專利名稱：絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的化合物、其藥用組合物及其在治療人或動物體中的用途。
絲氨酸蛋白酶是一組具有一般催化機理的蛋白水解酶，其特點在于其顯著活性的Ser殘基。絲氨酸蛋白酶的實例包括胰蛋白酶、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、凝血酶、血纖蛋白溶酶、激肽釋放酶、補體C1、頂體蛋白酶、溶酶體蛋白酶、蠶繭酶、α-裂解蛋白酶、蛋白酶A、蛋白酶B、絲氨酸羧肽酶II、枯草蛋白酶、尿激酶、VIIa因子、IXa因子和Xa因子。幾十年來，對絲氨酸蛋白酶進行了廣泛的調查研究，已充分了解了絲氨酸蛋白酶抑制劑的治療價值。
絲氨酸蛋白酶抑制劑在多種生理過程的調節中起著關鍵作用，這些生理過程包括凝結、纖維蛋白溶解作用、受精、發育、惡性腫瘤、神經肌肉圖式發育和炎癥。充分了解到這些化合物能抑制多種循環蛋白酶以及在組織中被激活或釋放的蛋白酶。也日益清楚絲氨酸蛋白酶抑制劑能抑制臨界細胞過程，如粘附、遷移、自由基產生和細胞程序死亡。另外，動物試驗表明靜脈給予絲氨酸蛋白酶抑制劑、變體或表達絲氨酸蛋白酶抑制劑的細胞，可提供對抗組織損傷的保護性作用。
也已推測絲氨酸蛋白酶抑制劑在治療多種臨床領域中的疾病上具有潛在的有利用途，這些領域如腫瘤學、神經學、血液學、肺病、免疫學、炎癥和感染性疾病。
尤其是絲氨酸蛋白酶抑制劑可用于治療血栓形成疾病、哮喘、肺氣腫、肝硬變、關節炎、癌、黑素瘤、再狹窄、動脈粥樣化、創傷、休克和再灌注損傷。
因此，例如Xa因子抑制劑具有作為抗凝結劑的治療劑價值，如用于治療或預防血栓形成疾病。Xa因子抑制劑作為抗凝結劑的用途，從其作用的選擇性方面來看，是合乎要求的。許多臨床上批準的抗凝結劑都具有副作用，原因是其對凝結級聯的作用的非特異性性質。
并且，眾所周知，α1蛋白酶抑制劑缺乏與肺氣腫和肝硬變存在關聯，C1酯酶抑制劑缺乏與血管性水腫有關。
現已發現某些帶有大體積親脂性側鏈的芳組化合物是特別有效的絲氨酸蛋白酶抑制劑，尤其是帶有負電荷的P1專一性空穴的蛋白酶，最特別是絲氨酸蛋白酶凝血酶，最重要的是Xa因子。本發明的Xa因子抑制劑可用于預防或治療血栓形成疾病，如靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌局部缺血、心肌梗塞和腦血栓。它們可以用于治療與溶栓治療相關的急性血管閉塞和再狹窄，如穿透冠狀血管形成術后或冠狀或外周動脈的旁路移植后形成的急性血管閉塞和再狹窄，并且可用于長期維持血液透析患者的血管進口開放。
本發明的Xa因子抑制劑可構成包含不同作用方式的抗凝結劑或者溶栓劑的聯合療法的一部分。
WO99/11658和WO99/11657中已報道某些帶有大體積親脂性側鏈的苯甲脒和氨基異喹啉衍生物是非常好的絲氨酸蛋白酶抑制劑。遺憾的是，已發現WO99/11658的苯甲脒化合物通常呈現出較差的口服生物利用度。
令人驚奇的是，現已發現某些其它的芳組化合物盡管它們缺乏以前認為是作為Xa因子抑制劑活性關鍵的脒基或1-氨基異喹啉官能團，但也呈現出對絲氨酸蛋白酶(尤其是Xa因子)的抑制活性。這些化合物的大多數還具有其它的結構特征，這使其與WO99/11658和WO99/11657的化合物有了進一步的區別。
在將本發明化合物進行試驗時，與WO99/11658中公開的苯甲脒相比，它們一般都呈現出更高的口服生物利用度。也已發現當與類似Xa因子活性和結構的氨基異喹啉相比時，本發明化合物在前凝血酶原時間試驗(PT)中表現極好。該PT試驗是凝結試驗，廣泛接受這樣一種觀點，即在該PT試驗中表現良好的Xa因子的抑制劑更有可能是好的抗栓劑。
在WO99/09053中公開了某些作為潛在促胃動素受體拮抗劑的2-氨基苯甲酰胺化合物，US 3268513建議類似的2-氨基苯甲酰胺化合物可作為潛在的抗菌劑。但是，本發明的新化合物以前并沒有被建議作為潛在的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
因此，本發明一方面提供一種式(I)的絲氨酸蛋白酶抑制劑化合物或其生理上可耐受的鹽(如鹵化物、磷酸鹽或硫酸鹽或銨鹽或有機胺(如乙胺或麥格魯明)鹽) 其中R2是任選被一個氮、氧或硫環原子間斷的5或6元芳族碳環，該環任選在其3和/或4位(相對于X-X的連接點)上被以下基團取代鹵代、硝基、硫羥基、鹵代烷氧基、酰肼基(hydrazido)、烷基酰肼基、氨基、氰基、鹵代烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、酰胺基、三或二氟甲氧基、羧基、酰氧基、MeSO2-或R1，或者3和4位上的取代基一起形成5或6元碳環或雜環的稠合環，該環任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代，并且任選在X-X基團的α位(即六元芳環的6位)上被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、烷氧基羰基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，條件是R2不能是氨基異喹啉基；X各自獨立是C、N、O或S原子或者是CO、CR1a、C(R1a)2或NR1a，至少一個X是C、CO、CR1a或C(R1a)2；
R1a各自獨立代表氫或羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基甲氧基羰基或烷氨基，其任選被羥基、烷氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代；R1定義同R1a，條件是R1不是未取代的氨基烷基；Y(α-原子)是氮原子或CR1b基團；Cy是任選被R3a或R3iXi取代的、飽和或不飽和、單環或多環、同種環原子或雜環原子基團，優選包含5-10個環原子；R3a各自獨立是R1c，氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、三唑基、咪唑基、四唑基、酰肼基、烷基咪唑基、噻唑基、烷基噻唑基、烷基噁唑基、噁唑基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、式-C(X3)N(R11)R12基團(其中X3是O或S；R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與其相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)或者與Cy中的相鄰環原子結合的-OCH2O-；Xi是鍵、O、NH或CH2；R3i是任選被R3a取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；R1b、R1c和R1j定義同R1a；以及-L-Lp(D)n是下式 其中Rr是-(CH2)c-Rc、-CHReRf、-CH2-CHReRf、-CH2-CH2-CHReRf或者Rg，其中c是1或2；Rc是噻吩基、噻唑基(可帶有氨基取代基)、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、氨基、酰胺基、(1-4C)烷氧基羰基、羧基、乙酰胺基、氯代、氟代、氰基、(1-3C)烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羥基、烷基磺酰胺基、三唑基或四唑基取代基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或苯基(可帶有甲基、甲氨基、二甲氨基、羧基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、氨基、酰胺基、烷氧基羰基、乙酰胺基、氯代、氟代、氰基、甲氧基、乙氧基、硝基、羥基、烷基磺酰胺基、三唑基或四唑基取代基)；Re和Rf各自獨立是氫或C1-3烷基；或者CHReRf是環戊基(可在3-或4-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、環己基(可在3-或4-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基(可在1-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、哌啶-4-基(可在1-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)或2，3-二氫化茚-2-基；Rg是可帶有4-氟取代基的2-甲磺酰基苯基，或者Rg是λ6-1，1-二氧代苯并[b]噻吩-7-基；條件是Lp(D)n不是下式(K) 其中X2是氟代或氫。
本發明另一方面涉及一種式(I)的絲氨酸蛋白酶抑制劑化合物或其生理上可耐受的鹽 其中R2是任選被一個氮、氧或硫環原子間斷的5或6元芳族碳環，該環任選在其3和/或4位(相對于X-X的連接點)上被以下基團取代鹵代、硝基、硫羥基、鹵代烷氧基、酰肼基、烷基酰肼基、氨基、氰基、鹵代烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、酰胺基、三或二氟甲氧基、羧基、酰氧基、MeSO2-或R1，或者3和4位上的取代基一起形成5或6元碳環或雜環的稠合環，該環任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代，并且任選在X-X基團的α位(即六元芳環的6位)上被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、烷氧基羰基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，條件是R2不能是氨基異喹啉基；X各自獨立是C、N、O或S原子或者是CO、CR1a、C(R1a)2或NR1a，至少一個X是C、CO、CR1a或C(R1a)2；R1a各自獨立代表氫或羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基甲氧基羰基或烷氨基，其任選被羥基、烷氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代；R1定義同R1a，條件是R1不是未取代的氨基烷基；Y(α-原子)是氮原子或CR1b基團；Cy是任選被R3a取代的、飽和或不飽和、單環或多環、同種環原子或雜環原子基團，優選包含5-10個環原子，或者是任選被R3a取代的苯基；R3a各自獨立是R1c，氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、三唑基、咪唑基、四唑基、酰肼基、烷基咪唑基、噻唑基、烷基噻唑基、烷基噁唑基、噁唑基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基和鹵代烷基；R1b、R1c和R1j定義同R1a；以及-L-Lp(D)n是下式 其中Rr是-(CH2)c-Rc、-CHReRf、-CH2-CHReRf或者Rg，其中c是1或2；Rc是吡啶基或苯基(其中苯基可帶有氟代、氯代、甲基、CONH2、SO2NH2、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲氧基或甲磺酰基取代基)；Re和Rf各自獨立是氫或C1-3烷基；或者CHReRf是環戊基(可在3-或4-位上帶有甲基、乙基或羥甲基取代基)、環己基(可在3-或4-位上帶有甲基、乙基或羥甲基取代基)、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基(可帶有1-甲基取代基)、哌啶-4-基(可帶有1-甲基取代基)或2，3-二氫化茚-2-基；Rg是可帶有4-氟取代基的2-甲磺酰基苯基，或者Rg是λ6-1，1-二氧代苯并[b]噻吩-7-基；條件是Lp(D)n不是下式(K) 其中X2是氟代或氫。
在本發明化合物中，α-原子是碳，其優選具有D-α-氨基酸NH2-CR1b(Cy)-COOH所構成的構型，其中NH2代表X-X部分。同樣地，α-碳原子上的第四個取代基R1b優選是甲基或羥甲基或氫。應清楚的是式(I)化合物可存在外消旋體或手性形式，并且可將優選的D-異構體以與L-異構體的外消旋混合物或單獨的形式給服。
除另有說明，在本發明化合物中，芳基優選包含5-10個環原子，并任選包括1、2或3個選自O、N和S的雜原子；烷基、鏈烯基或炔基或亞烷基部分優選包括多至6個的碳原子，如C1-6或C1-3；環狀基團優選具有3-8個原子的環；稠合多環優選具有8-16個環原子。
R1a特別的實例是氫、甲基或乙基。R1a優選是氫原子。
R2與α原子的連接基團(X-X)優選選自-CH＝CH-、-CONH-、-CONR1a-、-NH-CO-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2O-、-OCH2-、-COO-、-OC＝O-和-CH2CH2-。優選，與α原子最近的X是NH或O原子，最優選NH。對于芳環的α位的X部分優選是碳基基團，如CH2或CO，優選CO。因此，特別優選的連接基團X-X是-CONH-。在另一實施方案中，連接基團是-OCH2-。
R1b特別的實例是氫、(1-4C)烷基，如甲基或羥基(1-4C)烷基，如羥甲基。R1b優選是氫原子。
α原子(Y)優選是CH或C(CH3)。特別是α原子(Y)是CH。
-CHReRf、-CH2-CHReRf或-CH2-CH2-CHReRf中-CHReRf的特別實例是2-丙基、3-戊基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-(2-丙基)吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2-丙基)哌啶-4-基和2，3-二氫化茚-2-基。
當Rr是式-CHReRf時，Rr優選是1-甲基哌啶-4-基。
優選Rr是式-(CH2)c-Rc。
優選c是2。
優選-L-Lp(D)n是下式 其中Rr是-(CH2)c-Rc；其中c是2；Rc是噻吩基、噻唑基(可帶有氨基取代基)、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有氨基、甲氧基羰基、羧基、氟代、氰基、甲基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基或三氟甲基取代基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或苯基(苯基可帶有氟代、氯代、氰基、甲基、氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲氧基羰基或甲氧基取代基)。
優選Rc是噻唑基(可帶有氨基取代基)、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氟代、氰基、甲基或三氟甲基取代基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或苯基(苯基可帶有氟代、氯代、氰基、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲氧基羰基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基或甲氧基取代基)。
更優選Rc是噻唑基(可帶有氨基取代基)、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有氟代、氰基、甲基或三氟甲基取代基)、噠嗪基或吡嗪基。
還更優選Rc是噻唑-2-基、2-氨基噻唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、噠嗪-3-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、2-氰基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基或2-三氟甲基吡啶-6-基。
還更優選Rc是吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基。
優選Rc是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
最優選L是CO，該親脂基-Lp(D)n選自下式 其中m代表0或1；X0代表CH或N；以及R3定義同R3a。
優選m是1。
R3的特別實例是氫；羥基；對于烷氧基甲氧基或乙氧基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基(1-6C)烷基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、2-戊基或3-戊基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基，如異丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基或二甲氨基乙基，或者(1-6C)烷酰基，如乙酰基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的羥基烷基(1-6C)羥基烷基，如羥甲基或羥乙基、羧基或羧基(1-5C)烷基；對于烷氧基烷基；甲氧基甲基；對于烷氧基羰基甲氧基羰基或乙氧基羰基；對于烷氨基羰基甲氨基羰基或二甲氨基羰基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的氨基烷基氨基甲基、氨基羰基或氨基羰基(1-5C)烷基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基氨基甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲酰胺基或乙酰胺基；氨基；對于鹵代氟代或氯代；氰基；硝基；硫羥基；對于烷硫基甲硫基；對于烷基磺酰基甲磺酰基、乙磺酰基或異丙磺酰基；對于烷基亞磺酰基甲亞磺酰基(CH3SO)；對于三唑基1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-4-基或1，2，3-三唑-4-基；對于咪唑基1，3-咪唑-1-基或1，3-咪唑-4-基；對于四唑基四唑-1-基或四唑-5-基；對于烷基磺酰胺基甲磺酰胺基、乙磺酰胺基或丙磺酰胺基；對于烷基氨基磺酰基甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基或丙氨基磺酰基；氨基磺酰基；對于鹵代烷氧基三氟甲氧基；和對于鹵代烷基三氟甲基或三氯甲基。
當R3是以芳環上的取代基存在時，其優選選自氫、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、氨基、酰胺基、烷氧基羰基、乙酰胺基、氯代、氟代、氰基、甲氧基、乙氧基、硝基、羥基、烷基磺酰胺基、三唑基和四唑基。
當R3是以飽和環上的取代基存在時，其選自氫、羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
例如特定的Lp(D)n包括 其中Ri是氫或(1-6C)烷基。
優選Ri是氫、甲基或乙基。
更優選Ri是氫或甲基。
與α碳原子連接的環狀基團(Cy)優選是任選被R3a取代的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或環烷基，或者被R3iXi取代的苯基，其中Xi是鍵、O、NH或CH2，R3i是任選被R3a取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
與α碳原子連接的環狀基團(Cy)更優選是任選被R3a取代的苯基、吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、噻吩基(如噻吩-2-基或噻吩-3-基)、噻唑基(如噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基)、萘基(如萘-1-基)、哌啶基(如哌啶-4-基)或環烷基，如環己基。
R3a的特別實例是氫；羥基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷氧基烷氧基，甲氧基或乙氧基，或者芳氧基，如芐氧基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基烷基，如甲基或乙基，或者烷基氨基烷基，如甲氨基甲基、或二甲氨基甲基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的羥基烷基羥基甲基或羧基；對于烷氧基烷基；甲氧基甲基；對于烷氧基羰基甲氧基羰基或乙氧基羰基；對于烷氨基羰基甲氨基羰基或二甲氨基羰基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的氨基烷基氨基甲基、CONH2或CH2CONH2；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基氨基(1-6C)烷酰基氨基，如乙酰胺基；對于烷氧基羰基氨基甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基；氨基；對于鹵代氟代或氯代；氰基；硝基；硫羥基；對于烷硫基甲硫基；對于烷基磺酰基甲磺酰基或乙磺酰基；對于烷基亞磺酰基甲亞磺酰基；對于烷基磺酰胺基甲磺酰胺基或乙磺酰胺基；對于烷基氨基磺酰基甲氨基磺酰基或乙氨基磺酰基；氨基磺酰基；對于鹵代烷氧基三氟甲氧基；對于鹵代烷基三氟甲基。對于式-C(X3)N(R11)R12基團(其中X3是O或S；R11和R12獨立選自氫、甲基、乙基或者與其相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(S)NH2、-C(S)NHMe、-C(S)N(Me)2、吡咯烷-1-基羰基哌啶-1-基羰基或嗎啉子基羰基；以及與Cy中的相鄰環原子結合的-OCH2O-。
另一方面，R3a選自氫、羥基、烷氧基、烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、羥基烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、氨基烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基和鹵代烷基。
優選X3是O。
R3a更特別的實例包括氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基甲基、羧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基甲基、CONH2、CH2CONH2、乙酰胺基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、氨基、氟代、氯代、溴代、氰基、硝基、硫羥基、甲硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲亞磺酰基、甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、氨基磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴代、-OCH2O-(其與Cy中的相鄰環原子結合)以及-C(X3)N(R11)R12(其中X3是O或S，R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)。
R3a更特別的實例包括氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基甲基、羧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基甲基、CONH2、CH2CONH2、乙酰胺基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、氨基、氟代、氯代、氰基、硝基、硫羥基、甲硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲亞磺酰基、甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、氨基磺酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
優選R3a是氫、羥基、甲氧基、甲基、氨基、氟代、氯代、乙磺酰胺基、酰胺基或甲氨基羰基。
優選Cy選自 或 其中X’選自O、S和NMe；
X”選自O和S；X選自O、S、NH和NMe；Y’選自氫、氨基和甲基；Ro選自氫、甲基、氟代、氯代、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基和甲磺酰基；Rm選自氫、甲基、氟代、氯代、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲磺酰基、羧基、甲氧基羰基和式-C(X3)N(R11)R12基團(其中X3是O或S，R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)；Rp選自氫和氟代；或者Ro和Rm或者Rm和Rp形成-OCH2O-基團；或者Ro和Rm與其相連的環一起形成一個5或6元芳基或雜芳基環(其中該雜芳基環包含1或2個選自氮、氧和硫的雜原子)；Ro1和Ro2其中之一是氫，另一個是Ro。
更優選Cy選自苯基(任選被甲基、乙基、丙-2-基、苯氧基、羥基、乙氧基、芐氧基、丙-2-基氧基、硝基、氨基、乙酰胺基、甲磺酰基氨基、二甲氨基、氯代、甲氧基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰基、叔丁硫基、叔丁基磺酰基、氨基磺酰基或氨基甲酰基取代)、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基(任選被氨基取代)、萘基、異喹啉基和喹啉基。
還更優選Cy選自苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、萘基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基和喹啉-8-基。
其它Cy實例是4-氨基苯基、4-N-甲酰胺基苯基、4-(N，N-二甲基)酰胺基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-乙磺酰胺基苯基、2-甲基噻唑-4-基、1-甲基哌啶-4-基、環戊基、環己基、萘-1-基、2-氨基噻唑-4-基、2-三氟甲基苯基、3-甲硫基苯基、2-甲磺酰基苯基、3-溴苯基、3-氰基苯基和苯并[b]噻吩-3-基。
還更優選Cy選自苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基和喹啉-4-基。
最優選Cy選自苯基、2-甲氧基苯基、4-氨基甲酰基苯基和吡啶-2-基。
最優選Cy是苯基。
R1c的特別實例是氫；羥基；對于烷氧基甲氧基或乙氧基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基烷基，如甲基或乙基，或者烷基氨基烷基，如甲氨基甲基、或二甲氨基甲基；對于羥基烷基羥基甲基；對于烷氧基烷基；甲氧基甲基；對于烷氧基羰基甲氧基羰基或乙氧基羰基；對于烷氨基羰基甲氨基羰基或二甲氨基羰基；對于烷氧基羰基氨基甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基氨基(1-6C)烷酰基氨基，如乙酰胺基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的氨基烷基氨基甲基、CONH2或CH2CONH2。
對于R2，在R2中任選被氮、氧或硫環原子間斷的5或6元芳族碳環是苯基；吡咯基，如2-吡咯基；吡啶基，如3-吡啶基；吡嗪基，如2-吡嗪基；呋喃基，如2-呋喃基；和噻吩基，如2-噻吩基或3-噻吩基。優選該環被最多1個碳原子間斷(即碳原子被置換)。另一方面，該環是苯基、2-噻吩基或2-吡咯基。另一方面，該環是苯基。
當該環是苯環時，R2可以是下式 其中R5是氨基、羥基或氫，R6和R7可相同或不同，它們代表鹵代、硝基、硫羥基、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、酰胺基、酰肼基、氨基、烷硫基、鏈烯基、炔基或者R1或者一起形成5或6元稠合碳環或者5元雜環，其本身可被R1j、氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基取代。
當3和4位上的取代基一起形成5或6元碳環或雜環的稠合環時，所得到的雙環實例為是萘基，如2-萘基；苯并咪唑基，如苯并咪唑-5-基或苯并噻唑-6-基；異喹啉基，如異喹啉-7-基；吲哚基，如吲哚-2-基、吲哚-5-基或吲哚-6-基；吲唑基，如吲唑-5-基、吲唑-6-基；3，4-亞甲基二氧基苯基；二氫吲哚基，如2，3-二氫吲哚-6-基；苯并噻唑基，如苯并噻唑-2-基或苯并噻唑-6-基；苯并[b]噻吩基，如苯并[b]噻吩-2-基；苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基；咪唑并[1，2-a]嘧啶基，如咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基；四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基，如四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基；和苯并異噁唑基，如苯并異噁唑-5-基。
優選R2是苯基、噻吩-2-基、萘基、如吲哚-2-基、吲哚-6-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基或苯并咪唑-2-基(按以上定義，其各自任選被取代)。
優選R6和R7至少一個不是氫，R6(如果存在)優選是含有一或多個極性氫的取代基，如羥基、氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、聯亞氨基和氨基聯亞氨基；另外R6和R7一起形成萘基或吲哚基或氮雜吲哚基或二氮雜吲哚基。
特別優選R6是氨基，R7是氯代、溴代、甲基、甲氧基或乙烯基；或者R6和R7一起形成在6-位上帶有NH的吲哚基或者一起形成萘基。
另一方面，R2代表(i)苯基，其在3和/或4位上任選被以下基團取代鹵代、硝基、硫羥基、鹵代烷氧基、酰肼基、烷基酰肼基、氨基、氰基、鹵代烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、酰胺基、三或二氟甲氧基、羧基、酰氧基、MeSO2-或R1，并且在6位上任選被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、烷氧基羰基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代；(ii)萘-2-基，其在6或7位上任選被以下基團取代鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j，并且在3位上任選被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代；(iii)異喹啉-7-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-6-基或苯并異噁-5-基，其在3位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代；(iv)在2-位上任選被氨基取代的苯并咪唑-5-基或苯并噻唑-6-基；(v)噻吩-2-基或噻吩-3-基，其在4或5位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1取代；
(vi)3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫吲哚-6-基、3，3-二氯-2-氧代-吲哚-6-基或1-甲基-3-氨基吲唑-5-基；(vii)苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基或四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基；(viii)吡唑-2-基，其在5位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1取代；(ix)吡啶-2-基，其在5位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1取代；(x)吡啶-3-基，其在6位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1取代；(xi)苯并呋喃-2-基，其在3位上任選被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，并在5或6位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代；(xii)吲哚-2-基，其在該吲哚的氮原子上任選被烷基取代，并在5或6位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代；(xiii)吲哚-6-基，其在5位上被氨基、羥基、鹵代(如氟代或氯代)、烷基、羧基、烷氧基羰基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，并在3位上任選被鹵代(如氯代)、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代；或者(xiv)苯并[b]噻吩-2-基，其在3位上任選被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，并在5或6位上任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代。
可在R2上存在的取代基的特別實例是對于鹵代氟代、氯代、溴代或碘代；硝基；硫羥基；對于鹵代烷氧基二氟甲氧基或三氟甲氧基；酰肼基；對于烷基酰肼基甲基酰肼基；氨基；氰基；對于鹵代烷基三氟甲基；對于烷硫基甲硫基；對于鏈烯基乙烯基；對于炔基乙炔基；對于酰基氨基乙酰胺基；羧基；對于酰氧基乙酰氧基；羥基；對于烷基甲基或乙基；酰胺基(CONH2)；對于氨基烷基氨甲基；和對于烷氧基甲氧基或乙氧基。
優選R2任選被1或2個選自氟代、氯代、氨基、甲基、乙基和甲氧基的取代基取代。
R1的特別實例是氫；羥基；對于烷氧基甲氧基或乙氧基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基烷基，如甲基或乙基，烷基氨基烷基，如二甲氨基甲基，或者烷酰基，如乙酰基；對于羥基烷基羥基甲基；對于烷氧基烷基；甲氧基甲基；對于烷氧基羰基甲氧基羰基；對于烷氨基羰基甲氨基羰基；對于烷基氨基甲氨基、乙氨基或二甲氨基；對于被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的羥基烷基羧基或羧甲基；和對于被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的氨基烷基酰胺基(CONH2)或酰胺基甲基。
R1j的特別實例是氫；羥基；對于烷氧基甲氧基或乙氧基；對于任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的烷基烷基，如甲基或乙基，或者烷酰基，如乙酰基；對于羥基烷基羥基甲基；對于烷氧基烷基；甲氧基甲基；對于烷氧基羰基甲氧基羰基；對于烷基氨基甲氨基、乙氨基或二甲氨基；對于被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的羥基烷基羧基或羧甲基；和對于被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代的氨基烷基酰胺基(CONH2)或酰胺基甲基。
另一方面，R2代表(i)苯基，其在3和/或4位上任選被以下基團取代氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氰基、三氟甲基、甲硫基、乙烯基、羧基、乙酰氧基、MeSO2-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、甲氧基羰基、甲氨基、乙氨基或酰胺基，并且在6位上任選被氨基、羥基、氟代、甲氧基羰基、氰基或氨基甲基取代(優選苯基在4位上被氯代、氨基、乙烯基、甲氨基、甲基或甲氧基取代，在3位上被氨基或羥基取代，并任選在6位上被氨基或羥基取代)；(ii)萘-2-基，其在6位上任選被羥基取代，并且在3位上任選被氨基或羥基取代；(iii)異喹啉-7-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-6-基或苯并異噁唑-5-基，其在3位上任選被氯代、溴代、氨基、甲基或甲氧基取代(優選吲哚-6-基在3位上任選被氯代、溴代、甲基或甲氧基取代)；(iv)在2-位上任選被氨基取代的苯并咪唑-5-基或苯并噻唑-6-基；(v)噻吩-2-基或噻吩-3-基，其在4或5位上任選被甲硫基、甲基或乙酰基取代；(vi)3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫吲哚-6-基、3，3-二氯-2-氧代-吲哚-6-基或1-甲基-3-氨基吲唑-5-基；(vii)苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基或四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基；(viii)在5位上被甲基取代的吡唑-2-基；(ix)在6位上任選被氯代取代的吡啶-2-基；(x)在4位上任選被氯代取代的吡啶-3-基；；(xi)苯并呋喃-2-基，其在3位上任選被氯代、甲基或甲氧基取代，并在5或6位上被甲基取代和在6位上被甲氧基取代；(xii)吲哚-2-基，其在該吲哚的氮原子上任選被甲基取代，并在5或6位上任選被氟代、氯代、溴代、甲基或甲氧基取代；(xiii)吲哚-6-基，其在5位上被氯代、氟代或羥基取代，并在3位上任選被氯代或甲基取代；或者(xiv)苯并[b]噻吩-2-基，其在3位上任選氟代、氯代、或甲基取代，并在5或6位上任選被氟代、氯代、甲基、羥基或甲氧基取代。
R2具體是(i)苯基，2-氨基苯基、3-氨基苯基、2-氨基-3-氟苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-3-溴苯基、2-氨基-3-硝基苯基、2-氨基-4-硝基苯基、3，4-二甲氧基-5-氨基苯基、2-氨基-4-甲基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2-氨基-3-甲氧基苯基、3，4-二氨基苯基、3，5-二氨基苯基、3-氨基-4-氟苯基、3-氨基-4-氯苯基、3-氨基-4-溴苯基、3-氨基-4-羥基苯基、3-氨基-4-羧基甲基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、4-氟-3-氰基苯基、3-氯苯基、3-氯-4-羥基苯基、3-氯-5-羥基苯基、4-氯苯基、4-氯-2-羥基苯基、4-氯-3-羥基苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-碘苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-5-氨基苯基、2-羥基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-羥基-4-甲基苯基、2，4-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲基苯基、3-甲基-5-氨基苯基、4-甲基苯基、4-乙烯基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基-3-氯苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-甲氨基苯基、4-甲氨基苯基、4-乙氨基苯基或2-氨甲基苯基；(ii)萘-2-基、3-氨基萘-2-基、3-羥基萘-2-基或6-羥基萘-2-基；(iii)異喹啉-7-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、3-氯吲哚-6-基、3-溴吲哚-6-基、3-甲基吲哚-6-基、3-甲氧基吲哚-6-基、吲唑-5-基、3-氨基吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-6-基、3-氨基苯并異噁唑-5-基；(iv)苯并咪唑-5-基、2-氨基苯并咪唑-5-基或苯并噻唑-6-基；(v)噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-甲硫基噻吩-2-基、5-乙酰基噻吩-2-基或噻吩-3-基；(vi)3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-二氫吲哚-6-基、3，3-二氯-2-氧代-吲哚-6-基或1-甲基-3-氨基吲唑-5-基；
(vii)苯并噻唑-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基或四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基；(viii)5-甲基吡唑-2-基；(ix)5-氯吡啶-2-基；(x)吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基；(xi)苯并呋喃-2-基、5-氯苯并呋喃-2-基、3-甲基苯并呋喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2-基、6-甲氧基苯并呋喃-2-基；(xii)吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基和1-甲基-吲哚-2-基；(xiii)5-氟吲哚-6-基；或者(xiv)苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-苯并[b]噻吩-2-基或6-氯苯并[b]噻吩-2-基。
優選R2選自下式(A’)-(H’)其中之一 其中X4是O或S，R13選自氫、氟代[除(C’)外]、氯代或甲基，R14選自氫、甲基、乙基、氟代、氯代和甲氧基，R15選自氫、甲基、氟代、氯代和氨基。
更優選R2是式(A’)(其中R14選自氫、甲基、乙基、氟代、氯代和甲氧基，R15選自氫、甲基、氟代、氯代和氨基)或者式(B’)(其中R13是氯代)或者式(C’)(其中R13是氫、甲基和氯代)或者式(D’)(其中R13是氫、甲基、氟代和氯代)或者式(E’)(其中R13是氫)或者式(G’)(其中R13是氯代)。
還更優選R2是4-氯代苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基-4-氯苯基、吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、吲哚-6-基、3-氯吲哚-6-基或3-甲基吲哚-6-基。另一特別感興趣的R2是3-氨基苯并異噁唑-5-基。
還更優選R2是式(A’)或(C’)，并且R13、R14和R15定義同上。
最優選R2是式(A’)且R14是甲氧基而R15是氫，或者是式(C’)且R13是氫、甲基或氯代。
本發明另一優選化合物是下式的化合物之一 其中Cy和R2定義同上。
本發明一優選化合物是下式化合物 其中Cy、R2和RC定義同上。
特別提到的是以下化合物及其生理上可耐受的鹽，其選自11-(吲哚-6-羰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)-乙基]哌嗪；21-(3-氯吲哚-6-羰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪；31-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；41-(吲哚-6-羰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；51-(4-甲氧基苯甲酰基-D-(2-氯苯基)氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-
4-基)哌嗪；61-(吲哚-6-羰基-D-(2-氯苯基)氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；和71-(4-甲氧基苯甲酰基-D-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
已發現該組中的化合物具有較好的口服性，并具有理想的藥性/毒性比。
本發明化合物可通過常規的化學合成路線或者按以下實施例中說明的路線制備。
式(I)化合物可通過從適當中間體中形成-X-X-鍵制備。例如，當-X-X-是-CONH-或-CO-NR1a-時，可通過在已知的形成酰胺鍵的條件下，使式(10)化合物H2N-Y-(Cy)-L-Lp(D)n與式R2-COOH化合物反應制備。該反應一般在以苯并三唑為基礎的試劑(如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)存在下，在惰性有機溶劑(如二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷)中進行。通常將反應混合物冷卻至0℃，然后加入脫水劑，如二環己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺。其它適合的試劑和溶劑都是本領域已知的，例如酰鹵，如R2-COCl。
其中-X-X-是-NHCO-或-NHCH2-的化合物，可采用如上說明的形成酰胺鍵的反應條件，用適當的中間體形成，如果必要，可接著將得到的酰胺鍵還原。
式(I)化合物，其中-X-X-是-CH2NH-，可通過將對應的其中-X-X-是-CONH-的式(I)化合物還原，或者通過使式(10)化合物H2N-Y-(Cy)-L-Lp(D)n與式R2CHO化合物反應，然后用如氰基硼氫化鈉將其中-X-X-是-C＝N-的式(I)中間體還原制備。
當-X-X-是-CH＝CH-時，該式(I)化合物可用Wittig或Horner-Emmons反應制備。其中-X-X-是-CH2CH2-的對應化合物，可通過將-CH＝CH-還原制備，如用氫氣經披鈀炭催化劑氫化。
式-COO-或-OC(O)-的-X-X-鍵，可通過在已知的形成酯鍵的條件下，使適當的羥基與活性羧酸(如酰氯或活性酯)反應制備。另外，可在偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦存在下，使羥基和羧酸中間體一起反應。
式-CH2O-或-OCH2-的-X-X-鍵，可通過在堿存在下，使適當的羥基中間體與適當的烷基鹵化物反應形成。形成醚鍵的條件是本領域已知的。
還可應用這些反應形成含有以上-X-X-鍵之一的中間體。
式(I)化合物，其中Rr是-(CH2)c-Rc，還可通過將式(11)化合物 用式(12)化合物還原制備OHC-(CH2)c-1-Rc該反應一般可在還原劑(如氰基硼氫化鈉)存在下進行。常用的試劑包括醇類，如甲醇，任選含有作為溶劑的鹵化烴，如1，2-二氯甲烷以及乙酸。該偶合一般在0-100℃的溫度范圍內進行。
申請人認為，式(11)中間體是新的化合物，因此也作為本發明另一個方面提供的內容。
其中X-X是CONH的式(11)中間體，可通過使式(13)化合物 其中Pg1代表氨基保護基，如叔丁氧羰基，與式R2-COOH反應，在已知形成酰胺鍵的條件下，例如按以上形成式(I)化合物說明的方法，接著脫保護進行制備。
式(13)化合物，可通過在形成酰胺鍵的條件下，使式(14)的適當N-保護的氨基乙酸 其中Pg2代表可在Pg1存在時選擇性脫去的氨基保護基(例如當Pg1是叔丁氧羰基時，Pg2可以是芐氧羰基)，與式(I5)化合物反應 接著選擇性的脫去保護基Pg2制備。
其中X是CONH的式(10)化合物，可通過將式(16)化合物脫保護制備 其中Pg3代表氨基保護基，如叔丁氧羰基。
申請人認為，式(16)中間體和對應的無Pg3的胺是新的化合物，也作為本發明另一個方面提供的內容。
式(16)化合物，可通過在形成酰胺鍵的條件下，使式(14)化合物與式(17)化合物反應制備 該反應一般在氰基磷酸二乙酯存在下進行。常規的溶劑包括酰胺，如二甲基甲酰胺。溫度一般在0-100℃的范圍。
式(17)化合物，其中Rr是-(CH2)c-Rc，可通過使式(18)化合物 其中Pg4代表氨基保護基，如叔丁氧羰基，與式(19)化合物反應 接著除去保護基Pg4制備。該反應一般在酸(如乙酸)存在下進行。常規的溶劑包括醇類，如乙醇。
式(17)化合物，其中Rr是-(CH2)c-Rc，也可通過使式(18)化合物與式(19a)化合物反應Z-(CH2)c-Rc其中Z代表離去原子或基團，如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基，接著除去保護基Pg4制備。
式(17)化合物，其中Rr是-(CH2)c-Rc，也可通過使式(20)或式(20A)化合物反應 其中Pg5和Pg6各自代表氨基保護基，如叔丁氧羰基，接著除去保護基Pg5制備。該還原反應一般在還原劑(如硼烷)存在下，在醚(四氫呋喃)中進行。
式(20)化合物可通過在形成酰胺鍵條件下，使式(18)化合物與式(21)化合物反應制備HOOC-(CH2)c-1-Rc另外，式(20)化合物可通過使式(18)化合物與式(21a)化合物反應HOOC-(CH)c-1X’(21a)其中X’代表氫原子，如溴，接著在強堿(如氫化鈉)存在下，與(21b)化合物反應制備。
HRc(21b)因此，本發明還提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)當-X-X是-CONH-時，在形成酰胺鍵的條件下，使式(10)化合物與式R2-COOH化合物反應；或者(b)當Rr是-(CH2)c-Rc，使式(11)化合物與式(12)化合物反應；其中R2、X、Y、Cy、c和Rr定義同上，式(10)、(11)和(12)化合物定義同上，接著如果要求是鹽，可形成生理上可接受的鹽。
式(23)的氨基酸 或式(14)的N-保護的氨基乙酸，可通過(例如)以下的一或多種方法制備(i)使用芳基或雜芳基醛，通過Strecker合成或其改進方法、通過Bucherer-Bergs乙內酰脲合成或者通過Ugi方法(“IsonitrileChemistry”，Ugi I.Ed.；AcademicNew York，1971；145-1999，“Multicomponent Reactions with Isocyanides”，Domling，A.；Ugi I.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3168；“Amino Acid Derivatives byMulticomponent Reactions”，Dyker，G.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1700；還可參見“A new Class of Convertible Isocyanides in theUgi Four-Component Reaction”，Lindhorst，T.；Bock H.；Ugi I.Tetrahedron，1999，55，7411.)，同時除去并置換保護基進行制備；(ii)使用苯乙烯，通過Sharpless方法(J.Am.Chem.Soc.1998，120，1207-1217)制備；(iii)使用芳基硼酸，通過Petasis方法(Tetrahedron，1997，53，16463-16470)，同時置換保護基進行制備；(iv)使用芳基或雜芳基乙酸，通過Evan疊氮化(Synthesis，1997，536-540)，或者通過肟化，接著還原并加入保護基進行制備；或者(v)用存在芳基的氨基乙酸，通過官能團的操作，例如羥基的烷基化、源于羥基的三氟乙酸酯的鈀輔助的羰基化，以及通過水解將羧酸酯轉化生成羧酸、通過將該羧酸活化并通過在該羧酸上的Curtius反應與胺偶合形成羧酰胺進行制備；(vi)采用Horner-Emmons反應，使脂族、碳環和非芳族雜環醛和酮與N-芐氧基羰基-α-膦酰氨基乙酸三甲基酯反應制備(Synthesis，1992，487-490)；或者(vii)用下式肟 其中Pg是羧基保護基，通過還原制備。(其中Cy是雜芳基的肟可用下式化合物制備 另外，可通過式Cy-CH2-COOPg化合物的亞硝化或者通過羥胺與式Cy-CO-COOPg化合物的反應制備肟)。
制備式(I)化合物(其中α原子是氮)的原料可通過例如使該β保護的肼(選擇能與隨后所用的試劑相容的保護基)與光氣、二光氣、三光氣或N，N’-羰基二咪唑反應，生成PGNHN(Cy)COCl或PGNHN(Cy)CO-咪唑型的活性化合物(其中PG是保護基)制備。
可使用以上所述的中間體作為該羧酸(其中α原子是氮)的原料。
本領域技術人員清楚在合成式(I)化合物的某些階段，必須對分子中的活性官能團進行保護以阻止不合要求的副反應。
McOmie在Protecting Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，NY，1973中以及Greene和Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991中說明了氨基和羧基的保護基。羧基保護基的實例包括C1-C6烷基，如甲基、乙基、叔丁基和叔戊基；芳基(C1-C4)烷基，如芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、二甲苯基和三苯甲基；甲硅烷基，如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基；以及烯丙基，如烯丙基和(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。
氨基保護基(PG)的實例包括酰基，如式RCO基團，其中R代表C1-6烷基、C3-10環烷基、苯基C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基或C3-10環烷基，其中苯基可任選被如一或兩個鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基取代。
優選的氨基保護基包括芐氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)和芐基。
另一方面，本發明涉及制備式I化合物的方法，該方法包括將式(I’)化合物脫保護R2’-X-X-Y(Cy’)-L-Lp(D)n’(I’)其中R2’是R2(同上定義)或被保護的R2，Cy’是Cy(同上定義)或被保護的Cy，Lp(D)n’是Lp(D)n(同上定義)或被保護的Lp(D)n；條件是存在至少一個保護基。
如果必要，可采用本領域所知的方法形成生理上可耐受的鹽。
應清楚的是式(I)化合物可以以鹽或溶劑化物(可以是或不是生理上可耐受的)形式分離出，因此所有這些鹽和溶劑化物都包括在本發明的范圍之內。
本發明的另一方面提供本說明書所述的所有新中間體，例如下式化合物及其鹽 可以以常規的途徑，將本發明化合物給予如胃腸道(如直腸或口腔)、鼻腔、肺、肌肉或血管中或通過經皮給予。本發明化合物可以以任何常用的給藥形式，如片劑、粉末劑、膠囊劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼劑等形式給予。這些組合物可含有藥物制劑中常用的組分，如稀釋劑、載體、pH調節劑、甜味劑、添充劑和其它活性劑。所述組合物優選是無菌的適于注射或輸注的溶液劑或混懸劑形式。
這些組合物形成本發明的另一方面。
以下是本發明化合物的藥用組合物。
劑型1采用以下組分制備硬明膠膠囊用量(mg/膠囊)活性成分 250干燥淀粉 200硬脂酸鎂 10共計 460mg將以上組分混合，然后以460mg/膠囊的量填入到硬明膠膠囊中。
劑型2按如下制備每片含60mg活性成分的片劑活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg共計 150mg將所述活性成分、淀粉和纖維素通過45目美國篩，然后充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后通過14目美國篩。將得到的顆粒在50℃下干燥，然后通過18目美國篩。然后向該顆粒中加入預先通過60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉，混合，在制片機中壓制成每片重150mg的片劑。
從這一方面看，本發明提供一種藥用組合物，它包含本發明的絲氨酸蛋白酶抑制劑以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
該藥用組合物還任選包含至少一種其它抗凝血劑和/或溶栓劑。
從另一方面看，本發明提供本發明的絲氨酸蛋白酶抑制劑在制備用于治療人或非人類動物體(如哺乳動物、鳥類或爬行類動物)對抗(即治療或預防)對該抑制劑敏感的癥狀的藥物中的用途。
從另一方面看，本發明提供治療人或非人類動物體(如哺乳動物、鳥類或爬行類動物)對抗對絲氨酸蛋白酶抑制劑敏感的癥狀(即對Xa抑制劑因子有反應的血栓形成疾病)的方法，該方法包括給予該病體有效量的本發明的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
本發明抑制劑化合物的劑量依據所治療癥狀的特性和嚴重性、給藥途徑和患者的體重及類別而變化。但是，通常的給藥量為每kg體重0.01-100μmol。
本說明書中參考的所有文獻都結合到本發明中作為參考。
參考以下非限定的實施例，對本發明作進一步說明。
除另有說明，所有溶液的濃度都以％Vol./％Vol.表示。試劑從各種商業途徑獲得。
IR表示獲得的紅外光譜。1NMR、NMR、1H-NMR或1H NMR表示獲得的核磁共振光譜。
HPLC分析(方法A-D)(方法A)Vydac C18(4.6×250mm)，用90/10至50/50(0.1％TFA水溶液/0.1％TFA乙腈溶液)線性梯度洗脫40分鐘，流速1mL/min。(方法B)Waters Symmetry，C18(4.6×250mm)柱。洗脫系統組成95∶5(0.2％TFA水溶液)/(0.2％TFA乙腈溶液)至5∶95(0.2％TFA水溶液)/(0.2％TFA乙腈溶液)的線性梯度洗脫20分鐘，然后用(0.2％TFA乙腈溶液)等度洗脫15分鐘。流速1mL/min。除另有說明，檢測波長為254nm。(方法C)Shimadzu LC6梯度系統，裝備自動進樣器、可變波長檢測器，流速0.4mL/min。洗脫液A由TFA水溶液組成(0.1％)，洗脫液B由90％MeCN的TFA水溶液(0.1％)組成，梯度洗脫(0min.20％B，然后20％-100％洗脫15分鐘)；Luna C18(2.1×150mm，5μM粒子直徑)。(方法D)Microsorb-MV C18(4.6×250mm)柱。洗脫系統組成在30℃下，90∶10(2.5％TFA水溶液)∶(2.5％TFA乙腈溶液)至10∶90(2.5％TFA水溶液)∶(2.5％TFA乙腈溶液)的線性梯度洗脫25分鐘。流速1mL/min。除另有說明，檢測波長為254nm。
API-MS(大氣壓化學離子化質譜)采用帶有加熱噴霧器的PESciexAPI 150EX測定，采用氮氣作為陽離子形式的試劑氣體。
CI-MS(化學離子化質譜)采用Shimadzu 5000直接插入質譜儀測定，采用甲烷作為化學離子化形式的試劑氣體。
MALDI-TOF，基質協助(assisted)激光解吸離子化-飛行時間質譜，RT，保留時間。
在本說明書中，一般而言，產物名稱中的“D-”或“R-”指該產物由手性原料如D-苯基氨基乙酸制備。原料和中間體的制備原料和中間體的中間取代的氨基乙酸化合物，包括那些其中氨基和/或羧基被保護的化合物，一般可采用以下其中之一的方法或者類似的方法制備。改變本發明化合物制備中的步驟順序以及采用不同的中間體的類似方法，這些均是適宜或優選的。特別是，適宜于在制備開始時使用酰基保護基R2-CO-，而不是氨基保護基。
除此處所列的其它縮寫以外，還包括縮寫TEMPO2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，游離基；(DHQD)2PHAL氫化奎尼定1，4-二氮雜萘二基二醚；r.b.或rb，圓底燒瓶；PPh3，三苯膦；Boc2O或Boc酐二碳酸二叔丁基酯。
中間體KE-1-KE-5的制備除另有說明，根據指定的方法(方法KE-A)，用指定的原料制備下列化合物。中間體KE-1氧代-喹啉-8-基乙酸乙酯方法KE-A向-78℃下的攪拌的8-溴喹啉(10.1g，48.5mmol)的THF(500mL)溶液中，滴加1.3M仲丁基鋰(37.3mL，48.5mmol)的環己烷溶液。5分鐘后，加入草酸二乙酯(8mL，58.3mmol)；將該溶液慢慢溫熱至室溫過夜。次日清晨，將反應物通過加入飽和的NH4Cl水溶液猝滅；真空除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間分配；分層；然后將水層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠層析，用20％乙酸乙酯/己烷-25％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并含有產物的部分，真空濃縮得到5.88g(53％)標題化合物。1H NMRIS-MS，m/e 230.1(M+1)中間體KE-2氧代-喹啉-5-基乙酸乙酯采用方法KE-A，用5-溴喹啉和草酸二乙酯制備。1H NMRIS-MS，m/e 230.0(M+1)中間體KE-3氧代-噻唑-5-基乙酸乙酯在通氬氣下，向裝置有乙醇溫度計、隔片蓋和加料漏斗的r.b.燒瓶(500cm3)中，攪拌下加入無水乙醚(100cm3)。冷卻至-78℃，加入2M正丁基鋰(60cm3，120mmol)。
然后用30分鐘，通過滴液漏斗加入硅烷基噻唑(16g，16cm3，100mmol)的無水乙醚(100cm3)溶液。攪拌1小時，得到桃紅色混懸液。向其中快速加入草酸二乙酯(16.3cm3，17.5g，120mmol)，得到棕色溶液，使溫度升至-30℃。將該溫度再冷卻至-78℃，攪拌30分鐘。通過1H NMR(CDCl3)監測反應。
將該棕色溶液倒入5％鹽酸溶液(300cm3)中，同時快速攪拌30分鐘。分離乙醚層，用飽和碳酸氫鹽洗滌(約80cm3)，經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到橙色油狀物。經快速層析純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色油狀物(7.31g，39.47mmol)[40％收率]。1H NMR(CDCl3)1.42(3H，t)，4.45(2H，q)，8.89(1H，s)，9.10(1H，s)。中間體KE-4氧代-噻唑-2-基乙酸乙酯采用方法KE-A，用噻唑和草酸二乙酯制備。在該制備中，溫度為-35℃，用正丁基鋰的己烷溶液代替仲丁基鋰的環己烷溶液。1NMRIS-MS，m/e 165.0(M+1)中間體KE-5氧代-異喹啉-8-基乙酸乙酯采用方法KE-A，用8-溴異喹啉和草酸二乙酯，但用正丁基鋰的己烷溶液代替仲丁基鋰的環己烷溶液。1NMRIS-MS，m/e 230.0(M+1)C13H11NO3分析計算值C，68.11；H，4.84；N，6.11；實測值C，68.11；H，5.00；N，6.14。
中間體OX-1-OX-9的制備除另有說明，根據指定的方法(方法OX-A或方法OX-B)，用指定的原料制備下列化合物。中間體OX-1羥基亞氨基-吡啶-2-基乙酸乙酯方法OX-A于5℃下向攪拌的2-吡啶基乙酸乙酯(12.6g，76.3mmol)的乙酸(19mL)溶液中，加入亞硝酸鈉(6.05g，87.7mmol)的水溶液(12mL)，控制加入速度以保持內溫低于15℃。加入完畢并再過30分鐘后，再加入30mL水。過濾得到的白色沉淀，用水、飽和NaHCO3水溶液、水順次洗滌。然后真空干燥固體，得到14.1g(95％)標題化合物。1H NMRIS-MS，m/e 194.9(M+1)C9H10N2O3分析計算值C，55.67；H，5.19；N，14.43；實測值C，55.79；H，5.14；N，14.13。中間體OX-2羥基亞氨基-吡啶-3-基乙酸乙酯采用Tikk等的方法[Acta.Chimica，Hungarica，114(3-4)，355]，用3-吡啶基乙酸乙酯和亞硝酸正丁基酯，制備羥基亞氨基-吡啶-3-基乙酸乙酯和羥基亞氨基-吡啶-3-基乙酸正丁基酯混合物。1H-NMRIS-MS，m/e 195(M+1)，223.1(M+1)中間體OX-3羥基亞氨基-喹啉-8-基乙酸乙酯方法OX-B向攪拌下的氧代-喹啉-8-基乙酸乙酯(5.5g，24mmol)的乙醇(140mL)溶液中，順次加入乙酸鈉(2.16g，26.4mmol)和鹽酸羥胺(2.67g，38.4mmol)。將該混合液加熱回流；7小時后，移去加熱套，將該溶液在室溫下攪拌過夜。次日清晨，真空除去溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層，將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將得到的泡沫狀物用二氯甲烷/己烷重結晶得到首批標題化合物2.5g，為灰白色固體，接著得到0.31g第二批產物。然后將母液真空濃縮，將殘留物溶解于最少量的二氯甲烷中。然后將該溶液用硅膠層析，用30％乙酸乙酯/己烷、40％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯順次洗脫。合并含有產物的部分，真空濃縮得到1.94g的標題化合物，合并得到4.75g(81％)。1H NMRIS-MS，m/e 245.0(M+1)中間體OX-4羥基亞氨基-喹啉-5-基乙酸乙酯采用方法OX-B，用氧代-喹啉-5-基乙酸乙酯制備。1H NMRIS-MS，m/e 245.0(M+1)中間體OX-5羥基亞氨基-噻唑-5-基乙酸乙酯攪拌下，向裝有乙醇(約180cm3)的r.b.燒瓶(500cm3)中，加入氧代-噻唑-5-基乙酸乙酯(6.30g，34.02mmol)。然后加入乙酸鈉(3.06g，37.30mmol)和鹽酸羥胺(3.78g，54.43mmol)，得到灰白色混懸液。在85℃下加熱回流1小時。通過TLC(60％己烷/乙酸乙酯；s.m.r.f 0.5，產物r.f 0.3)監測反應進行。將反應物冷卻，真空濃縮。將產物溶于乙酸乙酯(約200cm3)中，用5％鹽酸溶液洗滌。乙酸乙酯層經MgSO4干燥，蒸發至干得到膏狀固體(6.372g，31.825mmol)[94％收率]。1H NMR(CDCl3)1.40(3H，m)，4.40(2H，m)，8.06(1/3H，s)，8.78(1/3H，s)，8.95(2/3H，s)，8.98(2/3H，s)。中間體OX-6α-肟基-噻唑-4-基乙酸乙酯向裝備有乙醇溫度計的2頸r.b.燒瓶(100cm3)中，加入濃硫酸(25cm3)，攪拌下冷卻至0℃。向該溶液中加入α-肟基-2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯(5.00g，23.231mmol)。然后加入水(10cm3)，冷卻至-10℃。然后用1小時慢慢加入亞硝酸鈉(1.683g，24.393mmol)的水(5cm3)溶液，期間保持溫度低于-5℃。
向另一個r.b.燒瓶(500cm3)中，加入水(180cm3)，冷卻至3℃。攪拌下，將所述反應溶液倒入該冷水中，然后冷卻至-5℃。用10分鐘，向該溶液中滴入50％次磷酸(90cm3)，期間保持溫度低于-5℃。將該溶液溫熱至室溫，攪拌過夜。將產物用乙醚(約3×150cm3)提取，用水洗滌。真空濃縮乙醚層，經快速層析(50％乙酸乙酯/正己烷)，真空濃縮后得到橙色油狀物(0.60g，3.00mmol)[13％收率]。1H NMR(CDCl3)1.35(3H，m)，4.35(2H，m)，8.4(1H，s)，8.9(1H，s)，14.4(1H，s)。中間體OX-7α-肟基-2-甲基噻唑-4-基乙酸乙酯采用Hatanaka等的方法(Journal of Medicinal Chemistry，1973，16(9)，978-984)，用γ-氯-α-肟基-乙酰乙酸乙酯(1.44g)制備，得到標題化合物(0.64g)。1H NMR(CDCl3)1.35(3H，t)，2.7(3H，s)，4.35(2H，q)，8.2(1H，s)。γ-氯-α-肟基-乙酰乙酸乙酯采用Hatanaka等的方法(Journal of Medicinal Chenmistry，1973，16(9)，978-984)，用肟基乙酰乙酸乙酯(1.73g)制備，得到標題化合物(1.44g)。1H NMR(CDCl3)1.25(3H，t)，4.3(2H，q)，4.55(2H，s)，9.45(1H，s)，通過NMR發現含20％原料。肟基乙酰乙酸乙酯采用Fischer等的方法(Organic Synttesis Coll.Vol.3，513-516)，用乙酰乙酸乙酯(10.00g)制備，得到標題化合物(12.45g)。1H NMR(CDCl3)1.25(3H，t)，2.35(3H，s)，4.3(2H，q)，8.8(1H，br.)。中間體OX-8羥基亞氨基-噻唑-2-基乙酸乙酯采用方法OX-B，用氧代-噻唑-2-基乙酸乙酯制備。1NMRIS-MS，m/e 198.9(M-1)中間體OX-9羥基亞氨基-異喹啉-8-基乙酸乙酯采用方法OX-B，用氧代-異喹啉-8-基乙酸乙酯制備。1NMRIS-MS，m/e 245.0(M+1)C13H12N2O3分析計算值C，63.93；H，4.95；N，11.47；實測值C，63.68；H，4.60；N，11.34。
中間體AL-1-AL-3的制備除另有說明，根據指定的方法(方法AL-A或方法AL-B)，用指定的原料制備下列化合物。中間體AL-1R-3-溴-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯方法AL-A將氫氧化鈉(3.33g，83.25mmol)溶解于水(220mL)中，取出20mL所得溶液，加入到鋨酸鉀(410mg，1.11mmol)中。將余下的氫氧化鈉溶液(200mL)加入到攪拌的氨基甲酸叔丁基酯(9.9g，84.5mmol)的正丙醇(110mL)溶液中，接著加入新制的次氯酸叔丁基酯(9.65mL，83.5mmol)。攪拌5分鐘，然后將該溶液冷卻至0℃。加入(DHQD)2PHAL(1.30g，1.67mmol)的正丙醇(110mL)溶液，接著加入3-溴苯乙烯(5g，27.31mmol)的正丙醇(220mL)溶液，然后滴加鋨酸鉀/氫氧化鈉溶液。將反應物攪拌過夜。加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(150mL)，將反應物攪拌15分鐘。將水層分離，用乙酸乙酯提取(3×200mL)。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到粗產物，經層析(硅膠，3∶2己烷∶乙酸乙酯，然后用甲苯上樣，再用己烷-4∶1己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫再層析)純化，得到標題化合物(4.18g，49％)。熔點＝90-91℃1H NMR(CDCl3)中間體AL-2R-3-甲氧基羰基-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯方法AL-B在裝有攪拌棒的玻璃襯套中，放入Pd(OAc)2(871mg，3.88mmol)、PPh3(1.96g，7.47mmol)、NaOAc(1.48g，18.04mmol)和DMF(82mL)。向該攪拌的溶液中加入R-3-溴-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯(4.27g，13.5mmol)的甲醇(82mL)溶液。向得到的溶液中通入氮氣，置于攪拌的壓力容器中。將該系統加入4.1巴(60psig)的CO，然后在95℃下加熱36小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水(3x)和鹽水(1x)洗滌，經MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到粗產物，經層析(硅膠，30-35％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(3.53g，89％)。熔點＝73-75℃伴隨分解1H NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝240(M-C4H9+1)中間體AL-3R-3-氰基-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯采用方法AL-A，用3-氰基苯乙烯制備。3-氰基苯乙烯根據以下說明的方法制備。熔點＝76℃1H NMR(CDCl3)3-氰基苯乙烯的制備在0℃、通氮氣下，向攪拌的溴化甲基三苯鏻(75g，209.71mmol)的無水THF(750mL)懸浮液中，滴加n-BuLi(83mL，2.5M己烷液，207.50mmol)。將反應混合液溫熱至室溫。加入每包裝為5g的固體3-氰基苯甲醛(25g，190.65mmol)，室溫下，將混合物攪拌過夜。將反應物用水猝滅，真空除去溶劑。將殘留物溶于最少量的THF中，用乙醚沉淀氧化三苯膦。通過硅藻土過濾固體，濃縮濾液。在90℃/33Pa(0.25mmHg)下，通過Kugekhor蒸餾，得到無色油狀物產物(15.5g，62％)。0.25mmHg下沸點＝90℃1H NMR(CDCl3)中間體PAE-1-PAE-18的制備除另有說明，根據指定的方法(方法PAE-A、方法PAE-B、方法PAE-C、方法PAE-D或方法PAE-E)，用指定的原料制備下列化合物。中間體PAE-1Boc-D，L-(2-吡啶基)氨基乙酸乙酯方法PAE-A向羥基亞氨基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(7.8g，40.15g)的乙醇(175mL)和冰醋酸(20mL)溶液中，加入5％Pd/C，在4.1巴(45psig)的氫氣壓力下，在氫化裝置中，將混合物振搖4小時。將混合液通過硅藻土過濾，真空濃縮。將殘留物溶于THF/H2O(1∶1，240mL)中，用二碳酸二叔丁酯(14.23g，65.2mmol)和碳酸氫鈉(27.4g，326mmol)處理。室溫下攪拌2小時后，真空濃縮該溶液，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到8.11g(72％)的標題化合物，為黃色油狀物。1H NMRIS-MS，m/e 281.1(M+1)中間體PAE-2Boc-D，L-(3-吡啶基)氨基乙酸乙酯采用方法PAE-A，用羥基亞氨基-吡啶-3-基-乙酸乙酯制備。1H NMRIS-MS，m/e 281.1(M+1)中間體PAE-3Boc-D，L-(8-喹啉基)氨基乙酸乙酯方法PAE-B在0℃下，向攪拌的羥基亞氨基-喹啉-8-基乙酸乙酯(2.4g，9.8mmol)的50％甲酸水溶液(50mL)中，加入鋅粉(2g，31mmol)。1分鐘后，將混合液通過硅藻土過濾，將濾液裝載于SCX柱上。用甲醇沖洗該柱，然后用3至1的二氯甲烷和(2N NH3的甲醇溶液)洗脫產物。合并含有產物的部分，真空濃縮得到2.24g淺橙色油狀物(IS-MS，m/e231.0(M+1))。
將該油狀物(2.14g，9.3mmol)溶于THF(40mL)中，向該攪拌的溶液中加入三乙胺(1.4mL，10.2mmol)，接著加入二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.8mmol)。45分鐘后，真空除去溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。然后將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物溶于盡少量的二氯甲烷中，經硅膠層析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并含有產物的部分，濃縮得到2.5g(81％)的標題化合物。1H NMRIS-MS，m/e 331.0(M+1)中間體PAE-4Boc-D，L-(5-喹啉基)氨基乙酸乙酯采用方法PAE-B，用羥基亞氨基-喹啉-5-基乙酸乙酯制備。1H NMRIS-MS，m/e 331.0(M+1)中間體PAE-5N-4-甲氧基苯甲酰基-N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸甲酯方法PAE-C向攪拌下的2-三氟甲基苯甲醛(1g，5.7mmol)中加入2，4-二甲氧基芐胺(0.86mL，5.7mmol)和甲醇(2mL)。5分鐘后，將該溶液用100mL甲苯稀釋，真空濃縮(2次)。然后將殘留物溶解于無水甲醇(12ml)中，加入1，1-二甲基-2-(甲氧基羰基氧基)乙基異腈(Tetrahedron，55(1999)7411-7420)(0.9g，5.7mmol)，接著加入4-甲氧基苯甲酸(0.87g，5.7mmol)。攪拌72小時，然后真空除去溶劑，殘留物經硅膠層析，用30％乙酸乙酯的己烷液至50％乙酸乙酯的己烷液梯度洗脫。合并含有產物的部分，真空濃縮；然后將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到1.76g(48％)的稠厚油狀物(NMR，IS-MS，m/e 633.0(M+1))。然后將該油狀物(0.5g，0.79mmol)溶于甲苯(5mL)中，真空濃縮(2次)得到白色泡沫狀物。然后將該殘留物溶解于THF(3ml)中，加入叔丁醇鉀(0.11g，0.95mmol)。15分鐘后，加入12N鹽酸(0.079mL，0.95mmol)，在冰箱中，將該溶液放置過夜。次日清晨，除去溶劑，殘留物經硅膠層析，用30％乙酸乙酯的己烷液洗脫。合并含有產物的部分，濃縮得到0.32g(79％)的標題化合物。1H NMRIS-MS，m/e 518.0(M+1)中間體PAE-6Boc-D，L-(5-噻唑基)氨基乙酸乙酯攪拌下，向裝有四氫呋喃(約100cm3)的r.b.燒瓶(250cm3)中，加入D，L-(5-噻唑基)氨基乙酸乙酯(4.60g，24.7mmol)，得到黃色溶液。然后加入BOC酐(5.439g，24.948mmol)和三乙胺(3.79cm3，2.75g，27.17mmol)，攪拌1小時。通過TLC(60％己烷/乙酸乙酯；s.m.r.f 0.05，產物r.f 0.5)監測反應進行。真空濃縮反應物，將殘留物溶于乙酸乙酯(約150cm3)中，用5％鹽酸溶液(約30cm3)和飽和的碳酸氫鹽(約30cm3)洗滌。乙酸乙酯層經MgSO4干燥，蒸發至干得到橙色油狀物(7.42g，約24.70mmol)[約100％收率]。1H NMR(CDCl3)1.30(3H，t)，1.48(9H，s)，4.28(2H，q)，5.68(1H，br.)，7.88(1H，s)，8.78(1H，s)。D，L-(5-噻唑基)氨基乙酸乙酯攪拌下，向裝有乙醇(約80cm3)的r.b.燒瓶(250cm3)中，加入5-噻唑基肟基乙酸乙酯(6.37g，31.825mmol)。加入帶有鋅粉(5.10g，81.83mmol)的50％甲酸溶液(50cm3)，攪拌過夜。通過TLC(60％己烷/乙酸乙酯；s.m.r.f 0.3，產物r.f 0.05)監測反應進行。經硅藻土過濾反應溶液，真空濃縮濾液。用無水碳酸鉀將濃縮的濾液堿化至pH 9，然后將產物溶于3∶1氯仿/異丙醇溶液(約200cm3)中。用飽和碳酸氫鹽(約50cm3)洗滌，經MgSO4干燥，真空濃縮得到棕色油狀物(4.60g，24.70mmol)[78％收率]。1H NMR(CDCl3)1.25(3H，t)，1.95(2H，br.)，4.22(2H，q)，4.85(1H，s)，7.80(1H，s)，8.70(1H，s)。中間體PAE-7N-Boc-D，L-(4-噻唑基)氨基乙酸乙酯向D，L-(4-噻唑基)氨基乙酸乙酯(0.460g，2.470mmol)的四氫呋喃(20cm3)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.530g，2.470mmol)和三乙胺(0.344cm3，2.470mmol)。將該溶液攪拌1小時，真空濃縮。將油狀物溶于乙酸乙酯(約50cm3)中，用0.5％鹽酸溶液(約20cm3)和飽和碳酸氫鈉溶液(約20cm3)洗滌。然后經MgSO4干燥，真空濃縮得到橙色油狀物(0.709g，2.477mmol)[約100％收率]。1H NMR(CDCl3)1.15(3H，t)，1.35(9H，s)，4.1(2H，m)，5.45(1H，d)，5.75(1H，d)，7.3(1H，d)，8.7(1H，d)。D，L-(4-噻唑基)氨基乙酸乙酯采用Hatanaka等的方法(Journal of Medicinal Chemistry，1973，16(9)，978-984)，用α-肟基-噻唑-4-乙酸乙酯(0.60g)制備，得到標題化合物(0.46g)。1H NMR(CDCl3)1.25(3H，t)，1.8-2.3(2H，br.)，4.1(2H，m)，4.75(1H，s)，7.25(1H，d)，8.7(1H，d)。中間體PAE-8N-Boc-D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸乙酯向D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸乙酯(0.397g，1.982mmol)的四氫呋喃(20cm3)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.475g，2.180mmol)和三乙胺(0.304cm3，2.180mmol)。將該溶液攪拌1小時，真空濃縮。將油狀物溶于乙酸乙酯(約50cm3)中，用0.5％鹽酸溶液(約20cm3)和飽和碳酸氫鈉溶液(約20cm3)洗滌。然后經MgSO4干燥，真空濃縮得到橙色油狀物(0.654g，2.177mmol)[約100％收率]。1H NMR(CDCl3)1.1(3H，s)，1.35(9H，s)，2.6(3H，s)，4.15(3H，m)，5.3(1H，d)，5.7(1H，s)，7.0(1H，s)。D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸乙酯采用Hatanaka等的方法(Journal of Medicinal Chemistry，1973，16(9)，978-984)，用α-肟基-2-甲基噻唑-4-乙酸乙酯(0.62g)制備，得到標題化合物(0.40g)。1H NMR(CDCl3)1.15(3H，t)，1.95(2H，br.)，2.6(3H，s)，4.15(2H，m)，4.65(1H，s)，6.95(1H，s)。中間體PAE-9Boc-R-(4-羥基苯基)氨基乙酸甲酯向攪拌的R-(4-羥基苯基)氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(14g)和碳酸氫鈉(11.7g)的THf(150mL)和水(50mL)的溶液中，一次性加入二碳酸二叔丁酯(15.9g)。將該混合液快速攪拌4小時，使得完全混合。加入己烷(75mL)，分離有機層，順次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，再經硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，用少量THF洗滌，用高真空泵蒸發至干，除去最后痕跡量的二碳酸二叔丁酯。得到19.7g，96％。1H NMRR-(4-羥基苯基)氨基乙酸甲酯鹽酸鹽向裝備有低溫溫度計、氮氣覆蓋隔片和通過注射器加入亞硫酰氯的干燥的250mL三頸圓底瓶中，加入R-4-羥基苯基氨基乙酸(12.5g)和無水甲醇(24mL)。將該混合液攪拌(磁力攪拌)并用cardice/丙酮冷卻至內溫-20℃。用10分鐘，通過注射器向該冷卻溶液中滴加亞硫酰氯(注意亞硫酰氯與甲醇的反應大量放熱，應控制滴加速率，使亞硫酰氯被有效地攪拌入該混合液中，并使溫度不超過-20℃)。加入完畢后，將混合液溫熱至室溫過夜(16-18h)。加入無水乙醚(150mL)，過濾形成的白色沉淀，用少量乙醚洗滌，干燥。得到15.5g，95％。1H NMR中間體PAE-10Boc-R-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)氨基乙酸甲酯鹽酸鹽向攪拌的Boc-R-(4-羥基苯基)氨基乙酸甲酯(19g)的二氯甲烷(400mL)溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(9.44mL)和4-二甲氨基吡啶(1.65g)，將該混合液在冰浴中冷卻。用5分鐘的時間，加入三氟甲磺酸酐(13.74mL)，然后將混合液溫熱至室溫4小時。將該有機溶液順次用水(2×150mL)、1N HCl(2×150mL)和飽和碳酸氫鈉(150mL)洗滌。有機相經硫酸鎂干燥，然后蒸發得到油狀物。該混合液經快速層析純化(SiO2250g，先用1∶1己烷/二氯甲烷，再用純二氯甲烷洗脫)。合并純產物部分，采用高真空泵蒸發除去所有殘留溶劑，得到白色固體，19g，77％。1H NMR中間體PAE-11Boc-R-(4-甲氧基羰基苯基)氨基乙酸甲酯方法PAE-D將Boc-R-4-三氟甲基磺酰氧基苯基氨基乙酸甲酯(15g)、甲醇(32.6mL)、雙-1，3-二苯基氧膦基丙烷(448mg)、乙酸鈀(II)(255mg)、三乙胺(10.2mL)和二甲基甲酰胺(72mL)混合物置于壓力(Parr)反應器的玻璃襯套中，安裝反應器。用氮氣將該容器加壓至約0.68巴(10psig)，然后放出氣體(重復5次以除去系統中所有的氧氣)。然后小心導入一氧化碳(特別小心，該氣體瓶被加壓至遠遠超過壓力器爆破的輸出壓，較理想的是采用壓力調節器將該壓力降低至約6.8巴，100psig)至約1.4巴(20psig)，放出該氣體三次(排入通風櫥)。然后將一氧化碳加入至約6.8巴(100psig)，開始攪拌。將該容器慢慢升溫至內溫65℃，然后在65℃下攪拌過夜(開始階段加入較多的一氧化碳以維持約6.8巴，100psig的壓力)。18小時后，取出樣品，通過TLC檢查。反應完成后，將反應物冷卻至-30℃，放出氣體，同上操作用氮氣將該溶劑沖洗5次。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機層順次用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。該溶液經MgSO4干燥，蒸發。將得到的油狀物快速層析得到產物，經TLC純化，10.6g，90％。1H NMR中間體PAE-12Boc-R-(4-芐氧基羰基苯基)氨基乙酸甲酯采用方法PAE-D，用Boc-R-4-三氟甲基磺酰氧基苯基氨基乙酸甲酯和芐醇制備。1H NMR中間體PAE-13Boc-R-(4-羧基苯基)氨基乙酸甲酯將Boc-R-(4-芐氧基羰基苯基)氨基乙酸甲酯(500mg)溶解于含有10％Pd/C(100mg)的THF中，在1atm下，氫化2小時。過濾除去催化劑，蒸發溶劑得到Boc-R-(4-羧基苯基)氨基乙酸甲酯(330mg，87％)。1H NMR中間體PAE-14Boc-R-(4-甲酰胺基苯基)氨基乙酸甲酯方法PAE-E向Boc-R-(4-羧基苯基)氨基乙酸甲酯(3.5g)的DMF(30mL)溶液中，加入EDCI(2.60g，1.36mmol)和HOBt(1.4g，10.4mmol)，將該混合液攪拌10分鐘，然后在冰浴中冷卻，通入氨氣5分鐘。室溫下，將混合液攪拌2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。將水溶液用少量乙酸乙酯提取，將合并的有機相用鹽水洗滌。蒸發該有機溶液得到油狀物，經快速層析純化(SiO2-二氯甲烷/乙酸乙酯0-25％)，得到Boc-R-(4-甲酰胺基苯基)氨基乙酸甲酯(1.7g，48％)。1H NMR中間體PAE-15Boc-R-(4-甲基甲酰胺基苯基)氨基乙酸甲酯采用方法PAE-E，用Boc-R-(4-羧基苯基)氨基乙酸甲酯和甲胺制備。1H NMR中間體PAE-16N-4-甲氧基苯甲酰基-N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(喹啉-4-基)氨基乙酸甲酯采用方法PAE-C，用喹啉-4-甲醛制備。1H NMR中間體PAE-17Boc-D，L-噻唑-2-基氨基乙酸乙酯采用方法PAE-B，用羥基亞氨基-噻唑-2-基乙酸乙酯制備。在該制備中，將與Zn/甲酸的反應進行15分鐘之內。1H NMRIS-MS，m/e 287.0(M+1)中間體PAE-18Boc-D，L-異喹啉-8-基氨基乙酸乙酯采用方法PAE-B，用羥基亞氨基-異喹啉-8-基乙酸乙酯制備。在該制備中，將與Zn/甲酸的反應進行30分鐘之內，然后濃縮，將殘留物在3/1氯仿/異丙醇和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。按上述方法進行Boc保護。經硅膠層析純化(Biotage Quad System)，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。1H NMRIS-MS，m/e 331.0(M+1)C18H22N2O4分析計算值C，65.44；H，6.71；N，8.48；實測值C，65.05；H，6.67；N，8.49。
中間體PAA-1-PAA-28的制備除另有說明，根據指定的方法(方法PAA-A、方法PAA-B、方法PAA-C、方法pAA-D、方法PAA-E或方法PAA-F)，用指定的原料制備下列化合物。中間體PAA-1Boc-D，L-(2-氯苯基)氨基乙酸方法PAA-A將2-氯苯甲醛(20mmol，2.252mL)和2，4-二甲氧基芐胺(20mmol，3.004mL)加在一起，攪拌2小時。加入DCM(5mL)，分離并除去所有的水。加入叔丁基異腈(20mmol，2.262mL)，攪拌10分鐘，然后加入乙酸(20mmol，1.145mL)。繼續攪拌3日。然后將反應混合液用TFA(30mL)和三乙基硅烷(5mL)處理。3小時后，將反應混合液蒸發至干，加入6M HCl(100mL)，快速攪拌下，在130℃下回流過夜。將該混合液冷卻，用EtOAc(50mL×2)提取；將水溶液部分蒸發至干，用2M NaOH溶液處理。將該混合液用EtOAc(50mL×2)提取；向水溶液部分中加入過量的boc酐(5.2g)的二噁烷(20mL)溶液，攪拌過夜。將該混合液用乙醚(100mL×2)提取，酸化至pH1(濃HCl)，用乙酸乙酯(50mL×2)提取。將合并的有機部分用水洗滌，高真空下干燥。得到產物Boc-2-氯苯基氨基乙酸(4.252g，74.5％)。1H NMR(CD3CN/D2O)7.3(4H，m)，5.5(1H，s)，1.3(9H，s)。MS 286(M+1)中間體PAA-1’(R)-芐氧基羰基-(2-氯苯基)氨基乙酸采用Shrpless等的J.A.C.S(1998)第120卷No.6 1207-1217的方法，用2-氯苯乙烯制備。中間體PAA-1的另種制備方法Boc-D，L-(2-氯苯基)氨基乙酸采用方法PAA-F，用2-氯苯甲醛制備。在本制備中，當加入2-氯苯甲醛時，不必控制反應溫度，將反應物攪拌2小時。用乙醚代替乙酸乙酯進行中間體氨基腈的提取，再通過向該乙醚提取液中加入HCl氣體，接著傾去母液，分離半固體的鹽酸鹽進行純化。在0℃至室溫下，用1小時時間進行該氨基酸的BOC保護反應，最后的提取用乙酸乙酯代替乙醚進行。1H NMRIS-MS，m/e 284(M-1)中間體PAA-2Boc-D，L-(3-氟苯基)氨基乙酸采用方法PAA-A，用3-氟苯甲醛制備。1H NMR(CD3CN/D2O)7.3(1H，m)，7.1(3H，m)，5.2(1H，s)，1.3(9H，s)。MS 270(M+1)。中間體PAA-3Boc-D，L-(4-氟苯基)氨基乙酸采用方法PAA-A，用4-氟苯甲醛制備。1H NMR(CD3CN/D2O)7.3(2H，m)，6.9(2H，m)，5.0(1H，s)，1.3(9H，s)。MS 270(M+1)。中間體PAA-4Boc-D，L-(2-甲基苯基)氨基乙酸采用方法PAA-A，用2-甲基苯甲醛制備。1H NMR(CD3CN/D2O)7.3(4H，m)，5.5(1H，s)，2.5(3H，s)，1.3(9H，s)。MS 266(M+1)。中間體PAA-5Boc-D，L-(3-噻吩基)氨基乙酸采用方法PAA-A，用3-噻吩甲醛制備。1H NMR(CD3CN/D2O)7.5(2H，m)，7.1(1H，d)，5.3(1H，s)，1.3(9H，s)。MS 258(M+1)。中間體PAA-6Boc-D，L-(2-氟苯基)氨基乙酸將D，L-2-氟苯基氨基乙酸(Aldrich)用Boc酐(1.1eq)和2M NaOH(1eq)的乙醇溶液處理制備。按以上說明處理水溶液，得到所保護的氨基酸。1H NMR中間體PAA-7Boc-D，L-(2-甲氧基苯基)氨基乙酸采用方法PAA-A，用2-甲氧基苯甲醛制備。1H NMR中間體PAA-7的另種制備方法Boc-D，L-(2-甲氧基苯基)氨基乙酸采用方法PAA-F，用2-甲氧基苯甲醛制備。在本制備中，將反應物冷卻至0℃，然后加入2-甲氧基苯甲醛，再在室溫下將反應物攪拌過夜。用乙醚代替乙酸乙酯進行中間體氨基腈的提取，再通過加入1M HCl的乙酸乙酯溶液，接著過濾結晶的鹽酸鹽進行純化。在0℃至室溫下，用3小時時間進行該氨基酸的BOC保護反應，最后的提取用二氯甲烷代替乙醚進行。1H NMRIS-MS，m/e 280.1(M-1)C14H19NO5
分析計算值C，59.78；H，6.81；N，4.98；實測值C，59.68；H，6.78；N，4.95。中間體PAA-8Boc-D，L-(2-三氟甲基)苯基氨基乙酸采用方法PAA-A，用2-三氟甲基苯甲醛制備。1H NMR中間體PAA-8的另種制備方法Boc-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸采用方法PAA-F，用2-三氟甲基苯甲醛制備。在本制備中，當加入2-三氟甲基苯甲醛時，不必控制反應溫度，將反應物攪拌2小時。用乙醚代替乙酸乙酯進行中間體氨基腈的提取，再通過向該乙醚提取液中加入HCl氣體，接著傾去母液，分離半固體的鹽酸鹽進行純化。在0℃至室溫下，用1小時時間進行該氨基酸的BOC保護反應，最后的提取用乙酸乙酯代替乙醚進行。1H NMRIS-MS，m/e 318(M-1)中間體PAA-9Boc-D，L-(8-喹啉基)氨基乙酸方法PAA-B向攪拌的Boc-D，L-(8-喹啉基)氨基乙酸乙酯(2.29g，6.93mmol)的1，4-二噁烷(11mL)溶液中，加入LiOH水合物(0.32g，7.6mmol)的水溶液。2小時后，真空除去溶劑，將殘留物溶于水中，用乙醚洗滌。然后將水相用固體檸檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯提取。然后將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮2.06g(98％)的標題化合物。1H-NMRIS-MS，m/e 303.0(M+1)中間體PAA-10Boc-D，L-(5-喹啉基)氨基乙酸采用方法PAA-B，用Boc-D，L-(5-喹啉基)氨基乙酸乙酯制備。1H NMRIS-MS，m/e 303.0(M+1)中間體PAA-11Boc-D-(3-溴苯基)氨基乙酸采用方法PAA-C，用R-3-溴-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯制備。熔點＝130-132℃伴隨分解1H NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝286(M-CO2H+1)中間體PAA-12Boc-D-(3-甲氧基羰基苯基)氨基乙酸方法PAA-C向攪拌的R-3-甲氧基羰基-1-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯(338mg，1.14mmol)的丙酮(7.2mL)溶液中，加入5％NaHCO3(3mL)。將反應混合物冷卻至0℃。向該攪拌的混懸液中加入KBr(14mg，0.12mmol)、TEMPO(181mg，1.16mmol)并滴加NaOCl(2.81mL，5.25％)。在0℃下1小時后，加入TEMPO(136mg，0.88mmol)和NaOCl(1.09mL，5.25％)。在0℃下，再將該反應物攪拌0.5小時，加入5％NaHCO3(4.3mL)。將反應物溫熱至室溫過夜。真空除去丙酮，將粗產物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯洗滌(2x)，用10％檸檬酸酸化至pH5，用乙酸乙酯提取(4x)。將合并的有機提取液經MgSO4干燥。真空除去溶劑得到產物(305mg，86％)。1H NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝254(M-C4H9+1)中間體PAA-13Boc-D-(3-氰基苯基)氨基乙酸采用方法PAA-C，用R-3-氰基-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基乙基)苯制備。1H NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝221(M-C4H9+1)中間體PAA-14Boc-D-(3-乙磺酰基氨基苯基)氨基乙酸向0℃下、攪拌的3-(乙磺酰基氨基苯基)氨基乙酸(20g，77.43mmol)和碳酸鉀(8.2g，77.43mmol)的3∶1THF∶水(200mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(18.5g，85.17mmol)。攪拌30分鐘后，移去冷卻浴；再在室溫下30分鐘后，除去溶劑；將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用KHSO4將水層酸化至pH2，用乙酸乙酯提取2次。將合并的乙酸乙酯提取液用水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到17.51g(63％)的白色固體。1H NMRIS-MS，m/e 357.0(M-1)中間體PAA-15N-Boc-D，L-(5-噻唑基)氨基乙酸攪拌下，向裝有乙醇(約100cm3)的r.b.燒瓶(150cm3)中，加入N-Boc-D，L-(5-噻唑基)氨基乙酸乙酯(7.00g，24.70mmol)。加入2M氫氧化鈉溶液(25cm3，50mmol)，攪拌1小時。通過TLC(60％己烷/乙酸乙酯；s.m.r.f 0.5，產物r.f 0)監測反應進行。真空濃縮反應物，將殘留物溶于飽和碳酸氫鹽(約50cm3)中，用乙酸乙酯(約30cm3)洗滌。用濃鹽酸將水層酸化至pH2，將產物用3∶1氯仿/異丙醇溶液提取(約3×60cm3)。有機層經MgSO4干燥，蒸發至干得到橙色固體(4.47g，17.30mmol)[74％收率]。1H NMR(CDCl3)1.35(9H，s)，5.60(1H，d)，5.83(1H，d)，7.88(1H，s)，8.80(1H，s)。中間體PAA-16N-Boc-D，L-(4-噻唑基)氨基乙酸方法PAA-D向N-Boc-D，L-(4-噻唑基)氨基乙酸乙酯(0.700g，2.470mmol)的甲醇(約15cm3)溶液中，加入2M氫氧化鈉溶液(2.47cm3，4.940mmol)，攪拌90分鐘。將該溶液真空濃縮，然后溶于水(約20cm3)中。將該水溶液用乙酸乙酯(約20cm3)洗滌，然后用5％鹽酸溶液(約50cm3)酸化至pH2。將產物用乙酸乙酯提取(約3×30cm3)，經MgSO4干燥，真空濃縮得到淺黃色油狀物(0.582g，2.254mmol)[91％收率]。1H NMR(CDCl3)1.35(9H，s)，5.5(1H，d)，5.8(1H，d)，7.35(1H，d)，8.75(1H，d)，9.8-10.2(1H，br.)。中間體PAA-17N-Boc-D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸采用方法PAA-D，用N-Boc-D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸乙酯制備。1H NMR(CDCl3)1.35(9H，s)，2.6(3H，s)，5.4(1H，d)，5.9(1H，s)，7.1(1H，s)。中間體PAA-18N-Boc-D，L-(2-芐氧基羰基氨基-4-噻唑基)氨基乙酸用D，L-(2-芐氧基羰基氨基-4-噻唑基)氨基乙酸制備。可在制備終產物的適當步驟中，采用一般的方法，如將中間體的HBr/乙酸溶液加熱到60℃，然后蒸發，再進行常規分離，如采用SCX離子交換色譜分離，從該噻唑基氨基上除去芐氧基羰基保護基。D，L-(2-芐氧基羰基氨基-4-噻唑基)氨基乙酸采用Hardy，K.；Harrington，F.和Stachulski，A.-J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1984)1227-1235的方法制備。中間體PAA-19Boc-R-(4-甲氧基羰基苯基)氨基乙酸向Boc-R-(4-甲氧基羰基苯基)氨基乙酸甲酯(692mg)的THF(10mL)溶液中，加入氫氧化鋰水合物(90mg)的水溶液(7mL)。混合物立即變成絮狀，15分鐘內澄清。30分鐘后，tlc表明反應完成。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分離水層。將水溶液用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3×20mL)提取。然后將有機溶液用水×2和鹽水×2洗滌，經MgSO4干燥，濃縮得到所述單酯(650mg，98％)，經tlc顯示為純品。1H NMR中間體PAA-20Boc-R-(4-甲氧基苯基)氨基乙酸采用Basak等說明的烷基化方法(Tetrahedron Lett.1998，39(27)，4883-4886)，然后用氫氧化鋰的THF水溶液水解所述甲酯，將Boc-R-(4-甲氧基苯基)氨基乙酸甲酯轉化為Boc-R-(4-甲氧基苯基)-氨基乙酸。1H NMR中間體PAA-21N-4-甲氧基苯甲酰基-N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸采用PPA-B的方法(用3當量的氫氧化鋰水合物)，用N-4-甲氧基苯甲酰基-N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸甲酯制備。1H NMRIS-MS，m/e 503.9(M+1)中間體PAA-22N-4-甲氧基苯甲酰基-N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(噻吩-2-基)氨基乙酸方法PAA-E室溫下，向2-噻吩硼酸(5.0g，39.0mmol，1當量)的275mL二氯甲烷溶液中，加入3，4-二甲氧基芐胺(5.89mL，39.0mmol，1當量)，接著加入單水合乙醛酸(3.6g，39mmol，1當量)。室溫下，將反應物攪拌56小時，然后過濾得到的沉淀，用二氯甲烷洗滌，得到9.3g(78％)的N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(噻吩-2-基)氨基乙酸，為灰白色固體(IS-MS，m/e 308(M+1))。
室溫下，將部分該固體(5.0g，16.3mmol，1當量)溶解于丙酮(20mL)和1N氫氧化鈉(20mL)中。以滴液方式，向該溶液中同時加入對甲氧基苯甲酰氯(2.78g，16.3mmol，1當量)的20mL丙酮溶液和2N氫氧化鈉。室溫下攪拌1小時后，將反應物冷卻至0℃，酸化至pH 2-3。加入乙醚，將產物提取至該有機相中。將合并的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到5.1g(71％)的標題化合物，為白色固體。IS-MS，m/e 440(M+1)中間體PAA-23N-Boc-N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(噻吩-2-基)氨基乙酸室溫下，向N-2，4-二甲氧基芐基-D，L-(噻吩-2-基)氨基乙酸(1.0g，3.2mmol，1當量)的6mL丙酮和6mL水的溶液中，加入三乙胺(0.97mL，7.0mmol，2.1當量)，接著加入2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯乙腈(BOC-ON)(0.76g，3.1mmol，0.95當量)。室溫下攪拌過夜后，將反應物用水稀釋，用乙醚洗滌。然后將水相用0.5M檸檬酸酸化，將產物提取至乙醚中。將合并的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到0.38g(29％)的標題化合物，為黃色粗油狀物。IS-MS，m/e 408(M+1)中間體PAA-24Boc-D，L-異喹啉-8-基氨基乙酸采用方法PPA-B，Boc-D，L-異喹啉-8-基氨基乙酸乙酯制備。通過用固體檸檬酸將該堿性水溶液pH調節至3，沉淀出產物。1H NMRIS-MS，m/e 303.0(M+1)C16H18N2O4·0.5H2O分析計算值C，61.73；H，6.15；N，9.00；實測值C，61.62；H，5.66；N，8.84。中間體PAA-25Boc-D，L-萘-1-基氨基乙酸方法PAA-F部分AD，L-萘-1-基氨基乙酸鹽酸鹽向氰化鈉(10.0g，0.22mmol)的40mL水溶液中，加入氯化胺(11.4g，0.22mmol)，將混合液攪拌至完全溶解。然后加入1-萘甲醛(31.0g，0.22mmol)的40mL甲醇溶液，將得到的混合液在室溫下攪拌2日。然后再加入150mL水，將粗產物提取至EtOAc中。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到粗油狀物。該粗產物經硅膠層析，用10∶1 EtOAc∶CH2Cl2洗脫，得到35g淺棕色油狀物。然后將該物質溶解于250mL 5N HCl中，加熱回流9小時。將反應物冷卻至室溫，使產物放置結晶過夜。過濾該混合物得到13.6g(29％)的標題化合物，為淺棕色晶體。1H NMRIS-MS，m/e 201.9(M+1)部分BBoc-D，L-萘-1-基氨基乙酸向D，L-萘-1-基氨基乙酸鹽酸鹽(13.6g，57.2mmol)和2N氫氧化鈉(57mL，115mmol)的120mL 1，4-二噁烷和60mL水的溶液中，加入(Boc)2O(15g，69mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時，然后加入1N硫酸，將該溶液調節至pH 5。隨后將產物提取至EtOAc中；將合并的有機提取液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到14g(81％)的標題化合物，為淺棕色泡沫狀物。1H NMRIS-MS，m/e 300.1(M-1)中間體PAA-26Boc-D，L-(2-甲基噻吩基)氨基乙酸向2-(甲硫基)苯甲醛(15g，98.7mmol)的100mL乙醇溶液中，加入碳酸銨(23.1g，296mmol)和氰化鉀(12g，148mmol)的100mL水溶液。在70℃下，將反應物加熱并攪拌3小時，然后減壓濃縮反應物。將產物提取至EtOAc中，將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將得到的粗品殘留物溶于70mL乙酸乙酯中，加入70mL 5N氫氧化鈉。將該反應物加熱回流3日，然后減壓除去乙酸乙酯。向該水性混合液中順次加入100mL二噁烷、(Boc)2O(42g，192mmol)和100mL 2.5N氫氧化鈉。然后將反應物加熱回流48小時。冷卻至室溫，將該反應物用水稀釋，將水相用乙醚洗滌。然后將水層酸化至pH2，將產物提取至EtOAc中。將合并的有機提取液用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，濃縮得到21.7g粗殘留物。經硅膠色譜純化(梯度洗脫劑，97∶2∶1-95∶4∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)得到5.0g(17％)的標題化合物。1H NMRES-MS，m/e 296(M-1)中間體PAA-27Boc-D，L-(2-甲基磺酰基苯基)氨基乙酸向Boc-D，L-(2-甲硫基苯基)氨基乙酸(4.5g，15.2mmol)的75mL甲醇溶液中，加入oxone(14g，23mmol)的水溶液。在室溫下，將反應物攪拌2小時，然后減壓除去甲醇。將產物提取至EtOAc中，將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，濃縮得到4.35g(87％)的標題化合物。1H NMRES-MS，m/e 230(M+1-C5H9O2)中間體PAA-28Boc-D，L-(苯并[b]噻吩-3-基)氨基乙酸可通過Kukolja，S.等的J.Med.Chem.1985，28，1886-1896方法制備。
中間體A-1-A-12的制備除另有說明，根據指定的方法(方法A-A或方法A-B)，用指定的原料制備下列化合物。中間體A-11-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽方法A-AA.將1-Boc-哌嗪(30g，285mmol)、4-乙烯基吡啶(40g，216mmol)和乙酸(12.9g，215mmol)在乙醇(400mL)混合，加熱回流18小時。將混合液冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物溶解于水和乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3中和。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。粗產物經SiO2層析純化得到1-Boc-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪(55.9g，87％)，為灰白色固體。1H-NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝292(M+1)B.將1-Boc-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪(25g，85.8mmol)溶解于甲醇(100mL)中，冷卻至0℃。加入飽和HCl甲醇溶液(100mL)，將混合液溫熱至室溫1小時，真空濃縮，得到1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(23.8g，92％)，為白色固體。1H-NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝192(M+1)另外，將1-Boc-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪(1.0g，3.43mmol)溶解于乙醚中。加入用HCl飽和的乙酸乙酯(15mL)，室溫下將混合液攪拌30分鐘。真空濃縮混合液，得到1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(900mg，87％)，為褐色固體。1H-NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝192(M+1)中間體A-21-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪采用方法A-A，用Boc-哌嗪和2-乙烯基吡啶制備。1H-NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝192(M+1)中間體A-31-[2-(2-哌嗪基)乙基]哌嗪采用方法A-A，用Boc-哌嗪和2-乙烯基哌嗪制備。1H-NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝193(M+1)中間體A-41-[2-(3-噠嗪基)乙基]哌嗪采用方法A-A，用Boc-哌嗪和3-乙烯基噠嗪(采用J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1985，1632-1633中說明的方法制備)制備。1H-NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝193(M+1)中間體A-51-[2-(3-吡啶基)乙基]哌嗪方法A-B在0℃下，將1-Boc-4-[(3-吡啶基)乙酰基]哌嗪(8.0g，26.2mmol)加入至硼烷·THF(2.0M的THF溶液，39.5mL，78.6mmol)的THF(200mL)溶液中。將混合液加熱回流8小時，冷卻至室溫。用甲醇和3N HCl猝滅過量的硼烷。室溫下將該混合液攪拌3小時，真空除去溶劑。粗產物經層析(SiO2，4∶1 CH2Cl2∶CMA)純化，得到1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌嗪(2.82g，36％)，為淺黃色油狀物。1H NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝192(M+1)中間體A-61-[2-(4-咪唑基)乙基]哌嗪采用方法A-B，用1-Boc-4-[(4-咪唑基)乙酰基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 181.2(M+1)中間體A-71-[2-(1-咪唑基)乙基]哌嗪采用方法A-B，用1-Boc-4-[(1-咪唑基)乙酰基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 181.4(M+1)中間體A-81-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪采用方法A-B，用1-Boc-4-[(1-吡唑基)乙酰基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 181.4(M+1)中間體A-91-(2-噻唑-2-基乙基)哌嗪A.將Boc2O(26g，120mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液慢慢加入到哌嗪-1-基乙酸乙酯(20g，116mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中。室溫下，將混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，得到4-Boc-哌嗪-1-基乙酸乙酯(31.9g，100％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝273(M+1)B.將N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽(4.3g，44.1mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)中。將該溶液冷卻至-78℃，慢慢加入三甲基鋁溶液(44.1mL，44.1mmol，1M庚烷溶液)。在0℃下，將該混合液攪拌30分鐘，溫熱至室溫，攪拌30分鐘。然后將混合液冷卻至0℃，滴加4-Boc-哌嗪-1-基乙酸乙酯(10g，36.8mmol)。15分鐘后，移去冷卻浴，繼續攪拌過夜。將混合液用水和乙酸乙酯稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到N-甲氧基-N-甲基-4-Boc-哌嗪-1-基乙酰胺(6.02g，57％)，為淺黃色油狀物，放置固化。該產物不經進一步純化使用。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝288(M+1)C.在-78℃下將正丁基鋰(1M己烷液，12.2mL，12.2mmol)慢慢加入2-溴噻唑(2.0g，12.2mmol)的乙醚(50mL)溶液中。在-78℃下，將混合液攪拌1小時。然后慢慢加入N-甲氧基-N-甲基-4-Boc-哌嗪-1-基乙酰胺(3.0g，10.4mmol)的四氫呋喃溶液。將混合液慢慢升溫至-20℃，攪拌4小時。然后將混合液順次用水和乙酸乙酯稀釋。將水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。粗產物經層析(SiO2，20∶1-6∶1 CH2Cl2∶CMA)純化，得到1-Boc-4-(2-氧代-2-噻唑-2-基乙基)哌嗪(2.2g，68％)，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝312(M+1)D.將1-Boc-4-(2-氧代-2-噻唑-2-基乙基)哌嗪(5.0g，16.1mmol)溶解于甲醇(25mL)中。向該溶液中加入硫酸鎂(2g)，然后加入對甲苯磺酰基肼(3.9g，20.2mmol)。將混合液攪拌48小時，然后過濾，真空濃縮濾液。將殘留物(6.0g，約12mmol)再溶解于甲醇(120mL)中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.1g，48mmol)。將混合物加熱回流過夜。將混合物冷卻至0℃，慢慢加入濃鹽酸(15mL)。將混合液溫熱至室溫，攪拌1小時。將混合液濃縮至一半體積，置于SCX柱(30g，用5％乙酸的甲醇溶液預處理)，用甲醇(500mL)洗滌。將產物用飽和氫氧化銨的甲醇溶液(500mL)洗滌，真空除去溶劑。然后將粗品產物經層析(SiO2，12∶1-4∶1 CH2Cl2∶CMA)純化，得到1-(2-噻唑-2-基乙基)哌嗪(1.9g，57％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝198(M+1)中間體A-101-[2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙基]哌嗪鹽酸鹽采用與方法A-B中說明的基本相同的方法，用1-Boc-4-[2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙酰基]哌嗪(85％)制備。1H NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝347(M+1)中間體A-111-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽A.將正丁基鋰(1.8M己烷溶液，35mL，64.4mmol)加入到圓底燒瓶中，用THF(25mL)稀釋。將該溶液冷卻至0℃，慢慢加入N，N-二異丙基胺(9.0mL，65mmol)的THF(25mL)溶液。在0℃下，將混合液攪拌20分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加3-氟吡啶(20g，206mmol)(混合物溫度保持在-70℃以下)，形成紅色沉淀。在-78℃下，將混合液攪拌4小時。慢慢加入環氧乙烷(4.6M的THF溶液，67.2mL，309mmol)，將混合液溫熱至室溫過夜。將該混合液用水和CH2Cl2稀釋。分層，將水層用CH2Cl2提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到深棕色油狀物。殘留物經層析(SiO2，19∶1-6∶1CH2Cl2∶CMA)純化，得到3-氟-4-(2-羥基乙基)吡啶(6.7g，23％)，為褐色油狀物。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝142(M+1)B.將3-氟-4-(2-羥基乙基)吡啶(4.0g，28.3mmol)和三乙胺(8.3mL，60mmol)溶解于CH2Cl2(40mL)中，冷卻至0℃。向該溶液中滴加甲磺酰氯(2.0mL，31.2mmol)。在0℃下，將混合液攪拌1小時。將該混合液用水稀釋，分層。將水層用CH2Cl2提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮得到3-氟-4-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡啶(5.2g，83％)，為粉色油狀物。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝220(M+1)C.將3-氟-4-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡啶(5.2g，23.7mmol)溶解于DMF(65mL)中。加入1-Boc-哌嗪(8.85g，47.4mmol)、K2CO3(3.3g，23.7mmol)、NaI(3.6g，23.7mmol)和Cs2CO3(7.7g，23.7mmol)，將混合液加熱至55℃下18小時。將混合液冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮得到產物和DMF的溶液。將殘留物溶于乙醚和水中。分層，將水層用乙醚提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。粗品產物經層析(SiO2，15∶1-6∶1CH2Cl2∶CMA)純化得到1-Boc-4-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪(6.2g，84％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝310(M+1)D.將1-Boc-4-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪(6.0g，19.4mmol)溶解于甲醇(20mL)和苯甲醚(6mL)中。向該溶液中加入濃鹽酸(15mL)，將混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，得到黃色固體。將該殘留物混懸于乙醚中，超聲1小時。真空過濾回收產物，將該固體真空干燥，得到1-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽(5.2g，84％)，為灰白色固體。1H NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝210(C11H16FN3+1)中間體A-121-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪A.將4-吡啶基乙酸乙酯(20g，121mmol)加入到LiAlH4(9.2g，242mmol)的乙醚(600mL)混懸液中。加入硅藻土(約50mL)幫助攪拌。將混合液攪拌過夜。將混合液冷卻至0℃，加入NaOH水溶液(15％)直至停止脫氣。將混合液攪拌1小時。過濾除去固體，真空濃縮濾液。粗產物經層析(SiO2，40∶1-20∶1CH2Cl2∶甲醇)純化得到4-(2-羥基乙基)吡啶(8.1g，54％)，為琥珀色液體。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝124(M+1)B.將4-(2-羥基乙基)吡啶(8.1g，65.8mmol)和三乙胺(10.1mL，66mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，冷卻至-78℃。向該溶液中加入叔丁基二甲硅烷基氯(11.0g，66mmol)。將混合液溫熱至室溫過夜。將混合液直接置于SiO2層上，用100∶0-10∶1CH2Cl2∶甲醇洗脫，得到4-[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]吡啶(15.3g，97％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝238(M+1)C.將4-[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]吡啶(15.2g，64mmol)溶解于CH2Cl2(200mL)中。向該溶液中加入間氯過苯甲酸，室溫下，將該溶液攪拌72小時。將該溶液用NaOH水溶液(1M)洗滌，分層。將水層用CH2Cl2提取。合并有機層，干燥(K2CO3)，過濾，真空濃縮得到4-[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]吡啶-N-氧化物(13.4g，83％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝254(M+1)D.將4-[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]吡啶-N-氧化物(13.4g，52.9mmol)溶解于三乙胺(14.8mL，105mmol)中。加入氰化三甲基硅烷(28.4mL，212mmol)，將混合液加熱至90℃3小時。將混合液冷卻至室溫，放置過夜。將混合液在水和CH2Cl2之間分配。分離水層，將水層用CH2Cl2提取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，過濾，真空濃縮得到深色油狀物(14g)。殘留物經層析(SiO2，40∶1 CH2Cl2∶乙酸乙酯)純化得到4-[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]-2-氰基吡啶(12.8g，92％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝263(M+1)E.將4-[2-(叔丁基二甲硅烷基氧基)乙基]-2-氰基吡啶(12.8g，48.8mmol)和氟化四丁基銨溶液(1M的THF溶液，73mL，73mmol)加入到圓底燒瓶中，室溫下攪拌過夜。將混合液用水和乙酸乙酯稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘留物經層析(SiO2，50∶1 CH2Cl2∶甲醇)純化得到2-氰基-4-(2-羥基乙基)吡啶(4.4g，61％)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝149(M+1)F.將2-氰基-4-(2-羥基乙基)吡啶(4.3g，29mmol)溶解于吡啶(2.85mL，34.8mmol)和CH2Cl2(40mL)中，冷卻至0℃。向該溶液中加入苯磺酰氯(4.5mL，34.8mmol)，將混合液室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘留物經層析(SiO2，20∶1 CH2Cl2∶乙酸乙酯)純化得到2∶1的2-氰基-4-[2-(苯磺酰氧基)乙基]吡啶和2-氰基-4-(2-氯乙基)吡啶的混合物(6.0g，84％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝167(C8H7ClN2+1)和289(C14H12N2O3S+1)G.將1-Boc-哌嗪(6.8g，36mmol)、NaI(2.7g，18mmol)、K2CO3(3.0g，21.6mmol)和2-氰基-4-[2-(苯磺酰氧基)乙基]吡啶與2-氰基-4-(2-氯乙基)吡啶的混合物(2∶1，4.5g，18mmol)溶解于DMF(50mL)中，加熱至80℃過夜。將混合液冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮得到深色油狀物(6.0g)。粗產物經層析(SiO2，1000∶10∶1-200∶10∶1 CH2Cl2∶甲醇∶濃氫氧化銨)純化得到1-Boc-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪(4.0g，70％)。1H NMR(CDCl3)TLC Rf＝0.5(200∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶濃氫氧化銨)H.將1-Boc-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪(4.0g，12.64mmol)溶解于甲醇(60mL)中，冷卻至0℃。加入濃鹽酸(10.4mL，126mmol)，將混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，與甲醇、1∶1甲醇/甲苯、最后甲醇共蒸發2次。將殘留物真空干燥過夜，得到粗產物(4.5g)。將一半產物溶解于甲醇中，加入濃氫氧化銨，真空除去溶劑。殘留物經層析(SiO2，100∶10∶1 CH2Cl2∶甲醇∶濃氫氧化銨)純化得到1-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪(1.05g，69％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝217(M+1)中間體B-1-B-5的制備除另有說明，根據指定的方法(方法B-A、方法B-B或方法B-C)，用指定的原料制備下列化合物。中間體B-11-Boc-4-[(3-吡啶基)乙酰基]哌嗪方法B-A將1-Boc-哌嗪(12g，64mmol)、3-吡啶乙酸(8.85g，64mmol)和HOBt(8.64g，64mmol)溶解于DMF中。向該溶液中分次加入EDCI(14.7g，76.8mmol)。該混合液變成均相，攪拌3小時。將該混合液用水和乙酸乙酯稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到黃色固體。粗產物用己烷∶二氯甲烷重結晶純化，得到1-Boc-4-[(3-吡啶基)乙酰基]哌嗪(13.5g，69％)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝306(M+1)中間體B-21-Boc-4-[(咪唑-4-基)乙酰基]哌嗪方法B-B向攪拌的4-咪唑基乙酸鈉(0.5g，3.4mmol)的DMF(25mL)溶液中，加入氰基膦酸二乙酯(0.6mL，4mmol)。5分鐘后，加入Boc-哌嗪(0.57g，3.1mmol)，然后加入三乙胺(0.47mL，3.4mmol)的DMF(20mL)溶液。72小時后，真空除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，濃縮得到0.95g粉色油狀物。1H-NMRIS-MS，m/e 295.1(M+1)中間體B-31-Boc-4-[(1-咪唑基)乙酰基]哌嗪原料制備1-Boc-4-溴乙酰基哌嗪向0℃、攪拌下的溴代乙酰溴(29.8g，148mmol)的THF(250mL)溶液中，通過加料漏斗加入Boc-哌嗪(25g，134mmol)和三乙胺(14.9g，148mmol)的THF(75mL)溶液。1小時后，加入幾克冰，將該混合液用乙酸乙酯和冷水稀釋。分層，將該有機相用1M檸檬酸水溶液、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水順次洗滌。然后將該有機相用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到38.2g(93％)的灰白色粉末。1H-NMRIS-MS，m/e 251.3(M-C4H9+1)方法B-C向攪拌的NaH(60％礦物油分散液，2.34g，59mmol)的THF(75mL)混懸液中，分多次加入咪唑(1.46g，22mmol)。加入完畢并完成放氣后，通過加料漏斗加入1-Boc-4-(溴乙酰基)哌嗪(6g，19.5mmol)的THF(40mL)溶液。2小時后，慢慢加入水猝滅反應物，然后用乙酸乙酯稀釋。將有機相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水順次洗滌，然后經MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。在超聲下將殘留物混懸于乙醚中，然后過濾，干燥得到4.64g(81％)的灰白色粉末。1H-NMRIS-MS，m/e 295.2(M+1)中間體B-41-Boc-4-[(1-吡唑基)乙酰基]哌嗪采用方法B-C，用吡唑和1-Boc-4-溴乙酰基哌嗪。1H-NMRIS-MS，m/e 295.1(M+1)中間體B-51-Boc-4-[(2-芐氧基羰基氨基)噻唑-4-基乙酰基]哌嗪A.將(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(10g，63.2mmol)溶解于1，4-二噁烷(100mL)和NaOH水溶液(6M，100mL)中，將該溶液冷卻至0℃。加入氯甲酸芐酯(20mL，82.2mmol)，室溫下，將該混合液攪拌過夜。將混合液用乙酸乙酯稀釋，分層。將水層冷卻至0℃，用HCl水溶液(6M)將pH調節至約4。真空過濾收集白色沉淀，用水和乙醚洗滌，真空干燥得到(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙酸(7.5g，41％)。1H NMR(DMSO-d6)CI-MS，m/e＝293(M+1)B.采用與方法B-A中說明的基本相同的方法，用(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙酸和1-Boc-哌嗪制備標題化合物(95％)。1H-NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝461(M+1)中間體C-1-C-28的制備除另有說明，根據指定的方法(方法C-A、方法C-B、方法C-C或方法C-D)，用指定的原料制備下列化合物。中間體C-11-(Boc-D-苯基氨基乙酸基(glycinyl))-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪方法C-A將D-苯基氨基乙酸(8.4g，33.3mmol)和1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(10g，33.3mmol)溶解于DMF(500mL)中，在冰-甲醇浴中冷卻至約-15℃。向該混合液中慢慢加入氰基膦酸二乙酯(5.5mL，36.6mmol)。向該溶液中滴加三乙胺(18.6mL，133.2mmol)。在-15℃下，將混合液攪拌2小時，然后逐漸溫熱至室溫過夜。將混合液用乙酸乙酯和水稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。將粗產物通過硅膠層(1.2kg)過濾，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪(10.6g，75％)，為淺黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝425(M+1)中間體C-21-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪制備。1H-NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝425(M+1)中間體C-31-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-吡嗪基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(2-吡嗪基)乙基]哌嗪制備。1H-NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝426(M+1)中間體C-41-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-噠嗪基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(3-噠嗪基)乙基]哌嗪制備。1H NMR(CDCl3)TLC Rf＝0.65(100∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，SiO2，AnaltechNo.02521)中間體C-51-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌嗪制備。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝425(M+1)中間體C-61-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-咪唑基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(4-咪唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 414.2(M+1)中間體C-71-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡唑基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(4-吡唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 414.2(M+1)中間體C-81-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(1-咪唑基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(1-咪唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 414.2(M+1)中間體C-91-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用Boc-D-苯基氨基乙酸和1-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 414.2(M+1)中間體C-101-[Boc-D，L-(吡啶-2-基)氨基乙酸基]-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪方法C-B向攪拌的Boc-D，L-(吡啶-2-基)氨基乙酸乙酯(16.3g，58.2mmol)的1，4-二噁烷(100mL)溶液中，加入LiOH水合物(2.68g，64mmol)的水(100mL)溶液。2小時后，再加入LiOH水合物(1.34g，32mmol)的水(50mL)溶液。2小時后，真空蒸發溶劑得到13.56g灰白色固體。
將部分該固體(3g，11.6mmol)溶解于DMF(75mL)中，冷卻至0℃。向該溶液中加入氰基膦酸二乙酯(2.3g，13.9mmol)，N，N-二異丙基乙胺(6g，46.4mmol)，然后加入1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(3.8g，12.8mmol)，將混合液慢慢溫熱至室溫過夜。次日清晨，真空除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。然后將殘留物溶于最小體積的二氯甲烷中，經硅膠層析純化，用2％-10％甲醇(2N NH3)的二氯甲烷溶液梯度洗脫。合并含有產物的部分，真空濃縮得到2.31g(47％)的灰白色泡沫狀物。1H-NMRIS-MS，m/e 426.3(M+1)中間體C-111-[Boc-D，L-(2-甲氧基苯基)氨基乙酸基]-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪方法C-C向攪拌的Boc-D，L-(2-甲氧基苯基)氨基乙酸(2g，7.1mmol)和1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽(2.4g，7.8mmol)的DMF(50mL)溶液中，順次加入HOBt(1.06g，7.8mmol)，三乙胺(4.96mL，35.6mmol)和DCC(1.61g，7.8mmol)。室溫下攪拌過夜后，過濾混合液；真空濃縮濾液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順次洗滌，然后經MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。然后將殘留物溶于最小體積的二氯甲烷中，經硅膠層析純化，用二氯甲烷至10％甲醇(2N NH3)的二氯甲烷溶液梯度洗脫。合并含有產物的部分，真空濃縮得到2.5g(77％)的標題化合物。1H-NMRIS-MS，m/e 455.1(M+1)中間體C-121-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(噻唑-2-基)乙基]哌嗪采用方法C-A，但用二氯甲烷代替DMF，用1-[2-(噻唑-2-基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽和Boc-D-苯基氨基乙酸制備(80％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝431(C22H30N4O3S+1)中間體C-131-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-芐氧基羰基氨基-噻唑-4-基)-乙基]哌嗪采用方法C-A，用1-[2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙基]哌嗪鹽酸鹽和Boc-D-苯基氨基乙酸制備(76％)。1H NMR(CDCl3)APCI-MS，m/e＝580(M+1)中間體C-141-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪采用方法C-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-乙基]哌嗪制備，但用N，N-二異丙基乙胺代替三乙胺，并用二氯甲烷代替DMF(89％)。1H NMR(CDCl3)APCI-MS，m/e＝443(M+1)中間體C-151-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-乙基]哌嗪方法C-D將1-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌啶(1.0g，4.6mmol)和Boc-D-苯基氨基乙酸(1.39g，4.63mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冷卻至約-10℃。向該溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.94mL，4.63mmol)，接著加入三乙胺(0.97mL，6.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將混合液慢慢溫熱至室溫過夜。將混合液用水稀釋，分層。將水層用二氯甲烷提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮得到粗產物(3.0g)。該粗產物經層析(SiO2，1000∶10∶1-400∶10∶1 CH2Cl2∶甲醇∶濃氫氧化銨)純化，得到1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)-乙基]哌嗪(1.61g，78％)。1H NMR(CDCl3)CI-MS，m/e＝450(M+1)中間體C-161-[Boc-D，L-(2-氯苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI代替DCC并用HOAt代替HOBt，用Boc-D，L-(2-氯苯基)氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 451.0(M+1)中間體C-171-[Boc-D，L-(喹啉-8-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI代替DCC并用HOAt代替HOBt，用Boc-D，L-(喹啉-8-基)氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMR中間體C-181-[Boc-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用DIEA代替TEA，用Boc-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 485.0(M+1)中間體C-191-[Boc-D-環戊基氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI代替DCC并用HOAt代替HOBt，用Boc-D-環戊基氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 409.3(M+1)中間體C-201-[Boc-D-環己基氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI代替DCC并用HOAt代替HOBt，用Boc-D-環己基氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 423.3(M+1)中間體C-211-[Cbz-D-苯基氨基乙酸基]-4-(2-苯乙基)哌嗪采用方法I-A，但用三乙酰氧基硼氫化鈉代替氰基硼氫化鈉，并用二氯甲烷代替甲醇，用4-(Cbz-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪和苯乙醛制備(71％)。1H NMR(CDCl3)APCI-MS，m/e＝458(M+1)中間體C-221-[Boc-D，L-(噻唑-2-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-B，用Boc-D，L-(噻唑-2-基)氨基乙酸乙酯和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。IS-MS，m/e 424.0(M+1)中間體C-231-[Boc-D，L-(苯并[b]噻吩-3-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI代替DCC、用N，N-二異丙基胺代替三乙胺并用二氯甲烷代替DMF，用Boc-D，L-(苯并[b]噻吩-3-基)氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H-NMRLCMS，m/z 473.4(M+1)中間體C-241-[Boc-D，L-(萘-1-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI代替DCC并用N，N-二異丙基胺代替三乙胺，用Boc-D，L-萘-1-基氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 467.1(M+1)中間體C-251-[Boc-D，L-(2-甲磺酰基苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法C-C，但用EDCI/HOAt代替DCC/HOBt，并用N，N-二異丙基乙胺代替三乙胺，用Boc-D，L-(2-甲磺酰基苯基)氨基乙酸和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 495(M+1)C24H38N4O5S分析計算值C，58.27；H，7.74；N，11.32；實測值C，58.05；H，7.63；N，11.43。中間體C-261-[Boc-D，L-噻唑-5-基氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪向Boc-D，L-噻唑-5-基氨基乙酸(1.33g，5.15mmol)、HOAt(772mg，5.67mmol)、1-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽(1.55g，5.15mmol)和三乙胺(1.58mL，11.3mmol)的DMF(41mL)溶液中，加入EDCI(1.09g，5.67mmol)，室溫下，將混合液攪拌18小時。真空除去溶劑，將殘留物溶于氯仿∶異丙醇(2∶1)中，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到橙-棕色油狀物。所得到的粗反應產物不經進一步純化直接用于下一步。中間體C-271-[Boc-D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪采用與中間體C-26制備中說明的基本相同的方法，用Boc-D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸和1-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽制備。中間體C-281-[Boc-D，L-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪采用與中間體C-26制備中說明的基本相同的方法，用Boc-D，L-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)氨基乙酸和1-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽制備。
中間體D-1-D-28的制備除另有說明，根據指定的方法(方法D-A、方法D-B、方法D-C、方法D-D或方法D-F)，用指定的原料制備下列化合物。中間體D-11-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽方法D-A將1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪(13g，30.6mmol)和苯甲醚(50mL)溶解于甲醇中，冷卻至0℃。向該混合液中滴加濃鹽酸(40mL，300mmol)，將混合液溫熱至室溫。將混合液攪拌1小時，真空除去溶劑和苯甲醚。將殘留物混懸于乙醚中，超聲1小時。過濾固體產物，真空干燥(在50-60℃下，0.5torr，66Pa)得到1-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(11.8g，89％)，為白色、吸濕性固體。1H NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝325(M+1)中間體D-21-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪制備。1H NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝325(M+1)中間體D-31-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-吡嗪基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-吡嗪基)乙基]哌嗪制備。1H NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝326(M+1)中間體D-41-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-噠嗪基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-噠嗪基)乙基]哌嗪制備。1H NMR(CD3OD)IS-MS，m/e 326(M+1)中間體D-51-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌嗪制備。1H NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝325(M+1)中間體D-61-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-咪唑基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-咪唑基)乙基]哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 314.1(M+1)中間體D-71-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡唑基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡唑基)乙基]哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 314.3(M+1)中間體D-81-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(1-咪唑基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(1-咪唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 314.1(M+1)中間體D-9(PD7-H7C-045，-046)1-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪采用方法D-A，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 314.1(M+1)中間體D-101-[D，L-(吡啶-2-基)氨基乙酸基]-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪方法D-B向1-[Boc-D，L-(吡啶-2-基)氨基乙酸基]-4-[2-(4-吡啶基)乙基]哌嗪(2.31g，5.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入TFA(5mL)。6小時后，真空除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分層。將水相先用50％乙酸乙酯/二氯甲烷，再用5％甲醇/二氯甲烷提取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到1.66g(94％)標題化合物。1H-NMRIS-MS，m/e 326.1(M+1)中間體D-111-[D，L-(2-甲氧基苯基)氨基乙酸基]-4-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪采用方法D-B，用1-[Boc-D，L-(2-甲氧基苯基)氨基乙酸基]-4-[2-(1-吡唑基)乙基]哌嗪制備。1H-NMRIS-MS，m/e 355.1(M+1)中間體D-121-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(噻唑-2-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽采用與方法D-A中說明的基本相同的方法，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(噻唑-2-基)乙基]哌嗪制備(80％)。1H NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝331(C17H22N4OS+1)中間體D-131-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽方法D-C將1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)乙基]哌嗪(520mg，0.898mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)和苯甲醚(1mL)中。將混合液冷卻至0℃，HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液。將混合液溫熱至室溫，攪拌4小時。真空除去溶劑，得到標題化合物(530mg，定量)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)APCI-MS，m/e＝480(C25H29N5O3S+1)中間體D-141-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽采用與方法D-A中說明的基本相同的方法，用1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(3-氟吡啶-4-基)乙基]哌嗪制備(98％)。1H NMR(CD3OD)APCI-MS，m/e＝353(C19H23FN4O+1)中間體D-151-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽方法D-D將1-(Boc-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪(580mg，1.29mmol)和苯甲醚(5.0g，4.64mmol)溶解于甲醇(10mL)中，冷卻至-15℃。向該混合液中加入濃(6N)鹽酸(1.2mL，11.6mmol)，在-10℃下，將混合液攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘留物與甲醇、甲醇和甲苯以及甲醇和乙酸乙酯共蒸發，得到1-(D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(2-氰基吡啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽(600mg，100％)，為灰白色固體。1H NMR(CD3OD)CI-MS，m/e＝350(M+1)中間體D-161-[D，L-(2-氯苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法D-E，用1-[Boc-D，L-(2-氯苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e(M+1)中間體D-171-[D，L-(喹啉-8-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪方法D-E向攪拌的1-[Boc-D，L-(喹啉-8-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(0.53g，1.13mmol)和苯甲醚(0.62mL，5.67mmol)的二氯甲烷(22mL)中，加入TFA(2.2mL)。4小時后，真空除去溶劑，將殘留物溶于甲醇中，裝載于SCX柱(用5％乙酸的甲醇溶液預處理，并用甲醇洗滌)。將該柱用甲醇洗滌，然后用30％(2N)氨/甲醇)的二氯甲烷溶液洗脫產物。合并含有產物的部分，真空濃縮得到約0.4(定量)的標題化合物。1H NMR中間體D-181-[D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法D-E，用1-[Boc-D，L-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 385.1(M+1)中間體D-191-[D-環戊基氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法D-E，用1-[Boc-D-環戊基氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 309.2(M+1)中間體D-201-[D-環己基氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法D-E，用1-[Boc-D-環己基氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 323.3(M+1)中間體D-211-[D-苯基氨基乙酸基]-4-(2-苯乙基)哌嗪方法D-F將1-(Cbz-D-苯基氨基乙酸基)-4-(2-苯乙基)哌嗪(1.66g；3.63mmol)溶解于帶有10％Pb/C(394mg)的甲醇(46mL)中，向混合液中通入氫氣15小時。觀察只進行了50％的轉化；通過硅藻土濾除催化劑，再在同樣條件下，將該混合物反應17小時。通過硅藻土濾除催化劑，真空除去溶劑，得到標題化合物(1.03g；88％)。1H NMR(CDCl3)APCI-MS，m/e＝324(M+1)中間體D-221-[D，L-(噻唑-2-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪三鹽酸鹽采用方法A-A，用1-[Boc-D，L-(噻唑-2-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。在該方法中，用飽和HCl的1，4-二噁烷溶液代替飽和HCl的甲醇溶液。濃縮反應混合物得到標題化合物，為粗品殘留物，不經純化直接使用。中間體D-231-[D，L-(苯并[b]噻吩-3-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪三鹽酸鹽采用方法A-A，部分B，用1-[Boc-D，L-(苯并[b]噻吩-2-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。在該方法中，用飽和HCl的1，4-二噁烷溶液代替飽和HCl的甲醇溶液。LCMS，m/z 373.5(M+1)中間體D-241-[D，L-(萘-1-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪三鹽酸鹽采用方法A-A，部分B，用1-[Boc-D，L-(萘-1-基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。在該方法中，用飽和HCl的1，4-二噁烷溶液代替飽和HCl的甲醇溶液。1H NMRIS-MS，m/e 367.0(M+1)中間體D-251-D，L-(2-甲磺酰基苯基)氨基乙酸基-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪采用方法D-D，用1-[Boc-D，L-(2-甲磺酰基苯基)氨基乙酸基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制備。1H NMRIS-MS，m/e 395(M+1)中間體D-261-[D，L-(噻唑-5-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪室溫下，向攪拌的粗品1-[D，L-(噻唑-5-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪(約5.15mmol)和苯甲醚(11.2mL)的二氯甲烷(42mL)溶液中，加入TFA(10.5mL)，室溫下，將混合液攪拌16小時，然后真空濃縮。用SCX離子交換色譜分離產物。NMR中間體D-271-[D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪采用與中間體D-26制備中說明的基本相同的方法，用1-[Boc-D，L-(2-甲基噻唑-4-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪制備。NMR中間體D-281-[D，L-(2-氨基噻唑-4-基)氨基乙酸基]-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪將攪拌的1-(Boc-D，L-2-芐氧基羰基-氨基噻唑-4-基氨基乙酸基)-4-[2-(吡啶-4-基)乙基]哌嗪(粗品，約4.2mmol)在HBr-乙酸(50％，35mL)和乙酸(70mL)混合液中的溶液加熱至60℃6小時，冷卻，然后真空濃縮。用SCX離子交換色譜分離標題產物。NMR
中間體E的制備除另有說明，根據指定的方法(方法E-A)，用指定的原料制備下列化合物。中間體E-11-Boc-4-(Cbz-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪方法E-A將D-Cbz-苯基氨基乙酸(58.0g，203mmol)和1-Boc-哌嗪(41.7g，224mmol)溶解于DMF(1L)中，用冰-甲醇浴冷卻至約-15℃。向該混合液中慢慢加入氰基膦酸二乙酯(37.0mL，244mmol)。向該溶液中滴加三乙胺(59.4mL，426mmol)。在-15℃下，將混合液攪拌2小時，然后逐漸溫熱至室溫過夜。將混合液用乙酸乙酯和水稀釋。分層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用10％檸檬酸(2×500mL)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。將粗產物通過硅膠層(1.2kg)過濾，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1-Boc-4-(Cbz-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪(69.9g，76％)，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝454(M+1)中間體F的制備除另有說明，根據指定的方法(方法F-A)，用指定的原料制備下列化合物。中間體F-11-Boc-4-(D-苯基氨基乙酸基)哌嗪方法F-A將1-Boc-4-(Cbz-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪(69.5g，153mmol)溶解于乙醇(500mL)中。用氮氣將混合液脫氣，加入10％Pb/C(6.8g)。向該混合液中通入氫氣1小時，然后保持在氫氣氣氛下16小時。通過纖維素過濾除去Pd/C。將濾餅用乙醇和乙酸乙酯漂洗。真空濃縮濾液，得到1-Boc-4-(D-苯基氨基乙酸基)哌嗪(45.3g，93％)，為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝320(M+1)中間體G的制備除另有說明，根據指定的方法(方法G-A)，用指定的原料制備下列化合物。中間體G-11-Boc-4-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪方法G-A將1-Boc-4-(D-苯基氨基乙酸基)哌嗪(42.0g，131.5mmol)溶解于1，4-二噁烷(420mL)和水(210mL)中，冷卻至10℃。加入碳酸鉀(36.4g，263mmol)，接著加入對甲氧基苯甲酰氯(24.7g，144mmol)。室溫下，將混合液攪拌過夜。將混合液用水和乙酸乙酯稀釋。分離水層，將水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮得到1-Boc-4-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪(58.7g，98％)，為灰白色固體。1H-NMR(CDCl3)API-MS，m/e＝454(M+1)中間體H的制備除另有說明，根據指定的方法(方法H-A)，用指定的原料制備下列化合物。中間體H-11-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪三氟乙酸鹽方法H-A將1-Boc-4-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪(20.0g，44.1mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)和苯甲醚(20mL)中。向該劇烈攪拌的混合液中加入三氟乙酸(50mL)。室溫下，將混合液攪拌25分鐘。真空下除去溶劑，將殘留物在乙醚中研磨，超聲60分鐘。過濾收集固體，在真空槍中干燥過夜，得到1-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)哌嗪三氟乙酸鹽(18.2g，88％)，為淺黃色固體。1H-NMR(CD3OD)API-MS，m/e＝354(M+1)實施例的制備除另有說明，根據指定的方法(方法I-A、方法I-B、方法I-C、方法I-D、方法I-E、方法I-F或方法I-G)，用指定的原料制備下列式(I)實施例。
實測值C，58.86；H，5.62；N，12.07；Cl11.78。HPLC分析(方法A)100％tr＝19.24min。
分析計算值C，66.04；H，5.07；N，13.75；Cl，6.96；實測值C，65.94；H，5.61；N，13.74；Cl，6.91。HPLC分析(方法B)98.3％tr＝14.1min。
實施例24-25方法實施例24和25化合物可通過采用EDCI/HOAt使Boc-D-4-甲酰胺基苯基氨基乙酸與適當的胺偶合(類似于方法C-C)、用TFA/DCM脫保護(類似于方法D-B)，然后用EDCI/HOAt與3-氨基-4-氯苯甲酸偶合(類似于方法I-C)制備。實施例241-[3-氨基-4-氯苯甲酰基-D-(4-甲酰胺基苯基)氨基乙酸基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪HPLC(方法C)rt 11.1min。LCMS M+1 521NMR
實施例28-29方法除另有說明，采用方法I-A，用1-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(4-哌啶甲基)哌嗪三氟乙酸鹽和指定的醛或酮制備標題化合物。
實施例30A1-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(2-環戊基乙基)哌嗪鹽酸鹽水合物方法I-D向攪拌的1-(4-甲氧基苯甲基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(2-環戊基乙基)哌嗪(260mg，0.58mmol)的乙醚(10mL)和二氯甲烷(1mL)溶液中，加入2N氯化氫乙醚溶液(約2mL)，過濾得到的沉淀，得到1-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(2-環戊基乙基)哌嗪鹽酸鹽，為淺黃色固體。1H NMR(CD3OD)IS-MS，m/e＝450(M+1)C27H35N3O3·HCl·0.5H2O分析計算值C，65.51；H，7.53；N，8.49；實測值C，65.67；H，7.58；N，8.13。HPLC分析(方法D)＞99％，RT＝15.84min。熔點＝190-192℃。
發現根據實施例48a和實施例48a(另種合成法)方法制備的產物都是一鹽酸鹽，并且是無定型物。顯微鏡檢查法分析表明為玻璃樣非雙折射顆粒；DSC分析不能測出熔點，與無定型物相吻合。采用微量天平流動控制系統，通過蒸汽壓等溫測定法，將該原物質循環，其中該物質潮解，然后脫水。脫水后，通過顯微鏡檢查法發現形成雙折射的晶體；測得該新結晶、吸水性物質的熔點為174℃。
將殘留物用TFA(5mL)處理1小時，真空蒸發過量的TFA。加入三乙胺(1mL)，真空蒸發。然后將混合液分成三等份。一份用已攪拌5分鐘的4-氯苯甲酸(156.5mg，1mmol)、HOBt(148.5mg，1.1mmol)和EDCI(191mg，1mmol)的DMF(3mL)混合液處理。將該反應混合液攪拌過夜，用水和乙腈稀釋，直接通過制備RPHPLC純化得到標題化合物(120mg)。1H NMR根據實施例53中說明的類似方法，制備下列化合物
實測值C，52.06；H，6.03；N，9.41；Cl，11.91。
采用方法I-D制備HCl鹽，得到737mg(95％)的標題化合物。1H NMRIS-MS，m/e 443.4(M+1)C25H38N4O3·2.1HCl·2.0H2O分析計算值C，54.08；H，8.01；N，10.09；Cl，13.41；實測值C，54.35；H，7.76；N，10.06；Cl，13.64。HPLC分析(方法A)99.4％tr＝17.84min。
實測值C，57.54；H，8.02；N，10.19；Cl，13.22。HPLC分析(方法A)100％tr＝19.35min。
與已公開的數據一致的是，苯甲脒抑制Xa因子、胰蛋白酶、凝血酶、血纖蛋白溶酶和尿激酶的Ki值分別為155μM、21μM、330nM、200nM和100nM。NAPAP抑制凝血酶的Ki值為3nM。發現本發明化合物在這些試驗中均具有活性。酶抑制試驗2人體Xa因子和人體凝血酶購自Enzyme Research Laboratories(South Bend，Indiana，USA)。其它蛋白酶從其它商業渠道獲得。顯色的對硝基苯胺肽蛋白酶底物購自Midwest Biotech(Fishers，Indiana，USA)。
按先前文獻說明a、b、c、d，根據從蛋白酶抑制動力學中的表觀締合常數(Kass)，測定人體Xa因子的結合親和力。采用在96孔微量滴定板上自動(BioMek-1000)抑制劑稀釋系統獲得該表觀Kass值(分別在4-8個抑制劑濃度下，一式三份進行Kass測定)，采用分子儀(SanFrancisco)的Thermomax平板讀數器，在405nm處測定顯色低物水解速率。對于Xa因子抑制作用，試驗方案如下在2分鐘內，加入50μl緩沖液(0.06M tris、0.3M NaCl，pH 7.4)；25μl抑制劑試驗溶液(MeOH溶液)；25μl人體Xa因子(32nM在0.03M tris、0.15M NaCl，1mg/ml HSA中)；最后150μlBzIleGluGlyArgpNA(0.3mM水溶液)，開始水解。終Xa因子濃度為3.2nM。對于各抑制劑濃度和計算的各抑制劑濃度下的表觀Kass，通過應用SoftmaxPro軟件，在同一滴定板上，由線性標準曲線測定游離[Xa]和結合[Xa]，所述表觀Kass通過使對照(3.2nMXa因子)產生20％-80％之間水解抑制作用的各抑制劑濃度計算表觀Kass＝[EI]/[Ef][If]＝[Eb]/[Ef][Io-Ib]。這樣得到的表觀Kass值大約是各抑制劑的Ki的倒數[1/appKass＝app Ki]。單個底物濃度下測定的平均表觀Kass值變異度為+/-15％。試驗系統Km測得為0.347+/-0.031mM[n＝4]；Vmax為13.11+/-0.76μl/min。
采用相同方案，用以下酶和底物濃度，測定凝血酶和其它蛋白酶的Kass值帶有0.2mM BzPheValArgpNA的5.9nM凝血酶；帶有0.4mM pyroGluProArgpNA的1.2nM XIa；帶有0.2mMHDProPheArgpNA的10nM XIIa；帶有0.5mM HDValLeuLyspNA的3.4nM血纖蛋白溶酶；帶有0.8mM HDIleProArgpNA的1.2nM nt-PA；和帶有0.4mM pyroGluGlyArgpNA的0.4nM尿激酶；帶有0.174mMpyroGluProArgpNA的3nM aPC；帶有D-ProPheArgpNA的1.9nM血漿激肽釋放酶；帶有0.18mM BzPheValArgpNA的1.4nM牛胰蛋白酶。參考文獻(a)Sall DJ，JA Bastian，SL Briggs，JA Buben，NY Chirgadze，DKClawson，ML Denny，DD Giera，DS Gifford-Moore，RW Harner，KLHauser，VJ Klimkowski，TJ Kohn，H-S Lin，JR McCowan，AD Palkowitz，GF Smith，ME Richett，K Takeuchi，KJ Thrasher，JM Tinsley，BGUtterback，S-CB Yan，M Zhang.作為一類新的直接作用于活性部位的凝血酶抑制劑的二元苯并[b]噻吩衍生物.1.絲氨酸蛋白酶選擇性的測定，構效關系和結合定向性.J Med Chem403489-3493(1997)。(b)Smith GF，TJ Craft，DS Giffrd-Moore，WJ Coffman，KD Kurz，ERoberts，RT Shuman，GE Sandusky，ND Jones，N Chirgadze和CVJackson.一族與Efegatran相關的精氨酸類凝血酶抑制劑Sem.Thrombos.Hemost.22，173-183(1996)。(c)Smith GF，DS Gifford-Moore，TJ Craft，N Chirgadze、KJ Ruterbories，TD Lindstrom，JH Satterwhite.Efegatran一種新的心血管抗凝劑.心血管患者的新抗凝劑.Ed.R Pifarre.Hanley & Belfus，Inc.，Philadelphia(1997)pp 265-300。(d)Sall DJ，JA Bastian，NY Chirgadze，ML Denny，MJ Fisher，DSGifford-Moore，RW Harper，VJ Klimkowski，TJ Kohn，HS Lin，JRMcCowan，ME Richett，GF Smith，K Takeuchi，JE Toth，M Zhang.作為一類新的直接作用于活性部位的凝血酶抑制劑的二氨基苯并[b]噻吩衍生物5.C-3側鏈修飾的衍生物的潛能、效能和藥代動力學性質.待出版J Med Chem(1999)。
概括地講，已發現在此實例說明的式(I)化合物在試驗1中呈現出的Ki≤10μM，和/或試驗2中Kass至少為0.1×106L/mol。
試驗化合物延長部分凝血致活酶時間(凝血酶原時間)的能力可通過以下試驗方案測定。
部分凝血致活酶時間(凝血酶原時間)試驗方案將靜脈血以1體積抗凝血劑比9體積血液的量，收集到裝有3.2％(0.109m)檸檬酸三鈉的真空管中。以700g速度，用10分鐘通過離心分離血細胞，得到血漿，在-70℃下冷凍備用。
為進行該試驗，將100μl血漿用吸管吸至一玻璃試管中，加入1μl試驗化合物的DMSO溶液，用2分鐘溫熱至37℃。加入100μl溫熱(37℃)Manchester(組織凝血致活酶)試劑(Helena Biosciences，UK)，平衡2分鐘。加入100μl溫熱(37℃)的25mM氯化鈣溶液，開始凝固。每5秒鐘，將該試管通過90°角翻轉3次以將所述試劑混合，記錄凝固形成的時間。通過SAS統計分析程序分析一系列觀測值和試驗化合物濃度的數據，導出每個化合物的CT2(使凝固時間加倍所需要的濃度)。
發現本發明化合物能明顯延長部分凝血致活酶時間(凝血酶原時間)。
另一凝血酶原時間和APTT方案凝聚測定。用STA儀器(Stago)，在人體血漿中測定凝血酶原時間和APTT值。BioPT是由人體組織因子(Innovin)啟動的一種特別的非血漿凝結試驗。通過比較在30mg/ml人血清白蛋白(HAS)和1mg/ml磷脂酰膽堿(PC)存在或不存在時該BioPT的影響，測定與血清白蛋白或質脂的可能結合。將抑制劑在50％MeOH載體中轉送。APTT試驗75μl血漿Citrol Baxter-Dade含檸檬酸鹽的正常人體血漿25μl試驗溶液75μl肌動蛋白Baxter-Dade活化的頭肌動蛋白于37℃培養2分鐘。75μl CaCl2(0.02M)PT試驗75μl血漿25μl試驗溶液75μl鹽水于37℃培養1分鐘。75μl血漿Innovin Baxter-Dade人體重組組織因子發現本發明化合物是Xa因子的有效抑制劑。
權利要求
1.一種式(I)的絲氨酸蛋白酶抑制劑化合物或其生理上可耐受的鹽 其中R2是任選被一個氮、氧或硫環原子間斷的5或6元芳族碳環，該環任選在其3和/或4位(目對于X-X的連接點)上被以下基團取代鹵代、硝基、硫羥基、鹵代烷氧基、酰肼基、烷基酰肼基、氨基、氰基、鹵代烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、酰胺基、三或二氟甲氧基、羧基、酰氧基、MeSO2-或R1，或者3和4位上的取代基一起形成5或6元碳環或雜環的稠合環，該環任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代，并且任選在X-X基團的α位(即六元芳環的6位)上被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、烷氧基羰基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，條件是R2不能是氨基異喹啉基；X各自獨立是C、N、O或S原子或者是CO、CR1a、C(R1a)2或NR1a，至少一個X是C、CO、CR1a或C(R1a)2；R1a各自獨立代表氫或羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基甲氧基羰基或烷氨基，其任選被羥基、烷氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代；R1定義同R1a，條件是R1不是未取代的氨基烷基；Y(α-原子)是氮原子或CR1b基團；Cy是任選被R3a或R3iXi取代的、飽和或不飽和、單環或多環、同種或雜環原子基團；R3a各自獨立是R1c，氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、三唑基、咪唑基、四唑基、酰肼基、烷基咪唑基、噻唑基、烷基噻唑基、烷基噁唑基、噁唑基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、式-C(X3)N(R11)R12基團(其中X3是O或S；R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與其相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)或者與Cy中的相鄰環原子結合的-OCH2O-；Xi是鍵、O、NH或CH2；R3i是任選被R3a取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；R1b、R1c和R1j定義同R1a；以及-L-Lp(D)n是下式 其中Rr是-(CH2)c-Rc、-CHReRf、-CH2-CHReRf、-CH2-CH2-CHReRf或者Rg，其中c是1或2；Rc是噻吩基、噻唑基(可帶有氨基取代基)、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、氨基、酰胺基、(1-4C)烷氧基羰基、羧基、乙酰氨基、氯代、氟代、氰基、(1-3C)烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羥基、烷基磺酰氨基、三唑基或四唑基取代基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或苯基(可帶有甲基、甲氨基、二甲氨基、羧基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、氨基、酰胺基、烷氧基羰基、乙酰氨基、氯代、氟代、氰基、甲氧基、乙氧基、硝基、羥基、烷基磺酰胺基、三唑基或四唑基取代基)；Re和Rf各自獨立是氫或C1-3烷基；或者CHReRf是環戊基(可在3-或4-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、環己基(可在3-或4-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基(可在1-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、哌啶-4-基(可在1-位上帶有羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)或2，3-二氫化茚-2-基；Rg是可帶有4-氟取代基的2-甲磺酰基苯基，或者RG是λ6-1，1-二氧代苯并[b]噻吩-7-基；條件是Lp(D)n不是下式(K) 其中X2是氟代或氫。
2.一種式(I)的絲氨酸蛋白酶抑制劑化合物或其生理上可耐受的鹽 其中R2是任選被一個氮、氧或硫環原子間斷的5或6元芳族碳環，該環任選在其3和/或4位(相對于X-X的連接點)上被以下基團取代鹵代、硝基、硫羥基、鹵代烷氧基、酰肼基、烷基酰肼基、氨基、氰基、鹵代烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、酰胺基、三或二氟甲氧基、羧基、酰氧基、MeSO2-或R1，或者3和4位上的取代基一起形成5或6元碳環或雜環的稠合環，該環任選被鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、酰肼基、烷硫基、鏈烯基、炔基或R1j取代，并且任選在X-X基團的α位(即六元芳環的6位)上被氨基、羥基、鹵代、烷基、羧基、烷氧基羰基、氰基、酰胺基、氨基烷基、烷氧基或烷硫基取代，條件是R2不能是氨基異喹啉基；X各自獨立是C、N、O或S原子或者是CO、CR1a、C(R1a)2或NR1a，至少一個X是C、CO、CR1a或C(R1a)2；R1a各自獨立代表氫或羥基、烷氧基、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基甲氧基羰基或烷氨基，其任選被羥基、烷氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代；R1定義同R1a，條件是R1不是未取代的氨基烷基；Y(α-原子)是氮原子或CR1b基團；Cy是任選被R3a取代的、飽和或不飽和、單環或多環、同種或雜環原子基團，或者是任選被R3a取代的苯基；R3a各自獨立是R1c，氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、三唑基、咪唑基、四唑基、酰肼基、烷基咪唑基、噻唑基、烷基噻唑基、烷基噁唑基、噁唑基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基和鹵代烷基；R1b、R1c和R1j定義同R1a；以及-L-Lp(D)n是下式 其中Rr是-(CH2)c-Rc、-CHReRf、-CH2-CReRf或者Rg，其中c是1或2；Rc是吡啶基或苯基(其中苯基可帶有氟代、氯代、甲基、CONH2、SO2NH2、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲氧基或甲磺酰基取代基)；Re和Rf各自獨立是氫或C1-3烷基；或者CHReRf是環戊基(可在3-或4-位上帶有甲基、乙基或羥甲基取代基)、環己基(可在3-或4-位上帶有甲基、乙基或羥甲基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基)、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基(可帶有1-甲基取代基)或2，3-二氫化茚-2-基；Rg是可帶有4-氟取代基的2-甲磺酰基苯基，或者Rg是λ6-1，1-二氧代苯并[b]噻吩-7-基；條件是Lp(D)n不是下式(K) 其中X2是氟代或氫。
3.根據權利要求1的化合物，其中-L-Lp(D)n是下式 其中Rr是-(CH2)c-Rc；其中c是2；Rc是噻吩基、噻唑基(可帶有氨基取代基)、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有氨基、甲氧基羰基、羧基、氟代、氰基、甲基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基或三氟甲基取代基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基或苯基(苯基可帶有氟代、氯代、氰基、甲基、氨基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲氧基羰基或甲氧基取代基)。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中Rc是噻唑基(可帶有氨基取代基)、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氟代、氰基、甲基或三氟甲基取代基)、噠嗪基、吡嗪基或苯基(苯基可帶有氟代、氯代、氰基、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲氧基羰基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基或甲氧基取代基)。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中Rc是噻唑基(可帶有氨基取代基)、吡唑基、咪唑基、吡啶基(可帶有氟代、氰基、甲基或三氟甲基取代基)、噠嗪基或吡嗪基。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中Rc是噻唑-2-基、2-氨基噻唑-4-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、噠嗪-3-基、咪唑-1-基、咪唑-4-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、2-氰基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基或2-三氟甲基吡啶-6-基。
7.根據權利要求1的化合物，其中-Lp(D)n是下式 其中m代表0或1；X0代表CH或N；以及當R3是以芳環上的取代基存在時，其選自氫、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、氨基、酰胺基、烷氧基羰基、乙酰胺基、氯代、氟代、氰基、甲氧基、乙氧基、硝基、羥基、烷基磺酰胺基、三唑基和四唑基；和當R3是以飽和環上的取代基存在時，其選自氫、羥基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)羥基烷基、(1-3C)烷基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
8.根據權利要求7的化合物，其中-Lp(D)n是下式 其中Ri是氫或(1-6C)烷基。
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中R2是苯基、噻吩-2-基、萘基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基或苯并咪唑-2-基(各自任選按權利要求1中定義被取代)。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中R2的任選取代基選自氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、硫羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酰肼基、甲基酰肼基、氨基、氰基、三氟甲基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、乙酰胺基、羧基、乙酰氧基、羥基、甲基、乙基、酰胺基(CONH2)、氨基甲基、甲氧基和乙氧基。
11.根據權利要求1-10中任一項的化合物，其中R2選自下式(A’)-(H’)其中之一 其中X4是O或S，R13選自氫、氟代[除(C’)外]、氯代或甲基，R14選自氫、甲基、乙基、氟代、氯代和甲氧基，R15選自氫、甲基、氟代、氯代和氨基。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中R2是4-氯代苯基、4-甲氧基苯基、3-氨基-4-氯苯基、吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、吲哚-6-基、3-氯吲哚-6-基或3-甲基吲哚-6-基。
13.根據權利要求1-12中任一項的化合物，其中-X-X-是-CONH-。
14.根據權利要求1-13中任一項的化合物，其中Y是CH。
15.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中Cy是任選被R3a取代的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或環烷基，或者被R3iXi取代的苯基，其中Xi是鍵、O、NH或CH2，R3i是任選被R3a取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
16.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中Cy是任選被R3a取代的苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、萘基、哌啶基或環烷基。
17.根據權利要求1-16中任一項的化合物，其中R3a選自氫、羥基、烷氧基、烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、氨基烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、羥基烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、式-C(X3)N(R11)R12基團(其中X3是O或S；R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與其相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)以及與Cy中的相鄰環原子結合的-OCH2O-。
18.根據權利要求1-16中任一項的化合物，其中R3a選自氫、羥基、烷氧基、烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、羥基烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、氨基烷基(任選被羥基、烷基氨基、烷氧基、氧代、芳基或環烷基取代)、氨基、鹵代、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、鹵代烷氧基和鹵代烷基。
19.根據權利要求1-16中任一項的化合物，其中R3a選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、羥基甲基、羧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基甲基、CONH2、CH2CONH2、乙酰胺基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、氨基、氟代、氯代、溴代、氰基、硝基、硫羥基、甲硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲亞磺酰基、甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、氨基磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、溴代、-OCH2O-(其與Cy中的相鄰環原子結合)以及-C(X3)N(R11)R12(其中X3是O或S，R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)。
20.根據權利要求1-16中任一項的化合物，其中R3a選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、羥基甲基、羧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基甲基、CONH2、CH2CONH2、乙酰胺基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、氨基、氟代、氯代、溴代、氰基、硝基、硫羥基、甲硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲亞磺酰基、甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、氨基磺酰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
21.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中Cy選自 或 其中X’選自O、S和NMe；X”選自O和S；X選自O、S、NH和NMe；Y’選自氫、氨基和甲基；Ro選自氫、甲基、氟代、氯代、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基和甲磺酰基；Rm選自氫、甲基、氟代、氯代、三氟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲磺酰基、羧基、甲氧基羰基和式-C(X3)N(R11)R12基團(其中X3是O或S，R11和R12獨立選自氫、甲基或乙基或者與相連的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或嗎啉子基)；Rp選自氫和氟代；或者Ro和Rm或者Rm和Rp形成-OCH2O-基團；或者Ro和Rm與其相連的環一起形成一個5或6元芳基或雜芳基環(其中該雜芳基環包含1或2個選自氮、氧和硫的雜原子)；Ro1和Ro2其中之一是氫，另一個是Ro。
22.根據權利要求1-14中任一項的化合物，其中Cy選自苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基和喹啉-4-基。
23.一種下式化合物或其生理上可耐受的鹽 其中Cy、R2和Rc按權利要求1-22中任一項的定義。
24.一種下式化合物或其生理上可耐受的鹽 其中Cy和R2按權利要求1-22中任一項的定義。
25.根據權利要求1-24中任一項的化合物，其中Y中的α原子是碳，并且具有D-α-氨基酸NH2-CR1b(Cy)-COOH所構成的構型，其中NH2代表X-X部分。
26.根據權利要求1的化合物及其生理上可耐受的鹽，其選自11-(吲哚-6-羰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)-乙基]哌嗪；21-(3-氯吲哚-6-羰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-[2-(4-吡啶基)-乙基]哌嗪；31-(4-甲氧基苯甲酰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；41-(吲哚-6-羰基-D-苯基氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；51-(4-甲氧基苯甲酰基-D-(2-氯苯基)氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；61-(吲哚-6-羰基-D-(2-氯苯基)氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪；和71-(4-甲氧基苯甲酰基-D-(2-三氟甲基苯基)氨基乙酸基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪。
27.一種藥用組合物，它包括權利要求1-26中任一項的化合物以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
28.用于治療學用途的權利要求1-26中任一項的化合物。
29.權利要求1-26中任一項的化合物在制備用于治療血栓形成病的藥物中的用途。
30.一種治療人類或非人類動物體血栓形成病的方法，該方法包括給予該主體有效量的權利要求1的化合物。
31.一種用于對抗血栓形成病的藥用組合物，其包括權利要求1-26中任一項的化合物。
32.一種權利要求1中所要求保護并在本發明任一實施例中提到的式I化合物或其生理上可耐受的鹽。
33.下式化合物或其鹽
全文摘要
式(I)化合物，其中R
文檔編號C07D213/36GK1438999SQ01810998
公開日2003年8月27日 申請日期2001年6月12日 優先權日2000年6月13日
發明者J·W·利貝舍伊茨, C·W·墨累, S·C·楊, N·P·坎普, S·D·瓊斯, W·A·維利, J·J·馬斯特斯, M·R·維利, S·M·舍漢, D·B·恩格爾, B·M·瓦特森, P·R·古佐, M·J·邁爾 申請人:伊萊利利公司