專利名稱：3－取代的苯丙三氟化物選擇性去質子化和功能化的方法
技術領域：
本發明涉及某些3-取代的苯丙三氟化物在2-位選擇性地去質子化和功能化的方法。
美國專利5,858,924描述了某些取代的苯磺酰胺化合物以及其作為除草劑的用途。美國專利5,272,128公開了某些膦酰基磺酸鹽化合物以及其作為除草劑的用途。2-取代-6-(三氟化物甲基)苯-磺酰氯是制備這些除草劑時有用的中間物。
在美國專利5,272,128中，2-甲氧基-6-(三氟化物甲基)苯磺酰氯是通過以82/18的比率用2-甲氧基-4-(三氟化物甲基)-苯磺酰氯通過用正丁基鋰對3-(三氟化物甲基)苯甲醚去質子化，隨后用二氧化硫冷卻和用磺酰氯處理得到的亞磺酸鋰得到。
在美國專利5,858,924中，2-丙基硫代-3-(三氟化物甲基)苯甲醚是通過以82/10的比率用2-丙基硫-5-(三氟化物甲基)苯甲醚通過用正丁基鋰對3-(三氟化物甲基)苯甲醚去質子化，而后用二丙基二硫化物冷卻。隨后用氯氣處理得到相應的磺酰氯混合物。
以高產率和對所要化合物的良好地選擇性得到這些物質是具有優勢的。
本發明涉及在伯或仲胺存在的條件下，用烷基鋰化合物對3-取代的苯丙三氟化物在2-位高選擇性去質子化。得到的3-取代-2-苯丙三氟化鋰與親電試劑反應進一步衍生或功能化。更特別地，本發明涉及制備如結構式I的2-苯丙三氟化鋰的方法。 其中
X代表F、Cl或OR且R代表被C1-C4選擇性取代的C1-C4烷基。
其中包括在伯或仲C1-C8烷基胺以催化量存在的情況下，如結構式II(在此X如前定義)的苯丙三氟化物與烷基鋰在惰性有機溶劑中接觸， 其中烷基鋰的摩爾量小于苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺以及平衡反應混合物的摩爾數的總和。本發明的另一方面，3-取代-2-苯丙三氟化鋰進一步與親電試劑接觸。
在此使用的術語烷基和衍生物術語例如烷氧基，包括直鏈、支鏈和環狀基團。所以，典型的烷基基團是甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、環丙基、丁基、1，1-二甲基乙基、環丁基和1-甲基丙基。甲基和乙基通常是優選的。烷基基團有時用正(n)，異(i)，仲(s)或叔(t)表示。典型的烷基選擇性地用C1-C4烷氧基包括甲氧基甲基，1-甲氧基乙基和1-乙氧基乙基取代。
3-取代苯丙三氟化物起始物質是已知的化合物，可以用本領域已知的技術制備。對于制備甲氧基甲基醚和乙氧基乙基醚見有機合成中的保護基團，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，Inc.，1999。
在伯或仲烷基胺和平衡的反應混合物以催化量存在的情況下，3-取代的苯丙三氟化物起始物與烷基鋰在惰性有機溶劑中接觸，從而在2-位選擇性地去質子化。
烷基鋰化合物作為強堿起作用。可以采用任何的烷基鋰化合物；優選地，可商業獲得的烷基鋰化合物如甲基鋰，正丁基鋰，仲-丁基鋰。完全的轉化要求一當量的烷基鋰堿，采取稍微過量的3-取代苯丙三氟化物起始物進行反應通常是更有利的。一般地，3-取代苯丙三氟化物起始材料摩爾數過量1％到10％是優選的，更優選地，摩爾數過量2％到5％。雖然相對于3-取代苯丙三氟化物，烷基鋰可以摩爾過量，為了避免不需要的副反應，烷基鋰的摩爾數要小于3-取代苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺的摩爾數總量。
通過在C1-C8烷基鋰存在的情況下進行反應，在2-位的去質子化的選擇性增強。烷基胺可以為伯(R’NH2)或仲(R’R”NH)，其中R’和R”分別是用C1-C4烷氧基選擇性取代的C1-C8烷基。R’和R”一起可以表示包含1到8個碳原子和O，S或NH原子的脂肪族雙官能性部分。合適的伯或仲C1-C8烷基胺包括辛胺，甲氧基乙基胺，二(異丙基)胺，二(正丙基)胺，二(仲丁基)胺，二(己基)胺，哌啶，哌嗪和嗎啉。一般優選仲胺。伯或仲C1-C8烷基胺以催化量存在。對于每一個3-取代苯丙三氟化物起始物，伯或仲C1-C8烷基胺的催化有效量可以通過常規實驗確定。多數情況下，采用的伯或仲C1-C8烷基胺是3-取代苯丙三氟化物起始物的0.01到20摩爾百分比；通常優選0.1到10摩爾百分比，最優選1到5摩爾百分比。伯或仲C1-C8烷基胺催化劑在去質子化前或去質子化后加入到反應混合物中。
反應在無水條件下，在惰性有機溶劑中進行。即，惰性有機溶劑是在反應物中至少部分溶解并且對反應物化學惰性的有機物。對反應物化學惰性意味著溶劑至少比3-取代苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺對強堿性烷基鋰堿的反應性低。合適的惰性有機溶劑包括C5-C8直鏈，支鏈或環狀烴，例如戊烷，己烷，環己烷和異辛烷，和醚，例如二乙醚，四氫呋喃，二氧雜環乙烷和乙二醇醚。一般優選醚。經常優選烴和醚的混合物，最優選四氫呋喃和可購買到的辛烷混合物。可選擇地，多達一摩爾當量(基于3-取代苯丙三氟化物起始物的量)的叔胺，如四甲基乙烯基二胺，可以有利地加入到溶劑中，特別是加入單獨使用時的烴溶劑中。使用大于一當量的叔胺不會有任何額外的好處。
基于所采用的取代基X、溶劑和烷基鋰的特性，在溫度-100℃到50℃之間進行去質子化。通過常規最優化可以容易地確定最佳溫度。例如，當X是OR時，去質子化的優選溫度是從-100℃到-50℃。當X是F或Cl時，去質子化的優選溫度是從-70℃到25℃。加入烷基鋰后，苯丙三氟化鋰的動力學混合物在伯或仲C1-C8烷基胺的存在下平衡，直到達到熱力學平衡。
平衡經常優選地在與去質子化相同或更高的溫度下進行。然而，在一些例子中，如X代表F或Cl的例子中，平衡應在低一些的溫度下進行以避免脫氫苯的形成。所以，平衡一般在溫度-100℃到50℃進行，當X代表OR時，優選0℃到25℃，X代表F或Cl時，優選-70℃到-50℃。平衡期一般從0.5小時到3小時。
本方法對壓力不敏感，一般在大氣壓或稍高于大氣壓的情況下進行。優選在干燥的惰性氣體如氮氣中進行本方法。
3-取代-2-苯丙三氟化鋰一般不分離出來，但是在平衡后，與親電試劑反應。親電試劑定義為獲得配對電子的試劑。合適的親電試劑包括，但并不局限于溴、碘、硫、二硫化物、二氧化硫、二氧化碳、磺酰鹵、磷酰鹵、乙醛、胺和烷基或酰基鹵。特別優選的親電試劑是硫、烷基二硫化物和二氧化硫。苯丙三氟化鋰反應混合物平衡后，混合物冷卻，往苯丙三氟化鋰中加入親電試劑。可替代地，當X代表OR時，在0℃到25℃和當X代表F或Cl時，在-100℃到-60℃，苯丙三氟化鋰加入到親電試劑中。最終產物的性質取決于親電試劑的特性，其可以分離出來，并且可以通過本領域的傳統方法回收。
在一個典型的反應中，3-取代的苯丙三氟化物在氮氣條件下溶解于干燥的醚溶劑中。與任何選擇的叔胺一起加入伯或仲C1-C8烷基胺。反應混合物冷卻后加入烷基鋰化合物；攪拌反應混合物直到去質子化反應完全。平衡苯丙三氟化鋰。當平衡達到后，反應混合物重新冷卻，然后用親電試劑處理。當苯丙三氟化鋰完全冷卻，從反應混合物中回收產物。
以下所介紹的是本發明的實施例。
實施例1. 2-甲氧基-6-三氟化物甲基硫化苯酚一個三口的125毫升(ml)的燒瓶用N2凈化，裝上N2入口、磁力攪拌棒、溫度計和隔片。往燒瓶中加入3-三氟化物甲基苯甲醚(12.8克，73毫摩爾)，四氫呋喃(THF；37毫升)和二(異丙基)胺(DIPA；0.2毫升，1.4毫摩爾)。溶液冷卻到0℃，然后以一定速率加入28毫升2.5摩爾/升的正丁基鋰(己烷溶解，ca.70毫摩爾)，保持溫度在10℃到15℃。得到的漿液冷卻到5℃，攪拌15分鐘(min)。氣相色譜(GC)分析(于二-正丙基二硫化物(DPS)中冷卻)表明異構體比率為77∶5。加入DIPA(0.2毫升)，持續攪拌50分鐘。GC分析表明異構體比率138∶1。第二個125毫升的三口燒瓶用N2凈化，裝上N2入口、聚四氟乙烯套管、攪拌棒和溫度計。此容器裝入硫(2.3克，72毫摩爾)和THF(20毫升)。得到的漿液冷卻到5℃，通過套管以一定速率加入芳基鋰漿液，保持溫度在15-20℃。當加入完全后，得到的琥珀色溶液在10-15℃攪拌35分鐘。混合物倒入2M HCl(50毫升)，相分離。水相用乙酸乙酯(EtOAc，25毫升)抽提。混合的有機抽提物用鹽水(75毫升)洗滌，干燥(MgSO4)。溶劑在真空下去除，剩余琥珀色油狀物(16.5克)氣相色譜/質譜(GS/MS)分析表明油狀物包含4％的起始苯甲醚，2％的不需要的產物的異構體。1H NMR(CDCl3)3.93(s，3H)，4.54(q，J＝5Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.16(表觀t，J＝8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；MS(GC，70eV)208(M+，100％)，187(95％)，145(80％)。
2. 2-(甲氧基甲氧基)-6-三氟化物甲基苯-磺酰氯3-三氟化物-甲基苯酚的甲氧甲基醚(12.0克，58.3毫摩爾)置于一升的裝有無水乙醚的燒瓶中，加入四甲基乙烯二胺(TMEDA；7.0克，60毫摩爾)，然后加入DIPA(0.3毫升，2.2毫摩爾)。冷卻到-70℃后，緩慢加入23毫升2.5摩爾/升的正丁基鋰(溶于己烷，58毫摩爾丁基鋰)。反應加熱到0℃，攪拌1小時，同時用二甲基二硫化物冷卻試樣，表明大于80％的鋰化反應完成了，通過GC只有一種異構體存在。溶液再次冷卻到-78℃。二氧化硫被濃縮放到第二個燒瓶中，第二個燒瓶含有100毫升冷卻于干冰丙酮浴中的無水醚。使用兩端開口的針來傳遞，把溶液加入到鋰化反應混合物中。反應被加熱到室溫，加入更多的醚(100毫升)，反應抽氣減壓過濾。收集的固體用醚洗滌，真空干燥。固體攪拌懸浮于己烷(500毫升)，緩慢加入磺酰氯(10.0克，74毫摩爾)。懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后過濾。固體用一些二氯甲烷洗滌，濾液濃縮。殘余物再溶解/懸浮于300毫升二氯甲烷，用鹽水洗滌一次。有機溶液用MgSO4干燥，過濾，濃縮成12.7克淡黃色油狀物。通過1H NMR檢測，產物是預期的磺酰氯，沒有不需要的異構體1HNMR(CDCl3)7.76(t，J＝8Hz，1H)；7.67(d，J＝7.8Hz，1H)；7.56(d，J＝7.8Hz，1H)；5.45(s，2H)；3.59(s，3H)；13CNMR(CDCl3)157.70；136.04；131.23；129.4(q，J＝34Hz)；121.9(q，J＝275Hz)；121.1；120.6(q，J＝7.5Hz)；95.45；57.22。
3. 2-正丙基硫代-3-三氟化物甲基苯酚一用N2凈化過的12升四口圓底燒瓶裝有機械攪拌器、另外的漏斗、溫度計和冷凝器/N2入口。容器裝有0-(1-(乙氧基)乙基)-3-(三氟化物甲基)-苯酚(875克，3.74摩爾)和THF(4.3升)。溶液冷卻到10-15℃，然后加入TMEDA(564毫升、3.7摩爾)和DIPA(35毫升，0.035摩爾)。以逐滴的速率加入1.5升2.4摩爾/升的正烷基鋰(溶于己烷，3.75摩爾)，使加完后放熱至23℃。為使陰離子完全平衡，棕色的溶液在室溫攪拌2小時。溶液冷卻到-50℃，在15分鐘里加入DPS(700毫升，4.6摩爾)，使緩慢放熱到-30℃。除去冷浴，混合物緩慢加熱到室溫，攪拌過夜。得到的漿液加到冰水(4.3升)和己烷(2.8升)中，其引起放熱從12到19C的放熱。進行相混合且讓其分層。去除水相，用半飽和的鹽水(3.0升)洗滌有機相，溶劑部分轉移至旋轉蒸發器，剩余得到的深琥珀色的油狀物(1316克，ca，90％的產率，80GC面積百分比)其中含有產物，未反應的起始物和DPS。本粗產物用于以下的步驟。
粗產物琥珀色的油狀物溶解于甲醇(1700毫升)且用濃HCl(95毫升)處理引起緩慢的放熱至38C超過ca.15分鐘。在繼續攪拌30分鐘后，GC分析表明去保護進行得完全。甲醇用真空去除，得到的琥珀色的殘留物，具有一定量的固狀物。殘留物在甲苯(1200毫升)和1/2飽和的鹽水(600毫升)中分配。用第二份的1/2飽和的鹽水(600毫升)洗滌有機相，溶劑部分通過真空去除，剩余的琥珀色/棕色液體部分(1050克)。輕的部分通過在50-80C/3mmHg下使用一個填裝好的蒸餾柱(20cm×4cm裝有玻璃填充圈)且在整個蒸餾中回流比為3/1。直到所流出的部分包含有80 GC面積百分比的所需產物時，收集柱頂流出物。蒸餾柱的底部部分從球管到球管來蒸餾(60-75C，1.0mmHg)并且收集的產物是淺黃色的液體(735克；98.8 GC面積百分比)；1HNMR(CDCl3)1.0(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，1H)，17.50(bs，1H)。
4. 0-(甲氧基甲基)-2-正丙基硫-3-(三氟化物-甲基)苯酚。
0-(甲氧基甲基)-3-(三氟化物甲基)苯酚(0.5克，2.27毫摩爾)在氮氣的條件下加入到一個干燥的三口燒瓶。油狀物用無水的THF(12毫升)，TMEDA(0.38毫升，2.49毫摩爾)和DIPA(0.016毫升，0.11毫摩爾)稀釋。得到的溶液用干冰-丙酮浴(-70C)冷卻。在冰冷的溶液中逐滴加入正丁基鋰溶液(0.9毫升，2.25毫摩爾以2.5M溶于己烷中)以使溫度不升高到超過-65C。反應混合物在-70C下攪拌一個小時，加熱到0C且繼續攪拌45分鐘。反應混合物冷卻到-70C，加入DPS(0.39毫升，2.49毫摩爾)，然后加熱混合物至-10C。加入飽和水相的氯化銨(20毫升)。得到的混合物攪拌15分鐘，用二乙基醚(120毫升)和水(50毫升)稀釋，且分層。有機層用鹽水(3×150毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾且溶劑通過真空去除，得到的金色油狀物(0.60克)；1H NMR(CDCl3)7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.23(m，2H)；5.64(s，2H)，3.38(s，3H)；2.69(t，3H)；1.59(q，2H)；0.97(t，3H)。
5. 2-氟-6-三氟化物甲基-正丙基硫苯125毫升三口容器用N2凈化然后裝上N2入口、攪拌棒、溫度計和隔片。容器中加入3-氟苯丙三氟化物(9.0克，55毫摩爾)，THF(25毫升)和DIPA(0.2毫升，1.4毫摩爾)。溶液冷卻至-65C，且逐滴加入正丁基鋰(20毫升的2.5M己烷溶液中，50毫摩爾)處理，加入的速率要保證溫度保持在-60到-65C。加完以后，溶液冷卻至-75C且攪拌了20分鐘，同時GC分析(DPS冷卻)表明異構體的比例為40∶3。溶液在-75C下另外攪拌1.4小時，同時GC分析表明異構體的比率為81∶1。一步加入DPS(8.3克，55毫摩爾)引起放熱至-45C，且形成一種濃稠的漿液。漿液加熱至室溫且用己烷(50毫升)和水(50毫升)稀釋。相混合均勻，然后使之分層。有機相用水(2×50毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)且溶劑通過真空去除，得到的產物為金黃色液體(11.0克)，其中含有6％DPS和少于1％的不需要的異構體，通過GC分析得到1H NMR(CDCl3)1.0(t，J＝7Hz，3H)，1.55(m，2H)，2.89(t，J＝7Hz，3H)，7.27(m，1H)，7.37(m，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)。
權利要求
1.一種制備如結構式I的2-苯丙三氟化鋰的方法. 其中X代表F，Cl或OR和R代表選擇性地用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基官能團該方法包括在催化劑量的伯或仲C1-C8烷基胺存在的情況下，將一種如結構式II的苯丙三氟化物與溶于惰性有機溶劑的烷基鋰接觸 其中X的定義如前；其中烷基鋰的摩爾數少于苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺和平衡反應混合物的總摩爾數。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的烷基鋰為正丁基鋰。
3.如權利要求1和權利要求2所述的方法，其中所述的C1-C8的烷基胺是仲胺。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述的C1-C8的烷基胺是二(異丙基)胺。
5.如上述權利要求任意一項所述的方法，其中所述的惰性有機溶劑是烴、醚或其混合物。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述的溶劑是四氫呋喃和辛烷的混合物。
7.如上述權利要求任意一項所述的方法，其中所述的X代表OR且R代表1-乙氧基乙基。
8.如上述權利要求任意一項所述的方法，其中所述的平衡反應混合物進一步與親電試劑接觸。
全文摘要
3－取代的苯丙三氟化物在2－位選擇性地去質子化和功能化。選擇性是通過在伯胺或仲胺催化劑存在的條件下，平衡起始形成的苯丙三氟化鋰混合物實現的。
文檔編號C07C309/87GK1436194SQ01811008
公開日2003年8月13日 申請日期2001年6月14日 優先權日2000年6月14日
發明者M·G·史密斯, M·A·波邦茲, G·A·羅斯, M·A·岡薩雷斯 申請人:美國陶氏益農公司