熔點的溫度下加熱，使之融合，然后在其中溶解親水性聚合物，如果必要的話以及添加劑，例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑，然后快速冷卻，完成制備。例如，在雙螺旋擠出法中，通過機械方式混合水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物和親水性聚合物，如果必要的話加添加劑一起混合，例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑，然后在高壓下加熱，使水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物在低于熔點的溫度下融合，然后快速冷卻混合物，完成制備。
            
在混合粉碎法中，通過機械方式混合水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物和親水性聚合物，如果必要的話加添加劑一起混合，例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑，然后粉碎同時混合，完成制備。
            
在超聲法中，通過機械方式混合水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物和親水性聚合物，如果必要的話加添加劑一起混合，例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑，然后裝入研缽內預模制混合物，然后用超聲波照射，例如利用超聲模制機，完成制備。
            
親水性聚合物的量沒有特別限制，可以是任何含量，只要它能夠分散水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物即可。例如，親水性聚合物與水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物的優選重量比是0.01∶1至100∶1，優選0.02∶1至50∶1，更優選0.1∶2至20∶1，進一步優選0.3∶1至10∶1，更進一步優選1∶1至10∶1，尤其是3至5(尤其是4)∶1。
            
添加劑的量沒有特別限制，但添加劑、例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑或表面活性劑與水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物的優選重量比通常是0.1∶1至20∶1，優選0.3∶1至10∶1，更優選1∶1至3∶1。
            
用在上述步驟(5)中的有機溶劑沒有特別限制，可以是任何溶劑，只要它能夠溶解上述步驟(2)中的懸液即可，例如氯仿和二氯甲烷。
            
上述固體分散體本身能夠用作口服藥物組合物，還可以通過普通方法配制成粉劑、微粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑等。
            
含有上述固體分散體的藥物制劑可以含有上述添加劑，也就是著色劑、甜味劑、矯味劑，例如蔗糖、乳糖、淀粉、結晶纖維素、合成硅酸銨、硬脂酸鎂、滑石和其他口服藥物制劑中的稀釋劑與潤滑劑。制劑的表面可以被包衣，得到緩釋制劑。
            
由于富脂質斑退化物通常是水難溶性的或水不溶性的，基于口服給藥劑量而言實際上被吸收進入血液的比例是低的，導致生物利用度低的問題。
            
然而，通過上述固體分散體轉化為各種劑型所得到的各種制劑與水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物本身的晶體相比，顯著改善溶解、口服吸收或(和)吸收進入血液的性能。
            
因而，上述固體分散體使水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物能夠溶解，由此戲劇性地提高水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物的生物利用度。
            
水難溶性或水不溶性富脂質斑退化物在上述固體分散體中的量可以因劑型、給藥方式、載體等而異，通常是0.1至99重量％，基于制劑總量而言。
            
親水性聚合物在上述固體分散體中的量可以因劑型、給藥方式、載體等而異，通常是1至99.9重量％，基于制劑總量而言。
            
添加劑在上述固體分散體中的量可以因劑型、給藥方式等而異，通常是0至99重量％，基于制劑總量而言。
            
上述固體分散體在本發明藥物制劑中的量可以因劑型、給藥方式、載體等而異，通常是0.1至100重量％，基于制劑總量而言。
            
添加劑在本發明藥物制劑中的量可以因劑型、給藥方式等而異，通常是0至99.9重量％，基于制劑總量而言。
            
本發明伴隨制劑的劑量可以因本發明化合物的類型、受治療者的年齡、體重、狀況、和劑型以及給藥方式與持續時間而異，例如，高脂血癥患者(成人，體重約60kg)的每日劑量為約0.01至約1000mg/kg，優選約0.01至約100mg/kg，更優選約0.1至約100mg/kg，特別是約0.1至約50mg/kg，尤其是約1.5至約30mg/kg，以本發明化合物計，一次或分若干份靜脈內給藥。理所當然的是劑量可以因上述各種因素而異，較少的量有時可能足矣，有時也許應當需要較大的量。
            
可以在不導致副作用的用量范圍內采用伴隨藥物。伴隨藥物的每日劑量沒有特別限制，可以因疾病的嚴重性、受治療者的年齡、性別、體重與敏感性以及給藥的時間與間隔和藥物制劑的特征、制備、類型與活性成分而異，每kg體重哺乳動物的每日口服劑量是約0.001至2000mg，優選約0.01至500mg，更優選約0.1至約100mg藥物，通常分1至4份給藥。
            
當服用本發明伴隨制劑時，它可以與該制劑同時給藥，但是也有可能首先服用伴隨藥物，然后再用本發明化合物，或者首先用本發明化合物，然后用伴隨藥物。當采用這樣一種間歇給藥時，時間間隔可以因所給藥的活性成分、劑型和給藥方式而異，例如，當首先服用伴隨藥物時，可以在伴隨藥物給藥后1分鐘至3天、優選10分鐘至1天、更優選15分鐘至1小時之內服用本發明化合物。當首先服用本發明化合物時，例如可以在服用本發明化合物后1分鐘至1天、優選10分鐘至6小時、更優選15分鐘至1小時之內服用伴隨藥物。
            
在優選的給藥方式中，例如口服約0.001至200mg/kg配制成口服制劑的伴隨藥物，以每日劑量計，在約15分鐘后，口服配制成口服制劑的約0.005至100mg/kg本發明化合物，以每日劑量計。
            
下列實施例、制劑例和實驗進一步詳細描述發明而并不是要限制發明。
            
1H NMR光譜是通過VARIAN GEMINI 200型(200MHz)分光光度計測量的，使用四甲基硅烷作為內標，完整的δ值以ppm表示。溶劑混合物所示的值是每種溶劑的體積比，另有指定除外。％是重量％，另有指定除外。硅膠色譜中洗脫溶劑的比例是體積比，另有指定除外。這里所采用的室溫(環境溫度)通常表示約20至約30℃的溫度。
            
實施例中的每種符號是如下所定義的。
            
AcOEt乙酸乙酯，Me甲基，Et乙基，THF四氫呋喃，IPE異丙醚，Et2O二乙醚，分解分解，s單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，dd雙重雙峰，dt雙重三重峰，m多重峰，br寬峰，J偶合常數，Py吡啶基，DBU二氮雜二環并十一碳烯，DMF二甲基甲酰胺，DPPA疊氮化二苯磷酰，hex己烷，Ac乙酰基，Ph苯基，Ts甲苯磺酰基，mCPBAm-氯過苯甲酸，tBu叔丁基。
            
實施例參照例16，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成    
            
將(4，5-二氯-2-羥基苯基)(苯基)甲酮(1.5g)、丙二酸二乙酯(1.28ml)與DBU(0.25ml)的混合物在170℃下攪拌30分鐘。將反應混合物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水洗滌，再用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過柱色譜純化(裝柱硅膠，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶9)。將所得6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的粗產物溶于乙酸(10ml)和濃鹽酸(5ml)，在回流下加熱1小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(10ml)與乙酸乙酯(50ml)的溶劑混合物，然后用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(0.65g，收率34％)。
            
熔點233-234℃。
            
NMR(CDCl3)δ7.29-7.40(3H，m)，7.48-7.58(4H，m).  
            
IR(KBr)3400-2400，1748，1717cm-1.  
            
C16H8O4Cl2的分析計算值(％)C57.34 H2.41實測值(％)C57.30 H2.50參照例2-6通過類似于參照例1的方法得到表1化合物。
            
表1 參照例  收率 熔點(℃)編號R1R2R3(％) (重結晶溶劑)2   Cl  MeH 63   227-228(AcOEt)3   Cl  MeMe58   226-227(AcOEt)4   Me  MeMe81   205-206(AcOEt)5   Me  MeMe27   222-223(AcOEt)6   (CH2)4H 792-93(AcOEt)參照例7(6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸的合成 將6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(0.8g)的THF(10ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(0.31ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液后，將所得殘余物溶于THF(10ml)，向其中滴加從N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(1.68g)和氫氧化鉀(3.0g)制備的重氮甲烷的乙醚(30ml)溶液。泡騰停止后，在減壓下濃縮反應溶液。將所得殘余物溶于甲醇(50ml)，與氧化銀合并，在回流下加熱30分鐘。濾出不溶物后，在減壓下濃縮濾液，殘余物經過柱色譜純化(裝柱硅膠，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶4)。將所得(6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸甲酯的粗產物溶于乙酸(5ml)和濃鹽酸(2.5ml)，在回流下加熱1小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(10ml)與乙酸乙酯(50ml)的溶劑混合物，然后用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(0.52g，收率62％)。
            
熔點222-223℃。
            
NMR(CDCl3)δ3.43(2H，s)，7.10(1H，s)，7.20-7.36(2H，m)，7.50-7.64(4H，m.).  
            
IR(KBr)3400-2400，1725，1599cm-1.  
            
C17H10O4Cl2·0.3H2O的分析計算值(％)C57.59 H3.01實測值(％)C57.44 H2.99參照例8-12通過類似于參照例7的方法得到表2化合物。
            
表2 參照例 收率熔點(℃)編號R1R2R3(％)(重結晶溶劑)8   ClMeH  50 216-217(AcOEt)9   ClMeMe 45 204-205(AcOEt)10  MeMeH  43 228-229(AcOEt)11  MeMeMe 49 205-206(AcOEt)12  (CH2)4H  52 196-197(AcOEt)參照例13(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸的合成 在0℃下，將(6-羥基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)(苯基)甲酮(1.0g)與三乙胺(0.98ml)的THF(20ml)溶液與乙基琥珀酰氯(0.55ml)合并，攪拌1小時。將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于甲苯(10ml)，與DBU (0.25ml)合并，在回流下加熱2.5小時。冷卻后，將反應溶液用乙酸乙酯(60ml)稀釋，用水洗滌，再用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過柱色譜純化(載體硅膠，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶2)。將所得(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的粗產物溶于乙酸(20ml)和濃鹽酸(10ml)，在回流下加熱1小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(5ml)與乙酸乙酯(50ml)的溶劑混合物，然后用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過乙酸乙酯-異丙醚重結晶純化，得到標題化合物(0.95g，收率70％)。
            
熔點216-218℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.09(2H，m)，2.81(2H，d，J＝7Hz)，2.99(2H，d，J＝7Hz)，3.41(2H，s)，6.82(1H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.50-7.60(3H，m).  
            
IR(KBr)3400-2400，1714，1622cm-1.  
            
C20H13NO5的分析計算值(％)C74.99  H5.03實測值(％)C74.75  H5.13參照例14-20通過類似于參照例13的方法得到表3化合物。表3 參照例  收率熔點編號(℃)R1R2R3R4(％)   (重結晶溶劑)14  ClClClH  13 244-246(AcOEt)15  F F H H  64 164-166(IPE)16  MeClH H  65 222-224(AcOEt)17  (CH2)3H3-Me63 183-184(AcOEt)18(CH2)3H4-Me81231-233(AcOEt)19(CH2)3H3，4-二-Me  70193-194(AcOEt)20(CH2)3H4-F 86231-234(AcOEt)參照例212-(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 在0℃下，將(4-氯-2-羥基-5-甲基苯基)(苯基)甲酮(5.0g)與三乙胺(5.65ml)的THF(100ml)溶液與乙基琥珀酰氯(3.47ml)合并，攪拌1小時。將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于甲苯(50ml)，與DBU(1.25ml)合并，在回流下加熱2.5小時。冷卻后，將反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水洗滌，再用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過柱色譜純化(裝柱硅膠，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶4)，進一步經過乙酸乙酯-己烷重結晶純化，得到標題化合物(3.86g，收率53％)。
            
熔點132-133℃。
            
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.28(2H，s)，3.36(2H，s)，4.13(2H，t，J＝7Hz)，6.84(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.41(1H，s)，7.45-7.60(3H，m).  
            
IR(KBr)1728，1609，1366，1188cm-1.  
            
C20H17ClO4的分析計算值(％)C67.32 H4.80實測值(％)C67.55 H5.13參照例22-23通過類似于參照例21的方法得到表4化合物。
            
表4 參照例   收率 熔點(℃)編號  R1R2(％) (重結晶溶劑)22Me  H  78   91-92(己烷)23Cl  Me 71   oil參照例242-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 將(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(3.5g)的乙酸乙酯(50ml)溶液與N-溴琥珀酰亞胺(2.1g)和2，2′-偶氮異丁腈(48.3mg)在回流下加熱1小時。冷卻后，將反應溶液用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶4)，得到2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的粗晶體(大約2.6g)。將粗晶體溶于乙酸(50ml)和濃鹽酸(25ml)，在回流下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(10ml)與乙酸乙酯(50ml)的溶劑混合物，然后用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物的粗晶體(1.78g，收率44％)。化合物無需進一步純化即可用于下面的反應。
            
NMR(CDCl3)δ3.43(2H，s)，4.58(2H，s)，7.11(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.48(1H，s)，7.50-7.65(3H，m).  
            
參照例25-26  
            
通過類似于參照例24的方法得到表化合物。
            
表5 參照例 收率 NMR編號R1R2(％) (CDCl3)25  CH2Br H   50   3.44(2H，s)，4.49(2H，s)，7.03(1H，d，J＝2H)，20-7.35(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.65(5H，m).26  Cl CH2Br  43   3.44(2H，s)，4.71(2H，s)，7.06(1H，s)，7.20-7.70(6H，m)參照例27(2，8-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 在-10℃下，將氧化鉻(33g)的二氯甲烷(300ml)懸液與3，5-二甲基吡唑(32g)一次性合并。在相同溫度下攪拌15分鐘后，加入(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯。將反應溶液在-10℃下攪拌2小時后，與水合并，將有機層用稀鹽酸和水洗滌，經硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，進一步經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(1.2g，收率15％)。
            
熔點145-148℃  
            
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝9Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，3.41(2H，s)，4.14(2H，q，J＝9Hz)，7.10(1H，s)，7.28(2H，m)，7.55(3H，m)，7.71(1H，s).  
            
IR(KBr)2980，1715，1615，1563cm-1.  
            
C22H18O5的分析計算值(％)C72.92 H5.01實測值(％)C73.15 H5.20參照例28(2，8-二氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸的合成 將(2，8-二氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(1.2g)溶于乙酸(20m)和濃鹽酸(10ml)，在回流下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(10ml)與乙酸乙酯(50ml)的溶劑混合物，然后用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(0.87g，收率79％)。
            
熔點240℃(分解)。
            
NMR(CDCl3+DMSO-d61滴)δ2.74(2H，t，J＝6Hz)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，3.40(2H，s)，7.11(1H，s)，7.32(2H，m)，7.56(3H，m)，7.68(1H，s).  
            
IR(KBr)3400-2400，1713cm-1.  
            
C20H14O5的分析計算值(％)C71.85 H4.22實測值(％)C71.40 H4.50實施例1N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 將(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸(150mg)的THF(10ml)溶液與二甲基甲酰胺(DMF，1滴)和草酰氯(0.06ml)合并，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(10ml)，滴加到2，6-二甲氧基苯胺(79mg)與三乙胺(0.1ml)的THF(5ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將所得殘余物與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用稀鹽酸洗滌，再用1N氫氧化鈉溶液和水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后濃縮。所得殘余物經過乙酸乙酯-THF重結晶純化，得到標題化合物(146mg，收率64％)。
            
熔點213-215℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.09(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，br)3.78(6H，s)，6.54(2H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，s)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.26(1H，s)，7.43(2H，m)，7.50(1H，m).  
            
IR(KBr)1707，1686，1508cm-1.  
            
C28H25NO5·0.2H2O的分析計算值(％)C73.25  H5.58N3.05實測值(％)C73.04  H5.79N3.14實施例2-14通過類似于實施例1的方法，使用(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸得到表6化合物。
            
表6 實施例 收率熔點編號   (℃)R1R2R3(％)(重結晶溶劑)2   OEt OEt  H  64 216-219AcOEt-THF)3   CH(CH3)2CH(CH3)2H  40 261-263(AcOEt-THF)4   Et  Et   H  54 279-281(AcOEt-THF)5   Me  OMe  H  42 232-237(AcOEt)6   Et  HH  46 234-237(AcOEt-THF)7   OMe HH  40 219-222(AcOEt-THF)8   OMe OMe  Me 73 237-239(AcOEt-THF)9   OMe OH   H  72 179-181(AcOEt)10  OMe OMe  OH 40 160(分解)(AcOEt)11  OH  OMe  OMe32 170-172(AcOE)12  OCF3HH  21 191-194(AcOEt)13  OCH(CH3)2OCH(CH3)2H  33 181-186(AcOEt)14  環戊氧基環戊氧基 H  47 224-226(AcOEt)實施例15N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 將(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸(150mg)的THF(10ml)溶液與DMF(1滴)合并，將混合溶液與草酰氯(0.06ml)合并，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(10ml)，滴加到4-氨基-3，5-二氯吡啶(100mg)與氫化鈉(60％，油)(40mg)的THF懸液中。在室溫下攪拌過夜后，將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后濃縮。所得殘余物經過乙酸乙酯-THF重結晶純化后，得到標題化合物，為無色晶體(60mg，28％)。
            
熔點257-259℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.27(3H，m)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.71(6H，s)，6.54(1H，s)，6.56(2H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，bs)，7.06(1H，s)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.33(5H，m).  
            
IR(KBr)1699，1655，1306，1144cm-1.  
            
C25H18N2O3Cl2·0.3H2O的分析計算值(％)C63.79  H3.98N5.95實測值(％)C63.56  H4.10N5.71實施例16-21通過類似于實施例15的方法，使用(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸得到表7化合物。
            
表7 實施例收率 熔點(℃)編號  R1R2R3(％) (重結晶溶劑)16CF3H Cl 55  198-200(AcOEt)17F   F F  46  247-249(THF-IPE)18CF3F H  19  194-196(AcOEt)19OCF3H Cl 84  189-191(AcOEt)20CF3H F  57  186-187(AcOEt)21CF3H CF338  220-221(AcOEt)  
            
實施例22-46通過類似于實施例1的方法得到表8至表11化合物。
            
表8 實施例 收率   熔點(℃)編號  R1R2R3(％)  (重結晶溶劑)22OMe OMeH  57231-232(AcOEt)23OMe OMeMe 61176-177(AcOEt)24OEt OEtH  54235-236(AcOEt)25CH(CH3)2CH(CH3)2Cl 51245-246(AcOEt)26Et  Et H  53250-251(AcOEt)表9 實施例 收率熔點(℃)編號  R1R2R3R4(％)   (重結晶溶劑)27MeMeOMeH  75 236-237(AcOEt)28MeMeOMeMe 74 166-167(AcOEt)29MeMeOEtH  75 230-231(AcOEt)30MeMeEt H  74 259-260(AcOEt)31MeMeCH(CH3)2H  74 252-253(AcOEt)32(CH2)4OMeH  63 227-228(AcOEt)33(CH2)4OEtH  60 196-197(AcOEt)34(CH2)4CH(CH3)2H  53 235-236(AcOEt)35(CH2)4Et H  55 240-241(AcOEt)  
            
表10 實施例   收率   熔點(℃)編號  R1R2R3(％)   (重結晶溶劑)36ClH OMe 48249-250(AcOEt)37ClH OEt 55246-247(AcOEt)38ClH Et  48296-297(AcOEt)39ClH CH(CH3)255289-290(AcOEt)40ClClOMe 83289-291(THF)41F H OMe 73196-198(AcOEt-THF)42F H CH(CH3)275255-256(AcOEt-THF)43F H OCH(CH2)355249-252(AcOEt)44F H 環戊氧基38253-254(AcOEt)表11 實施例  收率   熔點(℃)編號R1R2(％)   (重結晶溶劑)45  OMe H60247-249(THF)46  CH(CH3)2H42280-282(THF)實施例47-69通過類似于實施例15的方法得到表12化合物。
            
表12 實施例   收率   熔點(℃)編號  R1R2R3R4(％)  (重結晶溶劑)47F F H  2-CF3，4-Cl 55172-174(AcOEt)48ClClH  2-CF3，4-Cl 61203-206(AcOEt)49MeClH  2-CF3，4-Cl 74236-239(AcOEt-IPE)50MeClH  2-CF3，4-F  78224-226(AcOEt-IPE)51MeClH  2，4-二-(CF3)   51239-240(AcOEt-IPE)52MeClH  2-OCF3，4-Cl37214-215(AcOEt-IPE)53MeCl3-Cl   2-CF3，4-Cl 51202-204(AcOEt-IPE)54MeMeH  2-CF3，4-Cl 65201-203(AcOEt)55ClMeH  2-CF3，4-Cl 93214-216(AcOEt)56(CH2)3H  2-CF379191-193(AcOEt)57(CH2)33-Me   2-CF368205-207(AcOEt)58(CH2)33-Me   2-CF3，4-F  77204-205(AcOEt)59(CH2)33-Me   2-CF3，4-Cl 59182-184(AcOEt)60(CH2)34-Me   2-CF364224-226(AcOEt)61(CH2)34-Me   2-CF3，4-F  68234-236(AcOEt)62(CH2)34-Me   2-CF3，4-Cl 61235-236(AcOEt)63(CH2)33，5-二-Me 2-CF381264-265(AcOEt)64(CH2)33，5-二-Me 2-CF3，4-F  72226-228(AcOEt)65(CH2)33，5-二-Me 2-CF3，4-Cl 78221-223(AcOEt)66(CH2)34-F2-CF3，4-F  74221-223(AcOEt)67(CH2)34-F2-CF3，4-F  88234-236(AcOEt)68(CH2)34-F2-CF3，4-F  71232-234(AcOEt)69 Me  Cl H  2-CF363224-225(AcOEt-IPE)  
            
實施例702-[7-氯-6-{(二甲氨基)甲基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)乙酰胺的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.13g)的THF(3ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(56ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(2ml)，在0℃下滴加到2，6-二甲氧基苯胺(46ml)與三乙胺(86ml)的THF(2ml)溶液中。攪拌1小時后，將反應溶液與水合并，溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于THF(2ml)，與二甲胺(200mg)的THF(1ml)溶液合并，攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿-甲醇-氨水＝30∶1∶0.1)，進一步經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(81mg，收率50％)。
            
熔點221-223℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.17(6H，s)，3.41(2H，s)，3.48(2H，brs)，3.79(6H，brs)，6.54(2H，d，J＝8 Hz)，7.08(1H，brs)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.35-7.60(8H，m).  
            
IR(KBr)1732，1661，1560，1478cm-1.  
            
C28H27N2O5Cl的分析計算值(％)C66.33  H5.37N5.53實測值(％)C66.17  H5.38N5.22實施例71-73通過類似于實施例70的方法得到表13化合物。
            
表13 實施例  收率(％)熔點(℃)編號  R1R2(重結晶溶劑)71嗎啉-4-基OMe  53  209-211(AcOEt)72NMe2CH(CH3)254  301-303(AcOEt)73嗎啉-4-基CH(CH3)253  296-298(AcOEt)實施例742-[7-氯-6-{(嗎啉-4-基)甲基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.20g)的THF(5ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(86ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF (3ml)，在0℃下滴加到4-氯-2-三氟甲基苯胺(69ml)與氫化鈉(60％，油)的THF(2ml)懸液中。在室溫下攪拌12小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于THF(2ml)，與嗎啉(0.21ml)合并，攪拌3天。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿-甲醇-氨水＝40∶1∶0.1)，進一步經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(112mg，收率57％)。
            
熔點205-207℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.35-2.45(4H，m)，3.45-3.65(8H，m)，7.21(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.45(1H，s)，7.45-7.65(5H，m)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，brs).  
            
IR(KBr)1725，1663，1530，1310cm-1.  
            
C29H23N2O4Cl2F3的分析計算值(％)C58.90  H3.92N4.74實測值(％)C58.90  H3.89N4.61實施例75-79通過類似于實施例74的方法得到表14化合物。
            
表14 實施例收率 熔點(C)編號   R1R2(％) (重結晶溶劑)75 4-苯基-1-哌嗪基  H  74  201-203(AcOEt-IPE)甲基76 CH2NMe2H  35  176-178(AcOEt-IPE)77 嗎啉-4-基甲基H  36  171-172(AcOE-IPE)78 Cl   CH2NMe295  215-217(AcOEt-IPE)79 Cl   嗎啉-4-基甲基  69  216-218(AcOEt-IPE)實施例80[7-氯-3-{2-(2，6-二甲氧基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]乙酸甲酯的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.13g)的THF(3ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(56ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(2ml)，在0℃下滴加到2，6-二甲氧基苯胺(46ml)與三乙胺(86ml)的THF(2ml)溶液中。攪拌1小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于DMF(2ml)，與無水乙酸鈉(150mg)合并，在60℃下攪拌3小時。將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物經過THF重結晶純化，得到標題化合物(61mg，收率36％)。
            
熔點229-231℃。
            
NMR(CDCl3)δ1.99(3H，s)，3.50(2H，brs，3.78(6H，brs)，5.09(2H，s)，6.55(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，brs)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.25-7.60(8H，m).  
            
IR(KBr)1737，1732，1477，1260cm-1.  
            
C28H24NO7Cl的分析計算值(％)C64.43  H4.63N2.68實測值(％)C64.45  H4.95N2.64實施例81[7-氯-3-{2-(2，6-異丙基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]]乙酸甲酯的合成 通過類似于實施例80的方法得到標題化合物(收率27％)。
            
熔點290-292℃。
            
NMR(CDCl3)δ1.15(12H，d，J＝7Hz)，1.99(3H，s)，3.03(2H，m)，3.53(2H，s)，5.10(2H，s)，7.00-7.60(11H，m).  
            
IR(KBr)1732，1647，1532，1364cm-1.  
            
C32H32NO5Cl的分析計算值(％)C70.39  H5.91N2.57實測值(％)C70.41  H5.67N2.58實施例82[7-氯-3-{2-(4-氯-2-三氟甲基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]乙酸甲酯的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.30g)的THF(6ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(130ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF(3ml)，在0℃下滴加到4-氯-2-氟甲基苯胺(104ml)與氫化鈉(60％，油)(121mg)的THF(2ml)懸液中。攪拌1小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于DMF(3ml)，與無水乙酸鈉(121mg)合并，在60℃下攪拌3小時。將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到殘余物，經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶2)，進一步經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(126mg，收率45％)。
            
熔點186-187℃。
            
NMR(CDCl3)δ1.99(3H，s)，3.49(2H，s)，5.10(2H，s)，7.08(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.45-7.65(6H，m)，8.08(1H，d，J＝9 Hz)，8.17(1H，brs).  
            
IR(KBr)1725，1663，1530，1310cm-1.  
            
C27H18NO5Cl2F3的分析計算值(％)C57.46  H3.21N2.48實測值(％)C57.20  H3.25N2.25實施例83-84通過類似于實施例82的方法得到表15化合物。
            
表15 實施例  收率(％)熔點(℃)編號R1R2(重結晶溶劑)83  CH2OAc   H 35  184-185(AcOEt)84  ClCH2OAc   56  237-238(AcOEt-IPE)實施例852-[7-氯-6-{(羥基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 將[7-氯-3-{2-(2-氯-4-三氟甲基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]乙酸甲酯(81mg)溶于THF(4ml)與甲醇(2ml)的溶劑混合物，與DBU(0.11ml)合并，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，然后用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，進一步經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(34mg，收率80％)。
            
熔點241-243℃。
            
NMR(CDCl3)δ1.85(1H，t，J＝6Hz)，3.48(2H，s)，4.70(2H，d，J＝6Hz)，7.21(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.45-7.65(6H，m)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，brs).  
            
IR(KBr)1699，1655，1306，1144cm-1.  
            
C25H16NO4Cl2F3的分析計算值(％)C57.49  H3.09N2.68實測值(％)C57.52  H3.09N2.57實施例86-87通過類似于實施例85的方法得到表16化合物。
            
表16 實施例   收率(％)熔點(℃)編號  R1R2(重結晶溶劑)86CH2OHH37  226-227(AcOEt)87ClCH2OH   46  220-222(AcOEt-IPE)實施例88-89通過類似于實施例15的方法得到表17化合物。
            
表17 實施例   收率 熔點(℃)編號R(％) (重結晶溶劑)88  F 52  180-183(AcOEt)89  Cl33  189-192(THF-IPE)參照例29-31通過類似于參照例7的方法得到表18化合物。
            
表18 參照例  收率熔點(℃)編號R   (％)(重結晶溶劑)29  3-CF382 159-161(Et2O-己烷)30  4-CF382 202-204(IPE)31  3，5-二-(CF3)   75 193-195(IPE-己烷)參照例32-34通過類似于參照例27的方法得到表19化合物。
            
表19 參照例   收率熔點(℃)編號R(％)(重結晶溶劑)32  3，5-二-Me   16  174-276(AcOEt)33  3-Me 12  182-184(AcOEt)34  3-CF322  142-143(Et2O-己烷)參照例35-37通過類似于參照例28的方法得到表20化合物。
            
表20 參照例收率熔點(℃)編號R (％)(重結晶溶劑)35  3，5-二-Me70  187-190(AcOEt)36  3-Me  89  247(分解)(AcOEt)37  3-CF390  200-202(Et2O-IPE)實施例90-95通過類似于實施例15的方法得到表21化合物。
            
表21 實施例  收率熔點(℃)編號R1R2(％)(重結晶溶劑)90  F 3-CF358  213-214(AcOEt-IPE)91  Cl3-CF370  206-207(THF-IPE)92  F 4-CF378  250-252(THF-IPE)93  Cl4-CF355  249-250(AcOEt)94  F 3，5-二-(CF3)58  278-280(THF-IPE)95  Cl3，5-二-(CF3)70  254-256(THF-IPE)實施例96-101通過類似于實施例15的方法得到表22化合物。
            
表22 實施例收率熔點(℃)編號R1R2(％)(重結晶溶劑)96  F 3，5-二-Me  19  274-276(AcOEt-IPE)97  Cl3，5-二-Me  12  274-276(THF-IPE)98  F 3-Me49  216-217(AcOEt)99  Cl3-Me60  225-227(AcOEt-IPE)100 F 3-CF319  227-229(AcOEt-IPE)101 Cl3-CF343  122-123(AcOEt-己烷)參照例383-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-羧酸的合成 在冰冷卻下，將(6-羥基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)(2-甲基苯基)甲酮(2.0g)的DMF(50ml)溶液與氫化鈉(60％，油)(400mg)合并。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將混合物與溴乙酸乙酯(1ml)合并，攪拌1小時。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于甲苯(50ml)，與DBU(2ml)合并。將反應溶液在回流下加熱過夜，然后與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過柱色譜純化(裝柱硅膠，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶3)，得到3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-羧酸乙酯的粗產物。將所得酯的粗產物溶于THF(50ml)與甲醇(30ml)的溶劑混合物，與1N氫氧化鈉溶液(30ml)合并。在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物與水合并，用稀鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過乙酸乙酯重結晶純化，得到標題化合物(0.9g，收率39％)，為無色晶體。
            
熔點213-215℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.13(2H，m)，2.17(3H，m)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，3.04(2H，t，J＝8Hz)，7.11(1H，s)，7.26(2H，m)，7.32(2H，m)，7.45(1H，s).  
            
IR(KBr)3400-2400，1720cm-1.  
            
C19H16O3的分析計算值(％)C78.06  H5.52實測值(％)C77.82  H5.59參照例39-53通過類似于參照例38的方法得到表23和表24化合物。
            
表23 參照例   收率(％) 熔點(℃)編號  R   (重結晶溶劑)393-Me   72   240-244(AcOEt)404-Me   76   240-244(AcOEt)41H  63   230-231(AcOEt)424-F48   215-218(AcOEt)434-OMe  85   240-243(AcOEt)  
            
表24 參照例  收率熔點(℃)編號R1R2R3(％)(重結晶溶劑)44  2-MeClMe53  224-225(AcOEt)45  H   MeMe46  268-269(AcOEt)46  2-MeMeMe39  218-219(AcOEt)47  3-MeMeMe62  224-226(AcOEt)48  2-MeMeCl78  190-220(AcOEt)49  3-MeMeCl33  210-213(AcOEt)50  2-MeClCl62  193-195(AcOEt-己烷)51  2-MeF F 40  206-208(AcOEt)52  2-Me(CH2)486  無定形53  3-Me(CH2)434  228-230(AcOEt)實施例102N-(2，6-二甲氧基苯基)-N′-[3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-基]脲的合成 將3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-羧酸(3g)、三乙胺(2.2ml)與DPPA(2.9ml)的苯(200ml)溶液在室溫下攪拌1小時，然后在回流下加熱1小時。冷卻至室溫后，向反應溶液加入2，6-二甲氧基苯胺(1.6g)，然后在回流下加熱1小時。反應溶液與水和氯仿合并，將有機層用稀鹽酸洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿)，進一步經過THF-氯仿重結晶純化，得到標題化合物，為無色晶體(2.4g，53％)。
            
熔點270℃(分解)。
            
NMR(CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.27(3H，m)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.71(6H，s)，6.54(1H，s)，6.56(2H，d，J＝8Hz)，6.86(1h，bs)，7.06(1H，s)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.33(5H，m).  
            
IR(KBr)3241，1659，1557cm-1.  
            
C27H26N2O4的分析計算值(％)C78.28  H5.92N6.33實測值(％)C73.15  H6.00N6.29實施例102-103通過類似于實施例101的方法得到表25和表26化合物。
            
表25 實施例   收率  熔點(℃)編號   R1R2R3R4(％)  (重結晶溶劑)1023-MeOMe OMe  H19208(分解)(AcOEt)1034-MeOMe OMe  H53236(分解)(AcOEt)104H   OMe OMe  H50238-241(AcOEt)1052-MeEt  Et   H28250(分解)(AcOEt)1063-MeEt  Et   H23225-228(AcOEt)1074-MeEt  Et   H26250-254(AcOEt)108H   Et  Et   H42248-251(AcOEt)1092-MeOEt OEt  H45227(分解)(AcOEt)1103-MeOEt OEt  H14210-212(AcOEt)111H   OEt OEt  H45210-212(AcOEt)1122-MeCH(CH3)2CH(CH3)2H33238(分解)(AcOEt)1133-MeCH(CH3)2CH(CH3)2H34235(分解)(AcOEt)1143-MeOMe Me   H19208(分解)(AcOEt)1152-MeOMe OMe  Me   69280(分解)(AcOEt-hex)1162-MeOMe OH   H78210-212  (THF)1172-MeOMe OMe  OH   27224-227  (AcOEt)1182-MeOMe OH   OMe  36218-221  (AcOEt)1192-MeOMe OMe  F45280(分解)(CH2Cl2)1204-F OMe OMe  H36246(分解)(AcOEt)1214-OMe   OMe OMe  H58238(分解)(AcOEt)  
            
表26 實施例 收率熔點(℃)編號   R1R2R3R4(％)(重結晶溶劑)1222-MeCl MeOMe35  282(分解)(THF)123H   Me MeOMe28  252(分解)(THF)1242-MeMe MeOMe39  238(分解)(AcOEt)1253-MeMe MeOMe47  230(分解)(AcOEt)1262-MeMe ClOMe34  242(分解)(AcOEt)1273-MeMe ClOMe34  238(分解)(AcOEt)1283-MeMe ClEt 23  235-239(AcOEt)1292-MeCl ClOMe17  275-277(THF)1302-MeF  F OMe26  194-196(THF)1312-Me(CH2)4OMe26  195(分解)(AcOEt)1323-Me(CH2)4OMe47  215(分解)(AcOEt)1333-Me(CH2)4Et 32  235(分解)(AcOEt)參照例54-63通過類似于參照例13的方法得到表27化合物。
            
表27 參照例 收率熔點(℃)編號R1R2R3(％)(重結晶溶劑)54  (CH2)43-Me89  203-206(AcOEt-IPE)55  Me Cl   3-Cl58  262-264(AcOEt-IPE)56  (CH2)33-Cl63  210-213(AcOEt-IPE)57  (CH2)43-Cl73  233-238(AcOEt-IPE)58  Me Cl   4-CF396  231-234(AcOEt-己烷)59  (CH2)33，4-Me287  189-191(AcOEt)60  (CH2)33-Cl，4-F   97  243-244(AcOEt)61  Me Cl   3，4-Me286  225-227(AcOEt)62  Br Me   H   82  256-257(THF)63  OMeCl   H   61  254-257(AcOH-H2O)參照例64-65通過類似于參照例27的方法得到表28化合物。
            
表28 參照例R 收率  熔點(℃)編號(％)  (重結晶溶劑)643-Cl   82   164-165(AcOEt)654-CF337   134-135(Et2O-己烷)參照例66-67通過類似于參照例28的方法得到表29化合物。
            
表29 參照例   R收率熔點(℃)編號  (％)(重結晶溶劑)66   3-Cl  89 173(分解)(AcOEt)67   4-CF384 245(分解)(Et2O-IPE)實施例134-153通過類似于實施例1的方法得到表30化合物。
            
表30 實施例 R1R2R3R4收率熔點(℃)編號   (％)(重結晶溶劑)134(CH2)2CO  3-Cl2，6-(i-Pr)211  232-234(THF-AcOEt)135(CH2)2CO  3-Me2，6-(i-Pr)24   203-206(THF-AcOEt)136CO(CH2)23-Cl2，6-(OMe)246  268-271(THF-AcOEt)137Me   Cl  3-Cl2，6-Me2，4-Cl 16  292-295(THF-IPE)138Me   Cl  3-Cl2-Me，4-Cl  42  247-249(AcOEt-IPE)139Me   Cl  3-Cl2-Me，4-F   74  242-245(AcOEt-IPE)140Me   Cl  3-Cl2-CH2OH，4-Cl  41  150(分解)(THF-AcOEt)141Me   Cl  3-Cl2-CH2OMe，4-Cl 34  180-184(AcOEt-IPE)142Me   Cl  3-Cl2-CH2OC2H4OMe，4-Cl 48  126-128(AcOEt-IPE)143Me   Cl  3-Cl2-Me79  239-240(AcOEt-IPE)144Me   Cl  3-Cl2-Et80  201-203(AcOEt-IPE)145Me   Cl  3-Cl2-iPr   64  205-207(AcOEt-IPE)146Me   Cl  3-Cl2-Et，4-Cl  66  228-231(THF-AcOEt)147Me   Cl  3-Cl2-Et，4-F   37  226-227(THF-AcOEt)148Me   Cl  3-Cl2，3-Me256  250-251(THF-AcOEt)149Me   Cl  3-Cl2，4-Me269  220-222(AcOEt-IPE)150Me   Cl  3-Cl2，5-Me259  224-226(AcOEt-IPE)151Me  Cl3-Cl2，3-(CH2)448 242-247(AcOEt-IPE)152Me  Cl3-Cl2，4-Cl254 207-210(AcOEt-IPE)153Me  Cl3-Cl2-Cl，4-F  44 211-213(AcOEt-IPE)實施例154-179通過類似于實施例15的方法得到表31化合物。
            
表31 實施例R1R2R3R4收率熔點(℃)編號   (％)(重結晶溶劑)154   (CH2)2CO3-Cl   2-CF3，4-Cl   31  180(分解(AcOEt)155   (CH2)2CO3-Cl   2-CF3，4-F27  150(分解)(AcOEt)156   CO(CH2)24-CF32-CF3，4-F34  146-148(THF-IPE)157   CO(CH2)2H  2-CF3，4-Cl   32  257-260(THF-AcOEt)158   CO(CH2)2H  2-CF3，4-F51  257-259(THF-AcOEt)159   (CH2)4H  2-CF3，4-Cl   85  232-234(THF-AcOEt)160   (CH2)4H  2-CF3，4-F47  231-232(AcOEt)161   (CH2)33，4-Me22-CF3，4-Cl   83  236-238(AcOEt)162   (CH2)33，4-Me22-CF3，4-F71  253-254(AcOEt)163   (CH2)33-Cl，4-F  2-CF3，4-Cl   85  221-223(AcOEt)164   (CH2)33-Cl，4-F  2-CF3，4-F57  219-222(AcOEt)165   (CH2)43-Me   2-CF3，4-Cl   42  192-196(AcOEt-IPE)166   (CH2)43-Me   2-CF3，4-F60  215-216(AcOEt-IPE)167   Me  Cl 3-Me   2-CF3，4-F50  210-211(AcOEt-已烷)168   (CH2)33-Cl   2-CF3，4-Cl   78  215-219(AcOEt-己烷)169   (CH2)33-Cl   2-CF3，4-F82  219-222(AcOEt-己烷)170   (CH2)43-Cl   2-CF3，4-Cl   40  214-217(AcOEt-已烷)171   (CH2)43-Cl   2-CF3，4-F45  220-224(AcOEt-己烷)172   Me  Cl 4-CF32-CF3，4-CL   71  261-264(AcOEt-IPE)173   Me  Cl 4-CF32-CF3，4-F67  250-252(AcOEt-IPE)174   Me  Cl 3，4-Me22-CF3，4-Cl   67  253-254(THF-IPE)175Me   Cl3，4-Me22-CF3，4-F67  240-241(THF-IPE)176Br   MeH2-CF3，4-Cl   58  223-225(AcOEt)177Br   MeH2-CF3，4-F56  237-238(AcOEt)178OMe  ClH2-CF3，4-Cl   81  246-247(THF-EtOH)179OMe  ClH2-CF3，4-F52  218-220(THF-EtOH)實施例180-202通過類似于實施例74的方法得到表32和表33化合物。
            
表32 實施例   收率   熔點(℃)編號R1R2R3(％)   (重結晶溶劑)180 NHMeCF3Cl65 205-207(AcOEt)181 NH(CH2)3O(CH2)3CH3CF3Cl  104-106(ACOEt-己烷)182 NEt2CF3Cl87163-164(AcOEt-IPE)183CF3Cl58159(AcOEt-IPE)184CF3Cl73205-208(AcOEt-IPE)185CF3Cl49158-160(AcOEt-IPE)186   CF3Cl50173-175(AcOEt-IPE)187 CF3Cl96205-207(AcOEt-IPE)188  CF3Cl77193(分解)(AcOEt-IPE)189  CF3Cl74191-194(AcOEt-IPE)190CF3Cl86203-207(AcOEt)  
            
表33 191 CF3Cl89194-197(AcOEt-IPE)192 CF3Cl73196-197(AcOEt-IPE)193 CF3Cl20201-204(AcOEt-IPE)194CF3Cl32186-188(AcOEt)195 CF3Cl20219-220(THF-IPE)196  NEt2CF3F 25206-207(AcOEt-己烷)197  CF3F 87200-203(AcOEt-己烷)198  CF3F 83203-204(AcOEt-己烷)199 CF3F 82216-218(AcOEt-IPE)200  CF3F 84198-200(AcOEt-EtOH)201  CF3F 32207-208(THF-IPE)202  Me   Cl22239-241(THF-IPE)實施例2032-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.21g)的THF(5ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(86ml)合并，在室溫下攪拌l小時。在減壓下濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于THF(3ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(72ml)與氫化鈉(60％，油)(23mg)的THF(2ml)懸液中。在室溫下攪拌12小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于THF(10ml)，與2-巰基吡啶(0.088g)和DBU(0.118ml)合并，在室溫下攪拌24小時。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得殘余物從乙酸乙酯-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(205mg，65％)。熔點213-215℃。
            
實施例2042-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例203的方法得到標題化合物(收率71％)。熔點195-196℃(AcOEt-IPE).  
            
實施例2052-[6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-[6-[(甲基氨基)甲基]-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例180)(0.20g)的THF(5ml)溶液與三乙胺(0.11ml)和乙酰氯(0.033ml)合并，攪拌3小時。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用飽和鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得殘余物經過柱色譜純化(裝柱硅膠，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶4)，進一步從乙酸乙酯-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(105mg，48％)。熔點199-201℃。
            
實施例2062-[6-[[苯甲酰基(甲基)氨基]甲基]-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例205的方法得到標題化合物(收率66％)。熔點215-216℃(AcOEt-己烷)。
            
實施例2072-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-(哌嗪-1-基)甲基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.28g)的THF(7ml)溶液與(1滴)和草酰氯(120ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF(5ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(101ml)與氫化鈉(60％，油)(32mg)的THF(3ml)懸液中。在室溫下攪拌12小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于THF(10ml)，與1-哌啶羧酸叔丁酯(0.191g)和三乙胺(0.14ml)合并，在回流下加熱5小時。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將所得殘余物溶于乙酸(10ml)，與濃鹽酸(10ml)合并，然后在回流下加熱30分鐘。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮萃取液。所得殘余物從乙酸乙酯-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(122mg，30％)。熔點237-242℃。
            
實施例208  
            
2-(7-氯-6-羥基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-(7-氯-6-甲氧基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例178)(3.20g)的二氯甲烷(10ml)溶液與1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(31.6ml，13.6mmol)合并，在室溫下攪拌3天。將反應溶液倒入冰水中，然后向其中加入濃鹽酸。將沉淀過濾，用異丙醇洗滌，再用乙醚洗滌，得到標題化合物，為無色晶體(2.05g，64％)。使樣本從THF-異丙醚中重結晶，測量熔點。熔點246-247℃。
            
實施例2092-(7-氯-6-羥基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例208的方法得到標題化合物(收率58％)。熔點240-243℃(AcOEt-己烷)。
            
實施例2102-(7-氯-2-氧代-4-苯基-6-(2-丙氧基乙氧基)-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-(7-氯-6-羥基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例208)(0.30g)的DMF(5ml)溶液與2-氯乙醚(0.31ml)、碳酸鉀(0.23g)和碘化鈉(0.15g)合并，在120℃下攪拌30分鐘。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得殘余物從乙酸乙酯-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(151mg，43％)。熔點170-171℃。
            
實施例211-213通過類似于實施例210的方法得到表34化合物。
            
表34 實施例  R1R2收率熔點(℃)編號  (％)(重結晶溶劑)211 O(CH2)2O(CH2)2CH3F 32％161-162(AcOEt-IPE)212 O(CH2)2OPhCl54％176-177(AcOEt-IPE)213 O(CH2)2OPhF 52％189-190(AcOEt-IPE)實施例214N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(8-羥基-2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 在冰冷卻下，將NaBH4(30mg)的DME(2ml)懸液與2-(2，8-二氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺(實施例88)(170mg)合并，進一步與甲醇合并，在室溫下攪拌10分鐘。將反應溶液倒入稀鹽酸，然后可用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到標題化合物，為無色晶體(110mg，收率65％)。使樣本從乙酸乙酯中重結晶，測量熔點。熔點217-218℃。
            
實施例215N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-[8-羥基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例214的方法得到標題化合物(收率82％)。熔點225-227℃(AcOEt)。
            
實施例216N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(4-苯基-2-氧代-2，6-二氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 將N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(8-羥基-2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺(實施例214)(250mg)的甲苯(50ml)溶液與p-TsOH一水合物(300mg)合并，在回流下加熱30分鐘。濃縮反應溶液后，所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到標題化合物，為無色晶體(200mg，收率74％)。使樣本從THF中重結晶，測量熔點。熔點217-218℃。
            
實施例217N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2，6-二氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例216的方法得到標題化合物(收率55％)。熔點196-197℃(AcOEt-己烷)。
            
實施例218(2E)-3-[3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-7-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]丙烯酸甲酯的合成 在氬氣氛下，將2-(6-溴-7-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例177)(500mg)的DMF(5ml)溶液與丙烯酸甲酯(0.14ml)、Et3N(0.21ml)、Pd(OAc)2(5mg)和三苯膦(10mg)合并，在120℃下加熱攪拌10小時。將反應溶液與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用稀鹽酸洗滌，再用NaHCO3水溶液和水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到標題化合物，為無色晶體(360mg，收率72％)。使樣本從乙酸乙酯中重結晶，測量熔點。熔點233-236℃。
            
參照例682-(6，7-二甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 通過類似于參照例21的方法得到標題化合物(收率75％)。熔點127-128℃(AcOEt-己烷)參照例692-[6，7-雙(乙酰氧基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成 將2-(6，7-二甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(0.50g)的乙酸乙酯(20ml)溶液與N-溴琥珀酰亞胺(0.66g)和2，2′-偶氮異丁腈(24.4mg)合并，在回流下加熱1小時。冷卻后，將反應溶液用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于DMF(10ml)，與無水乙酸鈉(488mg)合并，在60℃下攪拌5小時。將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取，將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷)，進一步從乙醚-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物(281mg，收率42％)。熔點95-96℃。
            
參照例702-[6，7-雙(羥基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成 將2-[6，7-雙(乙酰氧基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(240mg)的乙醇(4ml)溶液與DBU(0.4ml)合并，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，然后用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物從乙醚中重結晶，得到標題化合物(167mg，收率86％)。熔點130-131℃。
            
參照例712-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氫-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 將2-[6，7-雙(羥基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(150mg)的二氯甲烷(3ml)溶液與二氧化錳(1.5g)合并，在室溫下攪拌過夜。濾出催化劑后，在減壓下濃縮濾液，得到殘余物，從THF中重結晶，得到標題化合物(98mg，收率66％)。熔點222-223℃。
            
參照例722-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氫-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)乙酸的合成    
            
將2-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氫-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(58mg)溶于乙酸(2ml)和濃鹽酸(1ml)，在回流下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF(10ml)與乙酸乙酯(50ml)的溶劑混合物，然后用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物從THF-異丙醚中重結晶，得到標題化合物(72mg，收率92％)。熔點226-227℃。
            
實施例2192-[7-氯-6-(氰基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(1.6g)的THF(40ml)溶液與DMF(5滴)和草酰氯(0.7ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF(20ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.55ml)與氫化鈉(60％，油)(176mg)的THF(20ml)懸液中。在室溫下攪拌12小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的粗晶體溶于DMF(6ml)，與氰化鈉(0.13g)合并，攪拌3小時。將反應溶液與水合并，生成沉淀，將其過濾，用水洗滌，再用甲醇和乙醚洗滌。所得沉淀經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿-乙酸乙酯-己烷＝5∶1∶4)，進一步從THF-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物(480mg，收率55％)。熔點247-248℃。
            
實施例2202-[6-(氨基乙基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 將2-[7-氯-6-(氰基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺(100mg)的THF(5ml)溶液與Raney-鈷(100mg)合并，在氫氣氛(4.5atm)和室溫下攪拌7小時。濾出催化劑后，在減壓下濃縮濾液，得到殘余物，從乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物(27mg，收率27％)。熔點165-167℃。
            
實施例2212-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氫-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例15的方法得到標題化合物(收率71％)。熔點253-254℃(AcOEt-IPE)。
            
實施例2222-[7-氯-6-[(1-氧化物-4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1.0g)的氯仿(5ml)溶液與mCPBA(0.41g)合并，在室溫下攪拌30分鐘。反應溶液直接經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯-甲醇-氨水＝85∶15∶1)，再從乙酸乙酯-二異丙醚中重結晶，得到標題化合物(218mg，收率21％)。熔點157-159℃。
            
實施例223  
            
2-[7-氯-6-[(4-氧化物-4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1.0g)的氯仿(5ml)溶液與mCPBA(0.41g)合并，在室溫下攪拌30分鐘。反應溶液直接經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯-甲醇-氨水＝85∶15∶1)，分離2-[7-氯-6-[(1-氧化物-4-苯基-1-哌嗪基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例222)，此后其余痕量組分進一步經過HPLC純化(CHIRALCELOD，己烷-乙醇＝8∶2)，得到標題化合物(71mg，收率7％)。熔點183-184℃。
            
實施例2242-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽的合成 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.41g)的THF(10ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(0.2ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF(5ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.14ml)與氫化鈉(60％，油)(44mg)的THF(5ml)懸液中。在室溫下攪拌12小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺粗晶體的DMF(10ml)溶液與1-苯基-哌嗪(0.166g)和碳酸鉀(0.285g)合并，在80℃下攪拌30分鐘。冷卻后，將反應溶液用乙酸乙酯(5ml)稀釋，倒入水(120ml)中。過濾所生成的沉淀，用水(20ml)洗滌，再用乙醇(10ml)洗滌。將所過濾的晶體溶于THF(6ml)，然后與濃鹽酸(0.26ml)合并，攪拌20分鐘。過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(491mg，收率70％)。熔點238-239℃。
            
實施例2252-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺甲磺酸鹽的合成 通過類似于實施例224的方法得到標題化合物(收率67％)。熔點198-204℃(THF-EtOH)。
            
實施例2262-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成(實施例75化合物的替代合成方法) 將2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.41g)的THF(10ml)溶液與DMF(1滴)和草酰氯(0.2ml)合并，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，得到殘余物，將其溶于THF(5ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.14ml)與氫化鈉(66％，油)(44mg)的THF(5ml)懸液中。在室溫下攪拌12小時后，將反應溶液與水合并，產物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用1N鹽酸溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺粗晶體的DMF(10ml)溶液與1-苯基哌嗪(0.166g)和碳酸鉀(0.285g)合并，在80℃下攪拌30分鐘。冷卻后，將反應溶液用乙酸乙酯(5ml)稀釋，倒入水(120ml)中。過濾所生成的沉淀，用水(20ml)洗滌，再用乙醇(10ml)洗滌。將所過濾的晶體溶于THF(6ml)，然后與濃鹽酸(0.26ml)合并，攪拌20分鐘。過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌。將所過濾的沉淀的乙醇(10ml)懸液與飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)合并，攪拌20分鐘。過濾沉淀，用水(20ml)洗滌，再用乙醇(10ml)洗滌。將所過濾的晶體溶于THF(20ml)，然后經硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所得殘余物從THF-乙醇中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(0.431g，收率63％)。熔點201-203℃。
            
參照例73[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯鹽酸鹽的合成 在氮氣氛下，將(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(100g)、N-溴琥珀酰亞胺(59.9g)和2-2′-偶氮雙-2，4-二甲基戊腈(3.48g)懸浮在AcOtBu(700ml)中，在80℃下攪拌2小時。冷卻反應溶液，在25℃或以下歷經10分鐘滴加三乙胺(34.03g)，再在40℃或以下的內部溫度下歷經15分鐘滴加苯基哌嗪(45.47g)。完成滴加后，將混合物攪拌2小時。向反應溶液歷經15分鐘滴加乙醇(500ml)，進一步歷經15分鐘滴加水(200ml)。完成滴加后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，進一步在冰冷卻下攪拌1小時。過濾所生成的晶體，用50％乙醇洗滌，得到[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的粗晶體(100g，收率69％)。將所得粗晶體(70g)懸浮在乙醇(280ml)與AcOtBu(280ml)的混合溶液中，在40℃下與濃鹽酸(12.2ml)合并。在40℃下攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至室溫，進一步用冰冷卻，攪拌1小時。過濾所生成的晶體，用50％乙醇洗滌，得到標題化合物(72g，收率96％)，為白色晶體。
            
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.20-3.50(4H，m)，3.41(2H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.20-4.35(2H，m)，6.95-7.10(3H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.52(1H，s)，7.50-7.65(3H，m)，7.80-7.90(1H，brs).  
            
參照例74[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 將[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯鹽酸鹽(40g)懸浮在乙醇(120ml)中，與2N氫氧化鈉水溶液(144.5ml)合并。在70℃下攪拌1小時，得到黃色澄清溶液，歷經45分鐘滴加到乙醇(40ml)與6N鹽酸(49.4ml)的混合溶液中。在40℃下用碳酸氫鈉調節反應溶液的pH為5.5至6.0。pH穩定后，將混合物在35至40℃的內部溫度下攪拌15分鐘，冷卻至室溫，在室溫下攪拌30分鐘。過濾所生成的晶體，用30％乙醇洗滌，得到標題化合物(34g，收率96％)，為白色晶體。
            
NMR(CDCl3)δ2.45-2.70(2H，m)，2.90-3.25(3H，m)，3.39(2H，s)，3.40-3.85(4H，m)，4.20-4.40(2H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.10-7.70(10H，m).  
            
參照例75[6-(溴甲基)-7-氯-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 通過類似于參照例24的方法得到標題化合物。
            
NMR(CDCl3)δ3.36(1H，d，J＝17Hz)，3.47(1H，d，J＝17Hz)，4.60(2H，s)，7.07(1H，s)，7.18(1H，m)，7.28(1H，m)，7.48(1H，s)，7.55(2H，m).  
            
實施例2272-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成(實施例75化合物的替代合成方法) 將[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(500g)懸浮在THF(5L)與DMF(5ml)的混合溶液中，用冰冷卻至5℃或以下。在相同溫度下滴加亞硫酰氯(150ml)。完成滴加后，使混合物溫熱至室溫，在25至30℃下攪拌5小時。將反應溶液與甲苯(2L)合并，在減壓下濃縮。將所得殘余物懸浮在THF(5L)中，與4-氯-2-(三氟甲基)苯胺(250g)合并，在80℃下回流5小時。將反應溶液冷卻至40℃，與丙酮(5L)和水(2.5L)合并。用25％氨水調節混合物的pH為7.6，在15至20℃下攪拌30分鐘。通過離心分離器分離所沉淀的晶體，用丙酮和水洗滌，得到標題化合物(487g，收率71％)。熔點201-203℃。
            
實施例228-248通過類似于實施例74的方法得到表35化合物。
            
表35 實施例收率  熔點(℃)R1R2編號(％)  (重結晶溶劑)2284-Cl   2-CF3，4-Cl47   215-217(AcOEt-己烷)2294-Cl   2-CF3，4-F 22   185-187(THF-AcOEt)2303-Cl   2-CF3，4-Cl42   203-205(AcOEt-己烷)2313-Cl   2-CF3，4-F 59   180-182(THF-AcOEt)2324-F2-CF3，4-Cl48   205-208(AcOEt-己烷)2334-F2-CF3，4-F 43   201-202(THF-AcOEt)2343-F2-CF3，4-Cl86   196-199(THF-AcOEt)2353-F2-CF3，4-F 61   180-182(THF-AcOEt)2363，4-F22-CF3，4-Cl55   192-195(THF-AcOEt)2373，4-F22-CF3，4-F 46   196-199(THF-AcOEt)2383，4-F22-Me，4-Cl  55   203-206(THF-AcOEt)2393-Me   2-CF3，4-Cl58   190-192(THF-AcOEt)2403-Me   2-CF3，4-F 49   168-170(THF-AcOEt)2413-Me   2-Me，4-Cl   67   235-238(THF-AcOEt)2423，4-(Me)22-CF3，4-Cl70   208-211(THF-AcOEt)2433，4-(Me)22-CF3，4-F 77   186-187(THF-AcOEt)2443-CF32-CF3，4-Cl41   183-186(AcOEt-己烷)2453-CF32-CF3，4-F 62   198-201(THF)2463-CF32-Me，4-Cl  89   232-234(THF)2472，3，5-(Me)3，4-OH   2-CF3，4-Cl22   216-218(THF-AcOEt)2482，3，5-(Me)3，4-OH   2-CF3，4-F 22   220-221(THF-AcOEt)  
            
實施例249-268通過類似于實施例74的方法得到表36化合物。
            
表36 實施例收率   熔點(℃)R1R2編號  (％)   (重結晶溶劑)249H2-Me，4-Cl 66213-216(AcOEt-IPE)250H2，3，4-F347169-174(AcOEt-IPE)2514-Cl 2-CF3，4-Cl   49194-197(THF-AcOEt-己烷)2524-Cl 2-CF3，4-F49178-184(THF-AcOEt-己烷)2534-Cl 2-Me，4-Cl 55218-220(THF-AcOEt-己烷)2543-Cl 2-CF3，4-Cl   51193-195(AcOEt-己烷)2553-Cl 2-CF3，4-F37170-174(AcOEt-己烷)2563-Cl 2-Me，4-Cl 41199-200(AcOEt-己烷)2573-F  2-CF3，4-Cl   49110-114(AcOEt-己烷)2583-F  2-CF3，4-F40184-187(AcOEt-己烷)2593-F  2-Me，4-Cl 52211-217(AcOEt-己烷)2604-Me 2-CF3，4-Cl   56217-222(THF-AcOEt-己烷)2614-Me 2-CF3，4-F45210-219(THF-AcOEt-己烷)2624-Me 2-Me，4-Cl 27189-191(THF-AcOEt-己烷)2633-Me 2-CF3，4-Cl   47183-188(AcOEt-己烷)2643-Me 2-CF3，4-F37134-135(AcOEt-己烷)2653-Me 2-Me，4-Cl  28196-200(AcOEt-己烷)2663-CF32-CF3，4-Cl   10194-196(AcOEt)2673-CF32-CF3，4-F53164-167(AcOEt-己烷)2683-CF32-Me，4-Cl 14120(分解)(AcOEt)實施例269-271通過類似于實施例74的方法得到表37化合物。
            
表37 實施例 熔點(℃)R 收率(％)編號(重結晶溶劑)2692-CF3，4-Cl  33 208-211(AcOEt-己烷)2702-CF3，4-F   37 182-184(AcOEt-己烷)2712-Me，4-Cl34 177-180(AcOEt-己烷)實施例272-273通過類似于實施例74的方法得到表38化合物。
            
表38 實施例熔點(℃)R 收率(％)編號  (重結晶溶劑)272Cl52   214-217(AcOEt-IPE)273F 55   203-205(AcOEt-IPE)實施例274-276通過類似于實施例74的方法得到表39化合物。
            
表39 實施例  熔點(℃)R收率(％)編號(重結晶溶劑)2742-CF3，4-Cl   67216-218(THF-AcOEt)2752-CF3，4-F64227-229(THF-AcOEt)2762-Me，4-Cl 73240-242(THF-AcOEt)實施例277-283通過類似于實施例203的方法得到表40化合物。
            
表40 實施例熔點(℃)R1R2收率(％)編號  (重結晶溶劑)277 Cl   64227-230(THF-AcOEt)278  Cl   57262-264(THF-AcOEt)279 F24212-215(THF-AcOEt)280  F43245-247(THF-AcOEt)281 Cl   72254-256(THF-AcOEt)282 F59251-253(THF-AcOEt)283  CH3(CH2)11SCl   6 120-122(THF-AcOEt)參照例76-87通過類似于參照例13的方法得到表41化合物。
            
表41 參照例熔點(℃)R1R2收率(％)編號 (重結晶溶劑)76Me3-Me  80  250-253(AcOEt)77Me3，5-Me261  228-230(AcOEt-IPE)78Me4-F   80  253-257(AcOEt)79Me4-Cl  87  238-241(AcOEt)80Me3-Cl，4-F 88  258(分解)(AcOEt)8 1   Me3，4-F277  262-264(AcOEt)82Me3-Br  93  270(分解)(AcOEt)83Me4-OCF393  183-186(AcOEt)84Me3-OCF371  187-191(AcOEt)85F H 92  209-210(AcOEt-己烷)86F 3-Cl  77  213-215(IPE-己烷)87Me3-NO274  260(分解)(AcOEt)實施例284-307通過類似于實施例15的方法得到表44化合物。
            
表44 實施例   熔點(℃)R1R2R3收率(％)編號(重結晶溶劑)284MeCl3-Me  85  235-237(THF-AcOEt)285MeF 3-Me  67  218-220(THF-AcOEt)286MeCl3，5-(Me)265  266-267(THF)287MeF 3，5-(Me)268  274-275(THF)288MeCl4-Cl  80  284-286(THF-AcOEt)289MeF 4-Cl  77  272-273(THF-AcOEt)290MeCl4-F   73  272-273(THF-AcOEt)291MeF 4-F  70271-272(THF-AcOEt)292MeCl3-Cl，4-F83240-241(THF-AcOEt)293MeF 3-Cl，4-F86230-231(THF-AcOEt)294MeCl3，4-F269248-251(THF-AcOEt)295MeF 3，4-F271253-255(THF-AcOEt)296MeCl3-Br 81221-222(THF-AcOEt)297MeF 3-Br 80222-223(THF-AcOEt)298MeCl4-OCF376239-241(THF-AcOEt)299MeF 4-OCF370239-240(THF-AcOEt)300MeCl3-OCF340171-175(THF-AcOEt)301MeF 3-OCF351166-169(THF-AcOEt)302MeCl3-NO280234-236(THF-AcOEt)303MeF 3-NO280235-238(THF-AcOEt)304F ClH63199-203(AcOEt-己烷)305F F H68204-206(AcOEt-己烷)306F Cl3-Cl 67200-201(AcOEt-己烷)307F F 3-Cl 77206-207(AcOEt-己烷)實施例308(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸甲酯的合成 在氬氣氛下，將2-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(500mg)的DMF(5ml)溶液與丙烯酸甲酯(0.14ml)、三乙胺(0.21ml)、Pd(OAc)2(5ml)和三苯膦(10mg)合并，在120℃下加熱3小時。反應完成后，將混合物與水合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后濃縮。所得殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，然后從THF-乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(333mg，收率67％)。熔點202-204℃。
            
實施例309  
            
(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸的合成 將(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(200mg)在乙醇(5ml)與THF(2ml)混合物中的溶液與1N氫氧化鈉水溶液(3ml)合并，在室溫下攪拌4小時。加入1N鹽酸(10ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后濃縮。所得粗晶體從THF-乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(137mg，收率70％)。熔點191-194℃。
            
實施例3102-[4-(3-氨基苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將2-[7-氯-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(300mg)在乙醇(2ml)與THF(5ml)中的混合溶液與Raney-鎳(50mg)合并，在氫氣氛和室溫下攪拌5小時。濾出催化劑后，濃縮反應溶液。所得殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，進一步從THF-乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(166mg，收率59％)。熔點206-207℃。
            
實施例311-316通過類似于實施例1的方法得到表43化合物。
            
表43 實施例收率  熔點(℃)R1R2編號  (％)  (重結晶溶劑)3113-Cl  3，5-(CF3)272236-237(THF-AcOEt)3123-Cl  2，5-(CF3)264242-244(THF-AcOEt)3133，5-(Me)22-Me，4-Cl   64275-276(THF)314Me2，3，5-(Me)3，4-OH 49150-151(THF-AcOEt)315Me2，3，5-(Me)3，4-OH 70173-176(THF-AcOEt)316Me2，3，5-(Me)3，4-OH 73248(分解)(THF-IPE)參照例88-93通過類似于參照例13的方法得到表44化合物。
            
表44 參照例 熔點(℃)R  收率(％)編號   (重結晶溶劑)887-Cl   83178-181(AcOEt-IPE)896-OMe，7-Cl86226-229(AcOH-H2O)906，7-Me290213-215(AcOH)916-Cl，7-Me 85218-220(AcOH)926，7-Cl279231-233(AcOH)936，7-F280199-201(AcOH)實施例317-328通過類似于實施例15的方法得到表45化合物。
            
表45 實施例 收率   熔點(℃)R1R2編號   (％)   (重結晶溶劑)3177-Cl   Cl70160-164(AcOEt-己烷)3187-Cl   F 61170-175(AcOEt-己烷)3196-OMe，7-ClCl78209-211(AcOEt-己烷)3206-OMe，7-ClF 78202-206(AcOEt-己烷)3216，7-Me2Cl76206-208(AcOEt-己烷)3226，7-Me2F 76200-202(AcOEt-己烷)3236-Cl，7-Me Cl82222-225(AcOEt-己烷)3246-Cl，7-Me F 85196-199(AcOEt-己烷)3256，7-Cl2Cl82213-215(AcOEt-己烷)3266，7-Cl2F 87222-224(AcOEt-己烷)3276，7-F2Cl85192-194(AcOEt-己烷)3286，7-F2F 70176-178(AcOEt-己烷)參照例94(4-氯-2-羥基-5-甲基苯基)(吡啶-3-基)甲酮 在0℃下，向3-吡啶甲醛(2.2g)的THF(50ml)溶液滴加從1-溴-4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯(5.0g)和鎂(0.8g)制備的格利雅試劑的THF溶液(50ml)，攪拌1小時。將反應溶液與飽和氯化銨水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得殘余物無需純化即可用于下面的步驟，與甲苯(150ml)和二氧化錳(15g)合并，在回流下加熱，同時用DeenStark脫水1小時。反應完成后，用C鹽過濾反應溶液，在減壓下濃縮濾液。將所得殘余物與二氯甲烷(50ml)和1N BBr3/二氯甲烷溶液(60ml)合并，在室溫下攪拌過夜。反應完成后，加入水，在減壓下蒸餾除去溶劑。加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得殘余物，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌，然后經硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所得殘余物經過硅膠柱純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到標題化合物，為一種油(2.4g)。
            
NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，7.14(1H，s)，7.37(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，8.00(1H，m)，8.84(1H，dd，J＝4Hz，2H)，8.90(1H，d，J＝2Hz)，11.75(1H，s).  
            
參照例95(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸·鹽酸鹽的合成 通過類似于參照例13的方法得到標題化合物(收率67％)。熔點279-281℃(甲醇)。
            
參照例96[4-氯-2-羥基-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基](吡啶-3-基)甲酮的合成 通過類似于參照例93的方法得到標題化合物(收率63％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.65(4H，t，J＝5Hz)，3.14(4H，t，J＝5Hz)，3.59(2H，s)，6.80-9.00(12H，m).  
            
參照例97[7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成 通過類似于參照例21的方法得到標題化合物(收率22％)。熔點153-157℃(乙酸乙酯-異丙醚)。
            
參照例98[7-氯-6-甲基-2-氧代]-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成(參照例21化合物的替代合成方法) 將(4-氯-2-羥基-5-甲基苯基)(苯基)甲酮(130g)懸浮在乙腈(325ml)中，在室溫下與DBU(217g)合并。將混合物加熱至大約40℃，滴加乙基琥珀酰氯(147g)的乙腈(234ml)溶液，同時保持反應溫度在40至45℃。完成滴加后，將混合物在40至45℃下攪拌30分鐘。將混合物與水合并，在40℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，進一步在冰冷卻至0至5℃的內部溫度下攪拌1小時。過濾所沉淀的晶體，用冷CH3CN-H2O＝3∶2洗滌，得到標題化合物，為淺黃褐色白色晶體(140g，收率74％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.28(2H，s)，3.36(2H，s)，4.13(2H，t，J＝7Hz)，6.84(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.41(1H，s)，7.45-7.60(3H，m).  
            
實施例329-330通過類似于實施例15的方法得到表46化合物。
            
表46 實施例  熔點(℃)R收率(％)編號   (重結晶溶劑)329Cl   64  212-215(THF-AcOEt)330F53  213-215(THF-AcOEt)實施例3312-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-羥基-2，3，5-三甲基苯基)乙酰胺的合成 將2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-羥基-2，3，5-三甲基苯基)乙酸(200mg)的DMF(2ml)溶液與4-氨基-2，3，6-三甲基苯酚(68mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(118mg)和1-羥基苯并三唑(83mg)合并，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液與水合并，過濾所生成的沉淀。所得粗晶體經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，進一步從乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(84mg，收率33％)。熔點193℃(分解)。
            
實施例332-333通過類似于實施例331的方法得到表47化合物。
            
表47 實施例   熔點(℃)R 收率(％)編號(重結晶溶劑)3322-Me，4-Cl 20 290-292(AcOEt-IPE)3332，3，5-(Me)3，4-OH   36 242-246(AcOEt-IPE)實施例3342-[7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 將7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(500mg，0.97mmol)的乙醇(10ml)懸液與2N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)合并，在70℃下加熱攪拌1小時。冷卻后，將混合物與1N鹽酸(3ml)合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。在減壓下蒸餾除去溶劑，使殘余物與甲苯共沸，除去水。將所得黃色粉末(350mg)與THF(5ml)/DMF(1滴)和亞硫酰氟(0.22ml)合并，在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物與THF(15ml)和2-氨基-5-氯三氟甲苯(0.38ml，2.1mmol)合并，在80℃下攪拌15小時。冷卻后，將混合物與氯化銨水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，進一步從乙酸乙酯-異丙醚中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(102mg，收率21％)。熔點214-216℃。
            
實施例3352-[7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通過類似于實施例334的方法得到標題化合物(收率21％)。熔點202-205℃(乙酸乙酯-異丙醚)。
            
實施例336-337通過類似于實施例308的方法得到表48化合物。
            
表48 實施例熔點(℃)R收率(％)編號 (重結晶溶劑)336Cl   64118(分解)(AcOEt)337F39193-196(AcOEt)實施例3383-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙酸乙酯的合成 將(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(138mg)在乙醇(5ml)與THF(2ml)中的混合溶液與Raney-鎳(大約100mg)合并，在氫氣氛和室溫下攪拌4小時。用C鹽濾出催化劑后，濃縮濾液。所得殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，從乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物，為無色晶體(131mg，收率95％)。熔點116℃(分解)。
            
實施例339至340通過類似于實施例309的方法得到表49化合物。
            
表49 實施例熔點(℃)R  X 收率(％)編號 (重結晶溶劑)339F CH＝CH 80260-262(AcOEt)340ClCH2-CH289170-172(AcOEt)在下述制劑例和實驗中，化合物A、B和C分別如下所示。
            
化合物A2-[6-氯-2-氧代-4-(2-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)乙酰胺；化合物BN-(2，6-二甲氧基苯基)-N′-[3-(2-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-基]脲；化合物CN-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氫戊環并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺。
            
制劑例含有本發明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]或其鹽作為活性成分的富脂質斑退化劑例如可以制成下列制劑。
            
1.膠囊劑(1)化合物A  10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素   70mg(4)硬脂酸鎂 10mg  
            
1粒膠囊180mg將(1)、(2)與(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全體包封在明膠膠囊內。
            
2.片劑(1)化合物A 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素  30mg(5)硬脂酸鎂5mg1片230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向該顆粒加入其余的(4)和(5)，壓制成片。
            
3.注射劑(1)化合物A10mg(2)肌醇   100mg(3)苯甲醇 20mg1安瓿 130mg將(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸餾水，總體積2ml，裝入安瓿內。所有過程均在無菌條件下進行。
            
4.膠囊劑(1)化合物B   10mg(2)乳糖  90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂  10mg1粒膠囊  180mg將(1)、(2)與(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全體包封在明膠膠囊內。
            
5.片劑(1)化合物B 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg  
            
(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂  5mg1片  230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向該顆粒加入其余的(4)和(5)，壓制成片。
            
6.注射劑(1)化合物B   10mg(2)肌醇  100mg(3)苯甲醇20mg1安瓿130mg將(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸餾水，總體積2ml，裝入安瓿內。所有過程均在無菌條件下進行。
            
7.膠囊劑(1)化合物C   10mg(2)乳糖  90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂  10mg1粒膠囊  180mg將(1)、(2)與(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全體包封在明膠膠囊內。
            
8.片劑(1)化合物C   10mg(2)乳糖  35mg(3)玉米淀粉  150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂  5mg1片  230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向該顆粒加入其余的(4)和(5)，壓制成片。
            
9.注射劑(1)化合物C   10mg  
            
(2)肌醇  100mg(3)苯甲醇20mg1安瓿130mg將(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸餾水，總體積2ml，裝入安瓿內。所有過程均在無菌條件下進行。
            
10.膠囊劑(1)化合物C   10mg(2)乳糖  90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂  10mg1粒膠囊  180mg將(1)、(2)與(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全體包封在明膠膠囊內。
            
11.片劑(1)化合物C  10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素   30mg(5)硬脂酸鎂 5mg1片 230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向該顆粒加入其余的(4)和(5)，壓制成片。
            
12.膠囊劑(1)化合物C   10mg(2)乳糖  90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂  10mg1粒膠囊  180mg將(1)、(2)與(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全體包封在明膠膠囊內。
            
13.片劑  
            
(1)化合物B 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素  30mg(5)硬脂酸鎂5mg1片230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向該顆粒加入其余的(4)和(5)，壓制成片。
            
14.膠囊劑(1)化合物B 10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纖維素  70mg(4)硬脂酸鎂10mg1粒膠囊180mg將(1)、(2)與(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全體包封在明膠膠囊內。
            
15.片劑(1)化合物A 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素  30mg(5)硬脂酸鎂5mg1片230mg將(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向該顆粒加入其余的(4)和(5)，壓制成片。
            
16.片劑按照下述制劑，將175g化合物C、175g D-甘露糖醇、118.65g玉米淀粉與105g交聯羧甲基纖維素鈉的混合物利用垂直造粒機(Model FM-VG-10，Powrex)徹底混合，然后與溶解有19.25g羥丙基纖維素的水溶液捏合(捏合條件400rpm，10分鐘)。在流化床干燥機(FD-3S，Powrex)中干燥經過捏合的白色材料達30分鐘，吹氣溫度60℃，然后利用強力磨(model P-3S，SHOWAKAGAKU KIKAI KOSAKUSHO)使材料通過1.5mmφ沖孔篩。加入525.14g該顆粒、31g交聯羧甲基纖維素鈉和1.86g硬脂酸鎂，在混合機(modelTM-15，SHOWAKAGAKU KIKAI KOSAKUSHO)混合5分鐘，得到壓片用顆粒。在0.7噸/cm2下利用8.0mmφ有刃平錘通過壓片機(Correct 19K，KIKUSUISEISAKUSHO)按180mg樣本壓制顆粒。
            
化合物C   50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉  33.9mg交聯羧甲基纖維素鈉40mg羥丙基纖維素  5.5mg硬脂酸鎂  0.6mg總計  180.0mg(每片)17.固體分散體A實施例75化合物  0.4g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽1.4g乳糖0.2g總計2.0g將實施例75化合物(0.4g)溶于二氯甲烷(24ml)和乙醇(16ml)，向其中加入羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽(HP-50，SHINETSUKAGAKU，1.4g)并溶解。向該溶液加入乳糖(0.2g)，均勻懸浮，然后利用噴霧干燥機(YAMATOKAGAKU)蒸餾除去有機溶劑。利用真空干燥機在減壓下干燥產物達14小時，得到實施例75化合物的固體分散體(1.4g)。
            
18.固體分散體B實施例75化合物   0.6g羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽 1.2g乳糖 0.2g總計 2.0g將實施例75化合物(0.6g)溶于二氯甲烷(24ml)和乙醇(16ml)，向其中加入羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽(HP-50，SHINETSUKAGAKU，1.2g)并溶解。向該溶液加入乳糖(0.2g)，均勻懸浮，然后利用噴霧干燥機(YAMATOKAGAKU)蒸餾除去有機溶劑。利用真空干燥機在減壓下干燥產物達14小時，得到實施例75化合物的固體分散體(1.4g)。
            
19.片劑(1)固體分散體A50mg(2)乳糖   34mg(3)玉米淀粉   10.6mg(4)玉米淀粉(凝膠化)   5mg(5)硬脂酸鎂   0.4mg(6)羧甲基纖維素鈣 20mg總計  120mg按照普通方法，將(1)至(6)混合，利用壓片機壓制成片。使用固體分散體B代替固體分散體A，也得到片劑。
            
實驗下面參照實驗討論本發明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]或其鹽的富脂質斑退化作用。
            
實驗1[方法]將表現有類似于人動脈硬化血管損傷的缺乏阿樸脂蛋白E的5周齡雄性小鼠(以下稱之為雄性apoE小鼠)用動脈硬化飲食喂養8周，該飲食是補充1.25％膽固醇的CE-2飼料(正常飼料，NIPPON CLEA)。隨后，在第9周至第12周隨意只喂給CE-2粉末正常飲食(對照組，動物數＝8)和補充有化合物A的CE-2粉末(動物數＝8)。在實驗開始后12周通過斷頭術處死每只動物，分離從主動脈弓至股分叉的血管，沿血管軸的方向打開，用油紅O(Sigma Aldrich Japan)染色，利用醫用Nikkor(NIKON)近距離照相，利用掃描儀(GT-6000，EPSON)掃描照片，利用Adobe Photoshop加工圖象。因而，整理血管的圖象，提取紅色，修飾成雙音頻階度。
            
將雙音頻圖象比照NIH圖象(National Institute of Health)計數像素，由此計算基于血管內壁總表面積的損傷面積％。
            
在第9周后，在僅用正常飲食喂養的組中，損傷(斑)面積是基于血管內壁表面積的31％。相比之下，與正常飲食混合的化合物A在27mg/kg/天劑量下給藥導致血管損傷面積顯著減小至15％，顯示顯著的(p＜0.01，學生測試)斑退化作用。
            
實驗2  將表現有類似于人動脈硬化血管損傷的缺乏阿樸脂蛋白E的6周齡雄性小鼠(以下稱之為雄性apoE KO小鼠)用動脈硬化飲食喂養8周，該飲食是補充有1.25％膽固醇的CE-2飼料(正常飼料，NIPPON CLEA)。隨后，在只喂CE-2粉末正常飲食期間從第9周至第12周口服化合物B(0.5％甲基纖維素懸液，劑量30mg/kg/天)。對照組僅用CE-2飼料喂養。在實驗開始后12周通過斷頭術處死每只動物，分離從主動脈弓至股分叉的血管，沿血管軸的方向打開，用油紅O(Sigma Aldrich Japan)染色，類似于實驗1進行圖象分析，計算基于總血管內壁面積的損傷面積％。將圖象分析之后的血管樣本在鹽水中勻化，按照Hara和Radin的方法(Lipid Extract of tissues with a low-Toxicity solvent，Anal.Biochem.(分析生物化學)，90420-426，1978)測量主動脈中所含有的膽固醇酯的量。就是利用己烷∶異丙醇(3∶2)通過玻璃勻化器從被油紅O染色的主動脈提取脂質，離心。隨后，回收上清液，蒸發至干，然后溶于TESIT∶二噁烷(1∶1)。檢查該溶液的總膽固醇含量(膽固醇C試驗，WAKO)和游離膽固醇含量(游離膽固醇C試驗，WAKO)。校正主動脈濕重的所得數據。從總膽固醇含量中減去游離膽固醇含量，得到膽固醇酯含量(CE)。由于用己烷∶異丙醚提取然后蒸發至干的樣本含有干擾關于膽固醇測量的吸收波長的油紅O，減去空白含量(樣本中油紅O的吸收)計算出每份樣本的膽固醇含量。結果如表50所示。
            
表50對照組化合物B組(n＝8)(n＝4)損傷面積％ 22.6±3.0 16.9±1.6主動脈膽固醇酯含量(μg/mg) 9.42±0.664.76±0.46**n動物數，**P＜0.05％(Dunnett檢驗)將apoE KO小鼠用動脈硬化飲食喂養8周再用正常飲食喂養4周后，損傷面積％是22.6％，主動脈膽固醇酯含量是9.42μg/ml(對照組)。另一方面，用動脈硬化飲食喂養8周再通過口服4周的正常飲食加30mg/kg/天化合物B，結果損傷面積％為16.9％，主動脈膽固醇酯含量減少至4.76μg/ml，顯示斑退化作用。
            
實驗3[方法]將表現有類似于人動脈硬化損傷血管損傷的缺乏阿樸脂蛋白E的6周齡雄性小鼠(以下稱之為雄性apoE KO小鼠)用動脈硬化飲食喂養8周，該飲食是補充有1.25％膽固醇的CE-2飼料(正常飼料，NIPPON CLEA)。隨后，在只喂CE-2粉末正常飲食期間從第9周至第12周口服化合物C(0.5％甲基纖維素懸液，劑量10mg/kg/天)。對照組僅用CE-2飼料喂養。在實驗開始后12周通過斷頭術處死每只動物，分離從主動脈弓至股分叉的血管，沿血管軸的方向打開，用油紅0(Sigma Aldrich Japan)染色，類似于實驗1進行圖象分析，計算基于總血管內壁面積的損傷面積％。將圖象分析之后的血管樣本在鹽水中勻化，通過類似于上述實驗2的酶法測量主動脈中所含有的膽固醇酯的量。
            
結果如表51所示。
            
表51對照組化合物B組(n＝10)   (n＝10)損傷面積％31.2±1.6 23.3±1.8*主動脈膽固醇酯含量(μg/mg)6.83±0.425.30±0.37n動物數*P＜0.05％(Dunnett檢驗)將apoE KO小鼠用動脈硬化飲食喂養8周再用正常飲食喂養4周后，損傷面積％是31.2％，主動脈膽固醇酯含量是6.83μg/ml(對照組)。另一方面，用動脈硬化飲食喂養8周再通過口服正常飲食加30mg/kg/天化合物B，結果損傷面積％為23.3％，主動脈膽固醇酯含量顯著減少至5.30μg/ml，顯示斑退化作用。
            
工業實用性由于含有本發明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]或它們的鹽或它們的前藥的富脂質斑退化劑具有優異的富脂質斑退化作用，它們可用于預防和治療急性冠狀動脈綜合征，例如急性心肌梗塞和不穩定絞痛，外周動脈閉塞等。
            
權利要求
            
1.富脂質斑退化劑，包含由[I]代表的化合物 其中環A是任選被取代的環烴或任選被取代的雜環；環B是5-或6-元同素環或雜環；X和Y每個是-NR1-(其中R1是氫原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基或任選被取代的氨基)、-O-、-S-、-CO-、-CS-、-C(R2)R2a-(其中R2和R2a每個是氫原子、任選被取代的羥基或任選被取代的烴基)、-N＝或＝CR3-(其中R3是氫原子、鹵原子、任選被取代的烴基、任選被取代的羥基或可以被任選被取代的烴基取代的巰基)；D是C1-3亞烷基，它可以被氧代、硫代、-NH-或-CH2NH-取代；E是-NR4-(其中R4是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)或-CONR5-(其中R5是氫原子或任選被取代的烴基)；G是一個鍵或C1-3亞烷基；Ar是任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基，D可以與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，R4可以與環B的構成原子一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，環B可以具有除-D-E-G-Ar以外的取代基，或其鹽。
            
2.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，包含由式[II]代表的化合物 其中環A′是任選被取代的6-元環烴基；環C是任選被取代的苯環；X′和Z之一是-NR1′-(其中R1′是氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的氨基)、-O-或-S-，另一個是-CO-、-CS-或-C(R2′)R2a′-(其中每個R2′和R2a′是氫原子或任選被取代的烴基)，或者它們之一是-N＝，另一個是＝CR3′-(其中R3′是氫原子、鹵原子、任選被取代的烴基、任選被取代的氨基、任選被取代的羥基或可以被任選被取代的烴基取代的巰基)； 是單鍵或雙鍵；當與Y′相鄰的 是單鍵時，Y′是 (其中R6是氫原子、羥基或任選被取代的烴基)或氮原子，當與Y′相鄰的 是雙鍵時，Y′是碳原子；D′是可以被氧代基或硫代基取代的C1-3亞烷基；E′是-NR7-(其中R7是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-或-S(O)n-(其中n是0、1或2)；G′是一個鍵或C1-3亞烷基；Ar′是任選被取代的芳基或任選被取代的雜環基，D′可以與Z一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，R7可以與Z一起構成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元環，或其鹽。
            
3.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，包含由式[III]代表的化合物 其中環A″、環C′和環H每個是任選被取代的苯環，X″是-NR8-(其中R8是氫原子或任選被取代的烴基)、-O-或-S-，U是-(CH2)m-(其中m是1或2)或-NH-，Ra是氫原子或任選被取代的烴基)，或其鹽。
            
4.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，包含由式[IV]代表的化合物 其中環A是任選被取代的苯環，Q是任選被取代的芳環，W是-CH2-、-CO-或-CS-，V是 或 ，或者W和V一起構成 Y″是-CH2-、-O-、-S-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9是氫原子或烴基)，U′是-NH-、-CH2-或-CH2NH-，Rb是氫原子或任選被取代的烴基， 是單鍵或雙鍵，或其鹽。
            
5.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，包含由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子、任選被取代的直鏈烴基或可以被任選被取代的直鏈烴基取代的羥基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴或可以被氧代基取代的二氫呋喃環，環I是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，環J是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，或其鹽。
            
6.根據權利要求5的富脂質斑退化劑，其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的直鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴。
            
7.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，包含由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴， 是任選被取代的苯基，環L是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，或其鹽。
            
8.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，它是抗急性冠狀動脈綜合征的預防和治療劑。
            
9.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，它是抗急性心肌梗塞的預防和治療劑。
            
10.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，它是抗不穩定絞痛的預防和治療劑。
            
11.根據權利要求1的富脂質斑退化劑，它是抗外周動脈閉塞的預防和治療劑。
            
12.由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子、任選被取代的直鏈烴基或可以被任選被取代的鏈烴基取代的羥基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴基或可以被氧代基取代的二氫呋喃環，環I是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，環J是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，其條件是若R10是氫原子，則R11是取代的直鏈烴基，或其鹽。
            
13.根據權利要求12的化合物，其中R10和R11每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴。
            
14.根據權利要求12的化合物，其中R10和R11每個是鹵原子或任選被取代的C1-7烷基。
            
15.根據權利要求12的化合物，其中環烴是C5-7環烴。
            
16.根據權利要求12的化合物，其中環J是被鹵代烷基和/或被鹵原子取代的苯環。
            
17.根據權利要求12的化合物，其中環I是被烷基、鹵代烷基或鹵原子取代的苯環。
            
18.由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每個是氫原子、鹵原子或任選被取代的鏈烴基，或者這二者可以與相鄰的碳原子一起構成任選被取代的環烴， 是任選被取代的苯基(其條件是排除2-氯苯基和2-氟苯基)，環L是任選被取代的苯環或任選被取代的吡啶環，其條件是若 是苯基，則R13不是甲基，若 是2-甲基苯基，則R13不是氯原子，或其鹽。
            
19.根據權利要求18的化合物，其中每個R12和R13是鹵原子或C1-3烷基。
            
20.根據權利要求18的化合物，其中環烴是C5-7環烴。
            
21.根據權利要求18的化合物，其中 是可以被C1-3烷基取代的苯基。
            
22.根據權利要求18的化合物，其中環L是取代的苯環。
            
23. 2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；或其鹽。
            
24.根據權利要求12、18和23任意一項的化合物的前體藥物。
            
25.藥物組合物，包含根據上述12、18和23任意一項的化合物或其前體藥物。
            
26.用于抑制動脈硬化病灶發展的藥物，包含具有富脂質斑退化作用的化合物或其鹽。
            
27.與HMG-CoA還原酶抑制劑組合的根據權利要求26的藥物。
            
28.用于制備根據權利要求12的化合物或其鹽的方法，包含使由式[VII]代表的化合物 [其中每個符號是如權利要求12所定義的]或其鹽或反應性衍生物與由式[VIII]代表的化合物 [其中每個符號是如權利要求12所定義的]或其鹽反應。
            
29.用于制備根據權利要求18的化合物或其鹽的方法，包含使由式[IX]代表的化合物 [其中每個符號是如權利要求18所定義的]或其鹽或反應性衍生物與由式[X]代表的化合物 [其中每個符號是如權利要求18所定義的]，或其鹽反應。
            
30.用于制備根據權利要求18的化合物或其鹽的方法，包含使由式[XI]代表的化合物 [其中每個符號是如權利要求18所定義的]，或其鹽與由式[XII]代表的化合物 [其中每個符號是如權利要求18所定義的]，或其鹽反應。
            
31.用于退化哺乳動物富脂質斑的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求1的化合物或其鹽。
            
32.用于預防和治療哺乳動物急性冠狀動脈綜合征的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求1的化合物或其鹽。
            
33.用于預防和治療哺乳動物急性心肌梗塞的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求1的化合物或其鹽。
            
34.用于預防和治療哺乳動物不穩定絞痛的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求1的化合物或其鹽。
            
35.用于預防和治療哺乳動物外周動脈閉塞的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求1的化合物或其鹽。
            
36.用于退化哺乳動物富脂質斑的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求12的化合物或其鹽或前體藥物。
            
37.用于退化哺乳動物富脂質斑的方法，包括給哺乳動物服用有效量的根據權利要求18的化合物或其鹽或前體藥物。
            
38.權利要求1的化合物或其鹽用于制備富脂質斑退化劑的用途。
            
39.權利要求1的化合物或其鹽用于制備抗急性冠狀動脈綜合征的預防和治療劑的用途。
            
40.權利要求1的化合物或其鹽用于制備抗急性心肌梗塞的預防和治療劑的用途。
            
41.權利要求1的化合物或其鹽用于制備抗不穩定絞痛的預防和治療劑的用途。
            
42.權利要求1的化合物或其鹽用于制備抗外周動脈閉塞的預防和治療劑的用途。
            
43.權利要求12的化合物或其鹽或前體藥物用于制備富脂質斑退化劑的用途。
            
44.權利要求18的化合物或其鹽或前體藥物用于制備富脂質斑退化劑的用途。
            
全文摘要
            
本發明提供富脂質斑退化劑，包含由下式代表的化合物或其鹽，其中A是環烴等；B是雜環等；X和Y每個是－NR
            
文檔編號C07D405/12GK1441794SQ01812691 
            
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月13日 優先權日2000年7月13日
            
發明者寺下善一, 中村昌平, 圓井省吾, 荻野正樹 申請人:武田藥品工業株式會社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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