專利名稱：取代的辛酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺和其生理可接受的鹽的制備方法；和在多步方法中作為中間體的新化合物。
在EP-A-0687503中，描述了δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-烷基酰胺，其顯示腎素-抑制特性并可以作為抗高血壓藥。由于過多的方法步驟和較低的收率使該生產方法不能另人滿意并不適于工業生產。這些方法的缺點還包括可獲得的純非對映體的總收率太低。
另人驚奇地發現，如果2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸或2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸酯的雙鍵在內酯化作用下同時在5位被鹵化和在4位被羥基化，此鹵代內酯轉化成羥基內酯，然后將羥基轉化成離去基團，此離去基團用疊氮化物取代，內酯被酰胺化并將疊氮化物轉化為胺基，那么，這些烷基酰胺可以高的總產率和高純度制備，并發現選擇性獲得純的非對映體。除了在各個單獨的方法步驟中的高收率和立體選擇性外，特別注意到在疊氮化步驟中基本沒有副產物。
本發明的首要目的是通式I化合物的制備方法， 其中R1和R2各自獨立地地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，該方法包括a)通式II的化合物與式R5-NH2的胺反應，形成通式III化合物，和 b)將通式III化合物的疊氮基還原成胺基并分離通式I化合物，如果需要，與成鹽的酸加成，包括通過以下反應制備通式II化合物c1)通式IV的化合物與鹵化劑反應形成式VI化合物， 其中R6是C1-C20烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C6烷基，或C2)通式V的羧酸，或此羧酸的鹽與鹵化劑反應形成通式VI化合物， 其中X是Cl、Br或I，d)在堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇的存在下，通式VI的化合物反應形成通式VII化合物， 其中M是堿金屬，1當量的堿土金屬或醇去羥基后的殘基，e)在酸存在下水解通式VII的化合物形成通式VIII化合物， f)通式VIII化合物中的羥基的氫原子取代并轉化成離去基團AO，形成通式IX化合物， g)然后將通式IX化合物與疊氮化劑反應形成通式II化合物，或h)如果通式VIII化合物與疊氮化鋅/-雙-吡啶復合物在叔膦和偶氮二羧酸鹽的存在下直接反應，如果需要在有機溶劑中反應形成通式II化合物。
作為烷基，R1和R2可以是直鏈或支鏈并優選含1-4個碳原子的烷基。實例為甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。
作為鹵代烷基，R1和R2可以是優選含1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，特別優選1或2個碳原子。實例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作為烷氧基，R1和R2可以是優選含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
作為烷氧基烷基，R1和R2可以是直鏈或支鏈烷氧基烷基。烷氧基優選含1-4個和特別優選1或2個碳原子，和烷基優選含1-4個碳原子。實例是甲氧基甲基、1-甲氧基乙-2-基、1-甲氧基丙-3-基、1-甲氧基丁-4-基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、1-乙氧基乙-2-基、1-乙氧基丙-3-基、1-乙氧基丁-4-基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、1-丙氧基乙-2-基和1-丁氧基乙-2-基。
R1和R2可以是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基。烷氧基優選含1-4個和特別優選1或2個碳原子，和烷氧基優選含1-4個碳原子。實例是甲氧基甲基氧基、1-甲氧基乙-2-基氧基、1-甲氧基丙-3-基氧基、1-甲氧基丁-4-基氧基、甲氧基戊基氧基、甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、1-乙氧基乙-2-基氧基、1-乙氧基丙-3-基氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊基氧基、乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、1-丙氧基乙-2-基氧基和1-丁氧基乙-2-基氧基。
在優選實施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-C4烷氧基，和R2是甲氧基或乙氧基。特別優選的通式I化合物是，其中R1是1-甲氧基丙-3-基氧基和R2是甲氧基。
作為烷基，R3和R4可以是優選含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。實例為甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。在優選實施方案中，通式I中的R3和R4各自是異丙基。
作為烷基，R5可以是優選含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例為上文所列。優選甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
R5可以是優選含2-6個碳原子的直鏈或支鏈C1-C6羥基烷基。實例為2-羥基乙-1-基、2-羥基丙-1-基、3-羥基丙-1-基、2-、3-或4-羥基丁-1基、羥基戊基和羥基己基。
R5可以是直鏈或支鏈C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。烷氧基優選含1-4個碳原子和烷基優選含2-4個碳原子。實例為2-甲氧基乙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、2-、3-或4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、2-乙氧基丙-1-基、3-乙氧基丙-1-基、和2-、3-或4-乙氧基丁-1-基。
R5可以是直鏈或支鏈C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基。烷酰氧基優選含1-4個碳原子和烷基優選含2-4個碳原子。實例為甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
R5可以是優選含2-4個碳原子的直鏈或支鏈C1-C6氨基烷基。實例為2-氨基乙基、2-或3-氨基丙-1-基和2-、3-或4-氨基丁-1-基。
R5可以是直鏈或支鏈C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基。烷基氨基優選含C1-C4烷基和烷基優選含2-4個碳原子。實例是2-甲基胺基乙-1-基、2-二甲氨基乙-1-基，2-乙基氨基乙-1-基、3-甲基氨基丙-1-基、3-二甲基氨基丙-1-基、4-甲基氨基丁-1-基和4-二甲基氨基丁-1-基。
R5可以是直鏈或支鏈C1-C6烷基酰胺基-C1-C6烷基。烷基酰胺基優選含1-4個碳原子和烷基優選含1-4個碳原子。實例是2-甲酰胺基乙-1-基、2-乙酰胺基乙-1-基、3-丙酰胺基乙-1-基和4-丁酰胺基乙-1-基。
R5可以是直鏈或支鏈HO(O)C-C1-C6烷基并優選烷基含2-4個碳原子。實例為羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。
R5可以是直鏈或支鏈C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基，和烷基各自獨立地優選含1-4個碳原子。實例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙-1-基、3-甲氧基羰基丙-1-基、4-甲氧基羰基丁-1-基、乙氧基-羰基甲基、2-乙氧基羰基乙-1-基、3-乙氧基羰基丙-1-基、4-乙氧基羰基丁-1-基。
R5可以是直鏈或支鏈H2N-C(O)-C1-C6烷基，和烷基優選含2-6個碳原子。實例為氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙-1-基、2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙-1-基、2-或3-氨基甲酰基丙-1-基、2-、3-或4-氨基甲酰基丁-1-基、3-氨基甲酰基-2-甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-1，2-二甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-3-甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙-1-基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊-1-基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁-1-基。
R5可以是直鏈或支鏈C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，和NH-烷基優選含1-4個碳原子和烷基優選含2-6個碳原子。實例是上述定義的氨基甲酰基烷基，其中N原子被一個或兩個甲基、乙基、丙基或丁基取代。
通式I化合物優選的基團是其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，R2是C1-C4烷氧基，R3是C1-C4烷基，R4是C1-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基，如果需要，可以是N-單取代的或N-二-C1-C4烷基取代的。
通式I化合物更優選的基團是其中R1是甲氧基C2-C4烷氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是C2-C4烷基，R4是C2-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C4烷基。
特別優選的通式I化合物是其中R1是3-甲氧基-丙-3-基氧基，R2是甲氧基，R3和R4是1-甲基乙-1-基和R5是H2NC(O)-[C(CH3)2]-CH2-。
R6可以是優選含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優選1-8個碳原子。R6特別優選為直鏈C1-C4烷基。實例為甲基、乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的異構體。特別優選甲基和乙基。
R6可以是優選含4-8個成環碳原子，特別優選5或6個碳原子的環烷基。實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基和環癸基。
R6可以是優選含4-8個成環碳原子，特別優選5或6個碳原子的環烷基-烷基，并優選1-4個碳原子的烷基，特別優選1或2個碳原子的烷基。實例是環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環戊基乙基，和環己基甲基或環己基乙基。
作為芳基，R6優選是苯基或萘基。
作為芳烷基，R6優選是芐基或苯乙基。
在通式VII中，M可以是堿土金屬，例如Mg、Ca或Sr。本發明上下文中的當量是指陰離子和陽離子的電荷當量。M優選為堿金屬，例如Li、Na或K。特別優選M是Li。如果M是醇去掉羥基后的殘基，其可以是R6基團，包括實施方案和上文所述的優選，特別是烷基和環烷基。
在離去基團AO中的殘基A優選為有機酸的殘基，例如C1-C8-酰基，特別優選C1-C8-磺酰基。酰基殘基可以羧酸殘基，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸，如果需要以C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素取代。磺酰基殘基A可以相應如通式R7-SO2-，其中R7是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環烷基，或苯基或芐基或其未取代或以C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或鹵素取代。磺酰基殘基的實例是甲基、乙基、苯基、甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、二溴苯基和三氟甲基磺酰基。
各步驟可以在溶劑的存在下進行。適宜的溶劑是水和有機溶劑，特別是極性有機溶劑，也可以使用至少兩種溶劑的混合物。溶劑的實例是烴(石油醚、戊烷、己烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯)，鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、氯苯)；醚(乙醚、二丁醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚)；碳酸酯和內酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、戊內酯)；N，N-取代的酰胺和內酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)；酮(丙酮、甲基異丁基酮、環己酮)；亞砜和砜(二甲基亞砜、二甲基砜、環丁砜)；醇(甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、正-、異-或叔丁醇、戊醇、己醇、環己醇、環己二醇、羥甲基或二羥甲基環己烷、苯甲醇、1，2-乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、乙二醇單甲醚或單乙醚，和二甘醇單甲醚或單乙醚；腈(乙腈、丙腈)；叔胺(三甲基胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌嗪、N-甲基嗎啉)和有機酸(乙酸、甲酸)。步驟a)通式II的化合物與化合物R5NH2反應形成通式III化合物，可以在存在或無溶劑下通過打開內酯環進行。此反應適宜在醇或胺的存在下進行，其可以形成活化的羧酸酯或羧酰胺。此類化合物是周知的。這些可以是2-羥基吡啶、N-羥基酰胺和酰亞胺(N-羥基琥珀酰亞胺)。有機溶劑作為溶劑，優選使用叔胺，例如三甲胺或三乙胺。反應溫度可以在約40-150℃，優選50-120℃。步驟b)在通式III化合物中將疊氮基還原成氨基的反應以已知的方式進行(參見Chemical Review，88卷(1988)，298-317頁)，例如使用金屬氫化物或更適宜在均相的(威爾金森催化劑)或多相的催化劑的存在下催化氫化，例如阮內鎳或貴金屬催化劑例如鈀或鉑，如果需要將其負載在底物如碳上。如果需要也可以在相轉移條件下進行催化氫化，例如以甲酸銨作為氫供體。使用有機溶劑是有益的。反應溫度可以例如約0-200℃，并優選10-100℃。氫化可以在常壓或加壓至100bar下進行，并優選加壓至50bar。
通式I化合物可以用已知的方式，通過單堿或多堿，無機或有機酸處理轉化成加成鹽。優選半富馬酸鹽。步驟C1)適宜的氯化、溴化和碘化劑是元素溴和碘，特別是N-氯、N-溴和N-碘代烷基酰胺和二烷基酰亞胺。優選N-氯代、N-溴代和N-碘代苯鄰二甲酰亞胺和特別是氯、N-溴代和N-碘代琥珀酰亞胺，和叔丁基次氯酸酯和N-鹵化的磺酰胺和亞磺酰胺，例如氯胺T。此反應優選在與水可混溶的有機溶劑中進行，例如在至少一當量體積的水存在下的四氫呋喃或二噁烷中進行。此反應首先在例如-20-10℃的低溫下開始，然后升溫至例如30-100℃。無機酸或有機酸的存在是有益的。適宜的酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、硫酸、磷酸、鹵化氫、酸式離子交換樹脂，并將酸固定在固體載體上。可以通過例如以有機溶劑萃取的方法分離鹵代內酯。步驟C2)適宜的氯化、溴化和碘化劑是元素溴和碘，特別是N-氯、N-溴和N-碘代烷基酰胺和二烷基酰亞胺。優選N-氯代、N-溴代和N-碘代苯鄰二甲酰亞胺和特別是氯、N-溴代和N-碘代琥珀酰亞胺，以及叔丁基次氯酸酯和N-鹵化的磺酰胺和亞磺酰胺，例如氯胺T。此反應優選在有機溶劑中進行，例如鹵代烴(氯仿、二氯甲烷)。反應溫度可以例如從約-70℃至室溫，并優選從-30℃-10℃。可以通過例如以有機溶劑萃取的方法分離鹵代內酯。
通式V的羧酸的適宜的鹽是例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及銨鹽。銨鹽可以衍生自氨、伯、仲或叔胺，或它們可以是季銨鹽。此胺可以是無環或環狀并含O和S雜原子。此胺可以含1-18個碳原子，優選1-12個碳原子和特別優選1-8個碳原子。季銨鹽可以含4-18個碳原子，優選4-12個碳原子和特別優選4-8個碳原子。胺的實例是甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、異丙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、苯胺、甲基乙基胺、甲基二乙胺、苯基甲基胺、芐基胺、環戊胺、環己胺、哌啶、N-甲基哌啶、嗎啉、吡咯烷和2-苯基乙胺。成鹽可以更有效的純化通式V的羧酸至旋光和化學純，特別是當以選擇的胺形成結晶鹽時。此鹽可以在反應形成通式V的羧酸前被轉化。但是，此鹽也可以直接用于鹵代內酯化作用。在此情況下，加入酸，例如三氟乙酸或其它如步驟C1)建議的強酸。
鹵代內酯化作用具有令人驚奇的立體選擇性，并所需的順-鹵代內酯的產率高至90％或更高。步驟d)通式VI的化合物與至少等摩爾量的堿或堿土金屬氫氧化物反應，優選在極性有機溶劑例如醇如異丙醇中進行，和在低溫例如-20至30℃反應。優選使用氫氧化物的水溶液，特別優選氫氧化鋰。通式VII的化合物不需要分離，但反應混合物可以直接用于步驟e)。在此步驟中也形成高至90％或更高產率的所需立體異構體。
通式VI的化合物與至少等摩爾的醇特別是C1-C8烷基醇和特別是甲醇或乙醇優選在極性溶劑中反應，例如醚或烷基醇用于酯化，并在低溫例如-20至30℃反應。優選使用堿例如堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽，特別優選碳酸氫鉀。通式VII的化合物無須分離，反應混合物可以直接用于步驟e)。在此反應中形成的所需的立體異構體也以高至90％或更高的產率獲得。步驟e)通式VII的化合物內酯化形成通式VIII化合物，優選在-20至50℃的溫度下并優選在極性溶劑如醇(異丙醇)或醚(四氫呋喃、二噁烷)的存在下進行。使用無機酸特別是礦物酸如鹽酸、氫溴酸或硫酸是有益的。通式VII的羥基內酯可以通過例如以有機溶劑萃取來分離。此步驟形成的所需立體異構體也以高至90％或更高的產率獲得。步驟f)
羥基轉化成離去基團可以在有機溶劑中優選極性有機溶劑和在-20至50℃的溫度下進行。優選用酸鹵化物如酰基氯或酰基溴，特別優選磺酰氯或磺酰溴。在當量堿作為酸結合劑存在下，反應有利地進行。適宜的堿特別是叔胺如三甲胺或三乙胺和二甲氨基吡啶。通式VII化合物的羥基內酯可以通過例如有機溶劑提取來分離。產率達90％或更高。步驟g)適宜的疊氮化劑是例如金屬疊氮化物，特別是堿土金屬疊氮化物和堿金屬疊氮化物，以及甲硅烷基疊氮化物。特別優選的疊氮化劑是疊氮化鋰、疊蛋化鈉和疊氮化鉀。此反應可以在有機溶劑中進行，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基咪唑啉酮(DMI)、甲苯或甲基環己烷。反應溫度可以從例如約20℃至150℃，并優選50℃至120℃。此步驟適合包括使用相轉移催化劑。所用疊氮化物的制備和合成在例如E.F.V.Scriven在Chemical Review，88卷(1988)，298-317頁中描述。產率高至70％或更高。
在一個變更方法中，步驟f)的離去基團的引入和步驟g)的疊氮化可以在同一反應容器中同時進行。步驟h)在一個變更方法中，也可以與通式VIII的羥基化合物直接進行疊氮化。此反應也描述在David.L.Hughes在Organic Preparationsand Procedures Int.(1996)，28(2)，127-164頁和M.C.Viaud等在合成(1990)，130-131頁中。疊氮化是以至少等當量摩爾的鋅疊氮化物/雙-吡啶，在例如2當量或更多的三苯基膦，和約等當量的偶氮二羧酸酯如偶氮二異丙基甲酸酯存在下進行。此反應在有機溶劑中進行，特別是芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯。反應溫度可以是-20至80℃。
按本發明方法制備的一些中間體是新的并代表本發明的另一目的。
本發明的另一目的是通式X化合物， 其中R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，和R8是氫或R8O是離去基團。
對于通式X化合物中的殘基R1、R2、R3和R4，前述的實施方案和優選適用。
本發明的另一目的是通式XI化合物， 其中X是鹵素和R9是下式的殘基 和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
對于通式XI化合物的殘基R1、R2、R3和R4和X，適用前述實施方案和優選。
本發明的另一目的是通式XII化合物， 其中R10是下式的殘基 和R1和R2各自獨立的是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
對于通式XII化合物的殘基R1、R2、R3和R4，適用上文實施方案和優選。
本發明的廣義的目的是通式VII的化合物， 其中M是堿金屬，當量的堿土金屬或醇去掉羥基的殘基和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
對于通式VII化合物的殘基R1、R2、R3和R4，和M適用上述的實施方案和優選。
本發明的目的是通式XIII化合物， 其中R11是堿金屬，當量的堿土金屬、氫或醇去掉羥基的殘基和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
對于通式XIII化合物的殘基R1、R2、R3、R4和R11適用上述的實施方案和優選。
步驟C)中使用的通式V的羧酸可以通過已知的方法通過可水解的酸衍生物如碳酸酯、羰酰胺或羧酸酯水解制備。水解可以在酸或堿中進行。優選以堿水解，例如與堿金屬氫氧化物(LiOH、KOH和NaOH)，其可以以水溶液或固體形式加入。反應在水、有機溶劑(醇和醚)或它們的混合物中進行是有益的。反應溫度可高至所用溶劑的沸點溫度。除去溶劑后，優選用酸水溶液如鹽酸處理反應殘余物，并將通式V的化合物萃取(例如以乙醚)和提純。水解是定量的，且獲得通式V純化合物的產率大于90％。可以在同一反應容器中在進行鹵代內酯化的同時進行水解。水解也可以在酶促下進行。
通式XIII的化合物通過通式XIV化合物與通式XV化合物反應制備， 其中R1至R4，和R11至如上文定義，包括優選，Y是Cl、Br或I，和Z是Cl、Br或I，在堿金屬或堿土金屬的存在下。Y和Z優選Br，特別是Cl。
格利雅試劑與鏈烯基鹵化物的偶合在溶劑醚如四氫呋喃或二噁烷中在催化量的可溶金屬鹽或金屬復合物的存在下進行，例如鐵、鎳或鈀鹽或鐵、鎳或鈀復合物(例如三氯化鐵、丙酮基乙酸鐵、苯甲酰丙酮酸鐵、丙酮基乙酸鎳和鐵、鎳或鈀與叔膦或二叔基二膦如三苯膦、三環己基膦、1，2-二苯基膦乙烷、1，2-二苯基膦丙烷、1，2-二苯基膦呋喃和1，2-二苯基膦丁烷是已知的。金屬復合物和金屬復合物鹽的實例是二氯鎳(1，2-二苯基膦乙烷)和二氯鈀(1，2-二苯基膦乙烷)。穩定金屬鹽或金屬復合物和金屬復合物鹽添加劑的存在是有利的。實例是DMPU、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-嗎啉，胺如三乙胺和四甲基乙二胺，和至少兩種這些添加劑的混合物。當使用丙酮基乙酸鐵時，加入DMPU和四甲基乙二胺以保證反應成功。當使用二氯鎳(1，2-二苯基膦乙烷)時，加入三乙胺有利于反應。
此反應按G.Cahiez等在合成(1998)，第1199-1200頁的方法進行。反應溫度可以為例如-50至80℃，優選-20至50℃。催化量可以是例如相對于通式XIV化合物重量的0.1至20％。先將通式XIV的化合物轉化成格利雅化合物有利于此反應(例如與鎂)，然后加入通式XV化合物、金屬鹽、金屬復合物或金屬復合物鹽和穩定的添加劑溶液，或反過來也一樣。
使用催化量的添加劑例如三乙胺或DMPU穩定金屬復合物是有利的。催化量可以是相對于通式XIV或XV是例如0.1-10％mol，優選1-5％mol。
通式XIV的化合物的外消旋物或對映體是已知的或可以按類似的方法制備。例如，R1R2苯甲醛可以與R3二乙氧基磷酰基乙酸酯反應形成2-R3-3-(R1R2苯基)丙烯酸酯，然后氫化形成相應的丙酸酯，酯基皂化并將羧酸還原成醇，最后以鹵素取代羥基。通過分離此羧酸與例如奎寧的外消旋物或通過酶拆分相應的碳酸酯的外消旋物獲得對映體。詳細描述見實施例。通式XIV的化合物可能的不對稱合成方法見EP-A-0678503。
通式XV的化合物可以通過例如通式R4CH2COOR11的碳酸酯或衍生物與1，3-二鹵代丙烯在強胺堿例如堿金屬酰胺(Li-N(異丙基)2或六甲基二硅氮烷基鋰)反應形成通式XV化合物，或從例如通式XV的碳酸酯通過已知的衍生反應制備羧酸、羧酸鹵、酰胺和羧酸鹽。所需的對映體可以通過已知的方式通過分離外消旋物從外消旋物獲得，例如使用光學活性堿從羧酸的加成鹽結晶分離。更優選用酯酶處理通式XV的酯來分離外消旋物。
通過通式IV和V的碳酸酯和羧酸的選擇，通式I的化合物，其自身的復合物化合物可以通過緊湊和簡便的方式制備，特別是此對映體選擇性或非對映體選擇性合成。從步驟a)至步驟h)整個方法的總產率可以是40％或更高，其可以用于工業生產。
以下實施例更詳細的說明本發明。A)通式IV化合物的制備實施例A1 將9.75g鎂粉和100ml四氫呋喃的混合物加熱回流，并在1分鐘內加入0.50ml 1，2-二溴乙烷(可見的放熱反應)。在62-64℃下，在30分鐘內滴加34.63gA’、3.80ml 1，2-二溴乙烷和300ml四氫呋喃的溶液。回流下，將此混合物再攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。在氬氣下過濾反應混合物至澄清并將得到的格利雅溶液在10分鐘內滴加到在-5至0℃的20.47g A1、0.24ml N-甲基吡咯烷酮、0.88g乙酰丙酮酸鐵(III)的230ml四氫呋喃溶液中。將此反應混合物再在0℃攪拌1分鐘，然后加入400ml 2N鹽酸。用乙醚(3×300ml)萃取此混合物并依次用水(1×300ml)和飽和氯化鈉水溶液(1×200ml)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾和在旋轉蒸發器上蒸發濃縮。通過快速色譜(硅膠60F；乙醚/己烷1∶4)，從殘余物中獲得標題化合物B1是淡黃色油狀物(33.8g，75％)TLC Rt＝0.15(乙醚-己烷1∶4)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.9(m，12H)，1.15(t，3H)，1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.70-2.45(m，10H)，3.30(s，3H)，3.50(t，2H)，3.80(s，3H)，3.90-4.10(m，4H)，5.25(m，2H)，6.60(m，2H)，6.70(d，1H)ppm.實施例A2通過實施例A1的類似方法，以A’與A2反應制備此衍生物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.00(m，12H)，1.40-2.55(m，12H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.65(s，3H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，5.40(m，2H)，6.65-6.75(m，2H)，6.80(d，1H)ppm.實施例A3將38.9g鎂粉和400ml四氫呋喃的混合物加熱回流，并在1分鐘內加入2.0ml 1-溴-2-氯乙烷(可見的放熱反應)。在62-64℃下，在35分鐘內滴加126.8g A’、14.6ml 1-溴-2-氯乙烷和700ml四氫呋喃溶液。回流下，將此混合物再回流攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。在氬氣下過濾反應混合物至澄清并將得到的格利雅溶液在20分鐘內滴加到在20至22℃的80.3g A2、5.58ml三乙胺和2.11g NidppeCl2的700ml四氫呋喃溶液中。將此反應混合物再在20℃攪拌1分鐘，然后在15℃加入1升1N鹽酸。用叔丁基甲基醚(2×1升)萃取此混合物并依次用飽和氯化鈉水溶液/水(1∶9)(2×1.2升)和飽和氯化鈉水溶液(1×300ml)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾和在旋轉蒸發器上蒸發濃縮。在75℃真空蒸餾下，未轉化的A2從殘余物中蒸餾出來。以此方法獲得標題化合物B2(171.4g)，進一步用于實施例B2的反應。B)通式V化合物的制備實施例B1羧酸的制備 向22.4g B1和150ml四氫呋喃/甲醇/水(3∶1∶1)的溶液中加入3.6g氫氧化鋰，然后回流攪拌48小時。將此反應混合物蒸發濃縮，向殘余物中加入500ml 1N HCl(冷的)，用叔丁基甲基醚(3×500ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌有機相，硫酸鈉干燥和通過旋轉蒸發器濃縮。通過快速色譜(硅膠60F；乙醚/己烷1∶1)，從殘余物中獲得標題化合物C1是淡黃色油狀物(19.2g，94％)TLC Rt＝0.22(乙醚-己烷2∶1)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.0(m，12H)，1.50(m，1H)，1.70(m，1H)，1.80-2.60(m，10H)，3.40(s，3H)，3.65(t，2H)，3.85(s，3H)，4.15(m，2H)，5.45(m，2H)，6.70(m，2H)，6.80(d，1H) 7.60-9.0(bs，1H)ppm.
通過實施例B1的類似方法，從B2制備標題化合物C1。實施例B2羧酸-環己胺鹽的制備 向171.4g(粗)B2和1.07升二噁烷的溶液中加入0.67升水和0.4升2N KOH，并將此混合物回流下攪拌23小時。蒸發濃縮此反應混合物，向此殘余物中加入0.6升水，用叔丁基甲基醚(2×500ml)洗滌殘余物(丟棄有機相)。水相以0.24升4N鹽酸酸化，然后以叔丁基甲基醚(2×0.6升)萃取。有機相用氯化鈉水溶液(0.6升)洗滌，硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。將殘余物溶解在2升正己烷中，加入38.5ml環己胺并將此混合物在室溫下攪拌20小時。將得到的懸浮液冷卻至0℃，通過過濾獲得標題化合物C2，為白色結晶(165.6g，79.6％)。C)通式VI化合物的制備實施例C1下式化合物的制備 將2.66g C1和26.6ml二氯甲烷的溶液冷卻至-15℃。然后每2分鐘分四批加入4×0.232g N-溴琥珀酰亞胺。將此反應混合物在-15℃再攪拌30分鐘，然后在5分鐘內，倒入30ml冷卻至0℃的40％亞硫酸氫鈉溶液。用水(10ml)稀釋此混合物并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。依次用水(1×30ml)和濃氯化鈉水溶液(1×30ml)洗滌有機相，然后用硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。通過快速色譜(硅膠60F/乙醚/己烷1∶1)從殘余物中獲得2.98g標題化合物D1(含標題化合物＝約89％)；TLC Rt＝0.34(順式-內酯)和0.38(反式-內酯)，以乙醚/己烷2∶1為展開劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.10(m，12H)，1.60-2.65(m，12H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.55-3.70(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.25(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.實施例C2在水的存在下從碳酸酯B1制備將0.449g B1、3.3ml四氫呋喃和1.7ml水的溶液冷卻至0℃。將0.205g N-溴琥珀酰亞胺加到此溶液中并將此混合物在0℃攪拌30分鐘并在70℃攪拌15小時。將此反應混合物冷卻至0℃并倒入30ml冷卻至0℃的40％亞硫酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取此混合物。依次用水(1×30ml)和濃氯化鈉水溶液(1×30ml)洗滌有機相，然后用硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。通過快速色譜(硅膠60F/乙醚/己烷1∶1)從殘余物中獲得0.42g標題化合物D1(含標題化合物＝約80％)；TLC Rt＝0.34(順式-內酯)和0.38(反式-內酯)，以乙醚/己烷2∶1為展開劑。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.10(m，12H)，1.60-2.65(m，12H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.55-3.70(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.25(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.實施例C3從環己胺鹽C2制備將164.3g C2和二氯甲烷的溶液冷卻至0℃。滴加入26.6ml三氟乙酸并將此混合物攪拌1小時。將此反應混合物冷卻至-20℃。然后每2分鐘分六批加入6×9.38g N-溴琥珀酰亞胺。將反應混合物在-15至-20℃再攪拌2小時，并在0℃加入160ml 4％亞硫酸氫鈉水溶液。用水(1升)萃取此混合物并分離有機相。用二氯甲烷(0.5升)萃取水相并用水(1升)和氯化鈉水溶液(0.5升)洗滌合并的有機相，然后硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。此方法獲得的粗標題化合物D1(161.4g)(含標題化合物約90％)進一步用于實施例D2和E2的反應。A)通式VII化合物的制備實施例D1下式化合物的制備 將16.65g D1和150ml異丙醇的溶液冷卻至0℃，然后在10分鐘內加入66.6ml 2N LiOH并將此混合物攪拌1.5小時(中間體E1立即用于下一步反應)。實施例D2按實施例C3的類似方法用化合物D1獲得化合物E1并用于實施例E2。E)通式VIII化合物的制備實施例E1下式化合物的制備 向實施例D1的反應混合物中滴加入100ml 2N鹽酸，然后將此反應混合物在室溫下攪拌1小時。用水(500ml)稀釋反應混合物并用叔丁基甲基醚(3×250ml)萃取。用水(2×500ml)和濃氯化鈉水溶液(200ml)洗滌有機相，硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。通過快速色譜(硅膠60F/乙醚/己烷2∶1)從殘余物中獲得12.0g標題化合物F1(含標題化合物＝約88％)；TLC Rt＝0.16(乙醚/己烷2∶1)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.05(m，12H)，1.10-2.25(m，10H)，2.35(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，4.15(t，2H)，4.25(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.實施例E2將161.4g D1(粗品)、1.61升四氫呋喃和0.474升水的混合物在室溫下攪拌20小時并與0.474升2N LiOH混合。然后加入1.61升水并通過旋轉蒸發器蒸去四氫呋喃(1.7升)。將得到的混合物用叔丁基甲基醚(0.5升)洗滌并將獲得的中間體E1水溶液立即進一步反應。攪拌下，加入叔丁基甲基醚(1.0升)和4N鹽酸(0.316升)。分離有機相并回流攪拌2小時(以水分離器)。冷卻此溶液，硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。此方法獲得的粗標題化合物F1(136.1g)(含標題化合物約90％)進一步用于實施例F4的反應。F)通式IX化合物的制備實施例F1下式化合物的制備 其中R12是CH3-SO2-(G1)。
向0.325g F1和8ml二氯甲烷的溶液中加入0.156ml三乙胺，并將此混合物冷卻至0℃。滴加入0.087ml甲磺酰氯并將此混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水(10ml)中并用叔丁基甲基醚(2×10ml)萃取。依次用5％碳酸氫鈉水溶液(10ml)和濃氯化鈉水溶液(10ml)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥合并的有機相并通過旋轉蒸發器蒸發濃縮。通過快速色譜(硅膠60F/乙醚/己烷2∶1)，從殘余物中獲得的標題化合物G1是淡黃色油狀物(0.32g，82％)TLC Rt＝0.18(乙醚/己烷2∶1)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.8 5-1.05(m，12H)，1.55-2.25(m，9H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，2.95(s，3H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.45(m，1H)，4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)ppm.實施例F2下式化合物的制備 其中R12是4-BrC6H5-SO2-(G2)。
向0.437g F1和5ml二氯甲烷溶液中依次加入0.307g 4-溴苯磺酰氯和0.147g 4-二甲基氨基吡啶，并將此混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物傾倒入冰水(30ml)中，并用乙醚(3×30ml)萃取。依次用5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和濃氯化鈉溶液(30ml)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥合并的有機相并通過旋轉蒸發器蒸發濃縮。通過快速色譜(硅膠60F/乙醚/己烷1∶1)，從殘余物中獲得標題化合物G2，為淡黃色油狀物(0.304g，46％)TLC Rt＝0.36(乙醚/己烷2∶1)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.0(m，12H)，1.55-2.20(m，9H)，2.25-2.45(m，2H)，2.70(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(s，3H)，4.15(m，2H)，4.35(m，1H)，4.65(m，1H)，6.60-6.85(m，3H)，7.60-7.75(m，4H)ppm.實施例F3下式化合物的制備 其中R12是4-CH3C6H5-SO2-(G3)。
向0.437g F1和5ml二氯甲烷溶液中依次加入0.229g 4-甲基苯磺酰氯和0.147g 4-二甲基氨基吡啶，并將此混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物傾倒入冰水(30ml)中，并用乙醚(3×30ml)萃取。依次用5％碳酸氫鈉水溶液(30ml)和濃氯化鈉溶液(30ml)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥合并的有機相并通過旋轉蒸發器蒸發濃縮。通過快速色譜(硅膠60F/乙醚/己烷1∶1)，從殘余物中獲得標題化合物G3，為淡黃色油狀物(0.40g，68％)TLC Rt＝0.26(乙醚/己烷2∶1)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.0(m，12H)，1.55-2.20(m，9H)，2.30-2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.65(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(s，3H)，4.15(m，2H)，4.35(m，1H)，4.70(m，1H)，6.60-6.85(m，3H)，7.35(d，2H)，7.70(d，2H)ppm.實施例F4G1的制備向按實施例E2描述的方法制備的136.1g F1(粗)和0.86升甲苯溶液中，加入52.8ml三乙胺并將此混合物冷卻至0℃。滴加入29.45ml甲磺酰氯，然后將此混合物在15℃攪拌1小時。將此反應混合物冷卻至0℃，加入7.88ml 3-二甲氨基-1-丙胺(過量的甲磺酰氯被破壞)并將此混合物攪拌15分鐘。用水(1升)洗滌反應混合物，分離有機相并用甲苯(0.6升)萃取水相。依次用水/飽和氯化鈉溶液(5∶1；0.6升)和飽和氯化鈉溶液(0.6升)洗滌有機相，硫酸鈉干燥和旋轉蒸發器濃縮。此方法獲得的粗的標題化合物F1(165g)(含標題化合物約90％)進一步用于實施例G2的反應。G)通式II化合物的制備實施例G1下式化合物的制備 將9.5g G1、2.35g疊氮化鈉和100ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮的混合物在60℃攪拌20小時。將反應混合物傾倒入500ml水中并用叔丁基甲基醚(3×200ml)萃取。依次用水(3×500ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(200ml)和濃氯化鈉水溶液(200ml)洗滌有機相。硫酸鈉干燥合并的有機相并用旋轉蒸發器濃縮。在0℃，從150ml二異丙醚-己烷(1∶2)中結晶，從殘余物中獲得標題化合物H1，為白色結晶(5.62g，67％)；m.p.61-62℃；TLC Rt＝0.41(乙酸乙酯/己烷1∶1)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.10(m，12H)，1.40(m，1H)，1.60-2.25(m，8H)，2.45(m，1H)，2.60(m，2H)，2.95(m，1H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.85(s，3H)，4.15(t，2H)，4.30(m，1H))，6.70-6.85(m，3H)ppm.
以實施例G1的類似方法，通過G2或G3的反應可以制備H1的衍生物。實施例G2H1的制備將165g G1(粗品)、41.1g疊氮化鈉和0.8升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮的混合物在60℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻，傾倒入1.5升水中并用甲基環己烷(2×750ml)萃取。依次用水(4×750ml)和濃氯化鈉溶液(750ml)洗滌有機相。硫酸鈉干燥合并的有機相并用旋轉蒸發器濃縮至900ml。將所得溶液加入10mg的標題化合物作為晶種，并在室溫下攪拌20小時。將所得懸浮液冷卻至0℃，過濾收集標題化合物H1，為白色結晶(104g，71％)。實施例G3H1的制備將10.3g G1(粗品)、50ml甲基環己烷、40ml 2N疊氮化鈉(水溶液)和0.4g Aliquat的混合物在80℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至40℃，分離水相并在40℃洗滌有機相(2×40ml)。硫酸鈉干燥有機相并過濾。在所得溶液中加入5mg的標題化合物作為晶種，并在室溫下攪拌20小時。將所得懸浮液冷卻至0℃，過濾收集標題化合物H1，為白色結晶(6.60g，71％)。H)通式III的化合物的制備實施例H1下式化合物的制備 將59.1g H1、41.82g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、2.28g 2-羥基吡啶在59.1ml三乙胺中的混合物在90℃攪拌16小時。然后在0.5小時內蒸餾掉33ml三乙胺，并將此混合物在90℃再攪拌8.5小時。將冷的反應混合物用乙酸乙酯(3×500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×500ml)和飽和氯化鈉溶液(1×500ml)萃取。合并的有機相用100g硫酸鈉干燥，過濾和通過旋轉蒸發器濃縮。干燥殘余物和獲得粗的標題化合物F1，為油狀物(78.4g，定量的)(HPLC測定88.5％)TLCRt＝0.13(乙酸乙酯/己烷4∶1)；色譜樣品TLC Rt＝0.13(乙酸乙酯/己烷4∶1)；
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ)0.85-0.96(m，12H)，1.23(s，6H)，1.30-1.40(m，1H)，1.53-1.80(m，5H)，1.82-1.93(m，1H)，2.06-2.14(m，3H)，2.45-2.57(m，2H)，2.87-2.92(m，1H)，3.13(d，1H)，3.32-3.52(m，3H)，3.36(s，3H)，3.59(t，2H)，3.84(s，3H)，4.12(t，2H)，5.51(bs，1H)，6.01(bs，1H)，6.43(t，1H)，6.72(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.81(d，1H)ppm.實施例H2J1的制備將9.23g H1、6.97g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、1.90g 2-羥基吡啶和5.0ml三乙胺的混合物在65℃攪拌24小時。冷卻的反應混合物用叔丁基甲基醚(2×150ml)和水(2×150ml)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾和通過旋轉蒸發器濃縮。干燥殘余物并獲得粗的標題化合物F1，為油狀物(11.65g，定量的)(HPLC測定＞95％)。實施例H3J1的制備將4.62g H1、3.48g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和0.95g 2-羥基吡啶的混合物在65℃攪拌24小時。冷卻的反應混合物用叔丁基甲基醚(2×100ml)和水(2×100ml)萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾和通過旋轉蒸發器濃縮。干燥殘余物并獲得粗的標題化合物J1，為油狀物(5.75g，定量的)(HPLC測定＞95％)。J)疊氮基的氫化形成通式I的化合物實施例J1下式化合物的制備 將78.4g(HPLC測定88.5％)J1(粗品)在3.92g Pd/C 5％和7.2ml乙醇胺在700ml叔丁基甲基醚存在下在室溫和3.0bar壓力下氫化3小時。將此反應混合物過濾并用300ml叔丁基甲基醚洗滌此催化劑。依次用400ml 2N NaOH和400ml鹽水洗滌濾液。然后用叔丁基甲基醚(2×400ml)萃取水相。用100g硫酸鈉干燥合并的有機相并蒸發濃縮。將殘余物與7.31g富馬酸混合并溶解在200ml乙醇中并過濾至澄清。蒸發濃縮濾液至總重量為104g并溶解在35℃的1.7升乙腈中。向所得溶液加入10mg標題化合物(半富馬酸鹽)作晶種并在室溫下攪拌17小時。將此懸浮液冷卻至0℃并在2小時后抽濾。殘余物用乙腈(3×200ml)洗滌并在35℃真空干燥。獲得標題化合物K1(半富馬酸鹽)為白色結晶(59.5g，相對于J1為81％)1H NMR(360MHz，DMSO-d6)；60.7-0.9(m，12H)，1.04(s，6H)，1.27(m，3H)，1.4-1.8(m，4H)；1.94(m，2H)，2.23(m，1H)，2.35(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.08(m，2H)，3.2-3.5(m，2H)，3.24(s，3H)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，6.37(s，1H)，6.68(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，6.80(bs，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.13(bs，1H)，7.49(t，J＝6Hz，1H).
權利要求
1.通式I化合物的制備方法， 其中R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6鏈烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，該方法包括a)式II的化合物與式R5-NH2的胺反應，形成通式III化合物，和 b)將通式III化合物的疊氮基還原成胺基并分離通式I化合物，如果需要，與成鹽的酸加成，包括通過以下反應制備通式II化合物c1)通式IV的化合物與鹵化劑反應形成式VI化合物， 其中R6是C1-C20烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C6烷基，或C2)通式V的羧酸，或此羧酸的鹽與鹵化劑反應形成通式VI化合物， 其中X是Cl、Br或I，d)在堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇的存在下，通式VI的化合物反應形成通式VII化合物， 其中M是堿金屬，1當量的堿土金屬或醇去羥基后的殘基，e)在酸存在下水解通式VII的化合物形成通式VIII化合物， f)通式VIII化合物中的羥基的氫原子取代并轉化成離去基團AO，形成通式IX化合物， g)然后將通式IX化合物與疊氮化劑反應形成通式II化合物，或h)如果通式VIII化合物與疊氮化鋅/-雙-吡啶復合物在叔膦和偶氮二羧酸鹽的存在下直接反應，如果需要，在有機溶劑中反應形成通式II化合物。
2.權利要求1的方法，其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，R2是C1-C4烷氧基，R3是C1-C4烷基，R4是C1-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基，如果需要，被N-單取代或N-二-C1-C4烷基取代。
3.權利要求2的方法，其中R1是1-甲氧基丙-3-基氧基和R2是甲氧基。
4.權利要求2的方法，其中R3和R4各自是異丙基。
5.權利要求2的方法，其中R5是H2NC(O)-C1-C6烷基。
6.權利要求1的方法，其中R1是甲氧基-C2-C4烷氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是C2-C4烷基，R4是C2-C4烷基和R5是H2NC(O)-C1-C6烷基。
7.權利要求1的方法，其中R1是3-甲氧基-丙-3-基氧基，R2是甲氧基，R3和R4各自是1-甲基乙-1-基和R5是H2NC(O)-[C(CH3)2]-CH2-。
8.通式X的化合物， 其中R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，和R8是氫或R8O是離去基團。
9.通式XI的化合物， 其中X是鹵素和R9是下式的殘基 和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
10.通式XII的化合物， 其中R10是下式的殘基 和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
11.通式VII的化合物， 其中M是堿金屬，當量的堿土金屬或醇去掉羥基后的殘基和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
12.通式XIII的化合物， 其中R11是堿金屬，當量的堿土金屬、氫或醇去掉羥基后的殘基和R1和R2各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，R3是C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基和R5是C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氨基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
全文摘要
為了獲得通式(I)化合物，將通式(II)的化合物在內酯化條件下同時在5位鹵化和在4位羥基化，鹵化內酯轉化成羥基內酯，然后將羥基轉化成離去基團，離去基團被疊氮基替代，內酯酰胺化，然后將疊氮基轉化成胺基。
文檔編號C07D207/32GK1440381SQ01812281
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月26日 優先權日2000年7月5日
發明者P·赫羅爾德, S·斯圖茨, F·斯平德勒 申請人:斯皮德爾藥品公司