專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備眾所周知的抗抑郁藥西酞普蘭，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的方法。
本發明背景西酞普蘭是一種眾所周知的抗抑郁藥，已經面市多年并具有如下結構 它具有選擇性，主要作為血清素(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。此化合物的抗抑郁活性已在多種出版物中報導，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。在EP-A-474580中也公開了此化合物在治療癡呆和腦血管疾病方面的效果。
西酞普蘭首次公開在相應于US 4,136,193的DE 2,657,013中。此專利公布描述了通過一種方法制備西酞普蘭并概述了可以用來制備西酞普蘭的另一種方法。
依據所述方法,相應的1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈和3-(N，N-二甲基氨基)氯丙烷在作為縮合劑的二甲亞砜(methylsulfmylmethide)存在下反應。原料通過和氰化亞銅反應從相應的5-溴衍生物制備。
國際專利申請WO 98/019511號公開了一種用于生產西酞普蘭的方法，其中使4-(氰基，烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-2-羥基-甲基苯基-(4-氟代苯基)甲醇化合物進行閉環。將所得的5-(烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉化為相應的5-氰基衍生物，然后采用(3-二甲基氨基)丙基鹵化物對所述的5-氰基衍生物進行烷基化以得到西酞普蘭。
現在驚奇地發現通過一種新穎有利的方法可生產出西酞普蘭，所述方法采用可轉化為二甲基氨基丙基的化合物將5-氰基-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃烷基化。
本發明的烷基化方法特別有利，其原因是避免了烷基化劑由于發生聚合而形成各種副產物，從而可以減少烷基化試劑的使用量。本發明的方法還可提供高的收率。
因此，在一個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-O-Pg)反應形成下式(IV)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，Pg為醇基的保護基團，任選之后將基團Y轉化為氰基；然后除去保護基團形成下式(V)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，并且如果Y1不是氰基，則任選之后將基團Y1轉化為氰基；再將醇基轉化為適宜的離去基團，之后以任意順序將不是氰基的Y1基團轉化為氰基、通過與下列物質反應用二甲基氨基置換所述離去基團a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，再通過還原形成相應的胺，其后進行甲基化或還原性胺化。
在第二個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CO-N(CH3)2)反應形成下式(VI)的化合物 式中Y如上所定義，任選其后將基團Y轉化為氰基；接著還原所得化合物形成下式(VII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的化合物，并且如果Y1不是氰基，則將式(VII)的化合物的基團Y1轉化為氰基。
在第三個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-N(Pg1)(Pg2))反應形成下式(VIII)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，Pg1和Pg2為氨基的保護基團，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后除去所述保護基團形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、對游離氨基進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
在第四個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH(A1R1)(A2R2))反應形成下式(X)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R1和R2獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，或R1和R2一起形成2-4個碳原子的鏈，A1和A2選自O和S；任選接著將基團Y轉化為氰基；然后對式(X)的化合物進行脫保護，形成下式(XI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，A1如上所定義，然后以任意順序采用二甲胺對式(XI)的化合物進行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基。
在第五個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-COOR3)反應形成下式(XII)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R3選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后i)進行還原形成下式(V)的醇 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基；然后將所述醇基轉化為適宜的離去基團，然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、通過與下列物質反應用二甲基氨基置換所述的離去基團a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，接著進行還原形成相應的胺，然后再進行甲基化或還原性胺化；或者ii)使式(XII)的化合物與式NH(Me)2、NH2Me或NH3的胺或其鹽反應形成酰胺，然后以任意順序對酰胺進行還原、如果Y1不是氰基，則將Y1基團轉化為氰基、如需要的話進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
在第六個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-CO-NH2)反應形成下式(XIII)的化合物 式中Y如上所定義，任選接著將Y轉化為氰基；然后采用次鹵化物進行處理形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、對游離氨基進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
在第七個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH＝CH-R7)反應形成下式(XIV)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R7為如上所定義的烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后進行氧化形成下式(XV)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序采用二甲胺進行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基形成西酞普蘭。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種從下式(XVI)的化合物制備西酞普蘭的方法 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R2為-CH2W，其中W為離去基團，或R2為氰基或-CH2N(CH3)2；所述方法包括以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、將不是-CH2N(CH3)2的基團R2轉化為二甲基氨基甲基，之后分離西酞普蘭堿或其藥學上可接受的酸加成鹽。
根據本方法，通過與下列物質反應可將為-CH2-W的基團R2(其中W為離去基團)轉化為二甲基氨基甲基a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，接著進行還原形成相應的胺，然后再進行甲基化或還原性胺化。
此外，根據本方法，通過進行還原，接著對所形成的游離氨基進行甲基化或還原性胺化可將為氰基的基團R2轉化為二甲基氨基甲基。可采用Rh、阮內鎳等作為催化劑進行將所述氰基轉化為氨基的還原作用。
通過使下式(Ia)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團；與下式(IIa)的化合物發生反應可制備式(XVI)的化合物， 式中X為離去基團，R2為-CH2-W(其中W為離去基團)，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2；條件是當X為鹵素且Y1為氰基時R2不為-CH2N(CH3)2，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基。
在另外一個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-NMe(Pg1))反應形成下式(XVII)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，Pg1為氨基的保護基團，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后除去所述保護基團形成下式(XVIII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、對氨基進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
在還一個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CO-NHR8)反應形成下式(XIX)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R8為氫或甲基，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后進行還原形成下式(XX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R8為氫或甲基，然后以任意順序進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基、如果Y1不是氰基，則將Y1轉化為氰基。
在再一個實施方案中，本發明涉及一種制備西酞普蘭的方法，它包括使式(Ia)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-C(A1R4)(A2R5)(A3R6))反應形成下式(XXI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R4、R5和R6各獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，A1、A2和A3選自O和S，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將Y1轉化為氰基；然后進行水解形成下式(XXII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，A1和A2如上所定義，并且如果Y1不是氰基，則任選將Y1轉化為氰基；然后i)對式(XXII)的化合物或其酯進行還原，形成下式(V)的醇 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基；然后將所述醇基轉化為適宜的離去基團，之后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、通過與下列物質反應用二甲基氨基置換所述離去基團a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，接著進行還原形成相應的胺，然后再進行甲基化或還原性胺化；或者ii)用式NH(Me)2、NH2Me、NH3的胺或其鹽將式(XXII)的化合物轉化為酰胺，接著以任意順序使酰胺還原、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基、如需要的話進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
本發明也涉及具有式(III)、(XXI)和(XXII)的中間體以及具有式(V)、(VII)、(IX)、(XVI)、(XVIII)和(XI)的中間體，其中Y1為可轉化為氰基的基團。
在另一個方面，本發明涉及一種包含通過本發明方法所生產的西酞普蘭的抗抑郁藥物組合物。
其中式(I)和(Ia)的化合物分別與式(II)和(Ha)的化合物進行反應的烷基化步驟適宜如下進行，即通過用堿如LDA(二異丙基氨基鋰)、LiHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(hexamethyldisilasan lithium))、NaH、NaHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉)和各種金屬醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鋰在非質子有機溶劑如THF(四氫呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、各種醚(如二乙醚)、或dioxalane、甲苯、苯或各種烷，以及它們的混合物中處理式(I)和(Ia)的化合物來進行。然后使所形成的陰離子與式(II)或(IIa)的化合物反應，從而將式-CH2-CH2-R和-CH2-CH2-R2的基團引入到異苯并呋喃基環體系的1位。
式(I)和(Ia)的化合物分別與式(II)和(IIa)的化合物之間的反應適宜在非含水條件下進行。
適宜的離去基團X和W可以是鹵化物，或式-O-SO2-R0的磺酸鹽，其中R0為烷基、芳烷基、芳基或烷基取代的芳基。通常R0為甲基或對甲基苯基。
可轉化為氰基的基團Y可選自鹵素、-O-SO2-(CF)n-CF3(其中n為0-8)、-CHO、-COOR’、-CONR’R”、-NHR(其中R’和R”為氫、烷基、鏈烯基或炔基，或任選烷基取代的芳基或芳烷基，R為氫或烷基羰基)，或者Y為下式的噁唑啉或噻唑啉基團 式中U為O或S；R12-R13各獨立選自氫和烷基，或者R12和R13一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環；R10選自氫和烷基，R11選自氫、烷基、羧基或母體基團，或者R10和R11一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環。
Y可以是能夠轉化為氰基的任何其它基團。
優選取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6為烷基或芳烷基。R1和R2及R4、R5和R6相同較為適宜。
醇保護基團Pg可以是三烷基甲硅烷基、芐基或四氫吡喃基(THP)。
根據本發明，采用用來除去所提及的保護基團的常規方法除去所述醇保護基團，從而形成式(IV)的化合物。
因此，當所述保護基團為三烷基甲硅烷基時，可通過采用堿、有機酸或無機酸或氟化物(如KF)或三烷基氨基氟化物進行處理來除去所述的保護基團。
當Pg為芐基時，通過采用Pd/C或Pt/C作為催化劑進行還原可除去所述保護基團。
當Pg為四氫吡喃基(THP)時，通過采用有機酸或無機酸，或攜帶H+基團的樹脂如Dowex H+或Amberlyst進行處理可除去所述保護基團。
通過與各種試劑，如亞硫酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等發生反應可將式(V)的化合物中的醇基轉化為適宜的離去基團，如鹵素，或式-O-SO2-R0的磺酸鹽，其中R0如上所定義。
然后使所得的化合物與二甲胺或其鹽如M+，-N(CH3)2(其中M+為Li+或Na+)進行反應。所述反應適宜在非質子有機溶劑如THF(四氫呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、各種醚(如二乙醚)、或dioxalane、甲苯、苯或各種烷以及它們的混合物中進行。在堿的存在下通過與氯化二甲銨反應可將攜帶適當離去基團的式(V)的化合物轉化為西酞普蘭。或者，攜帶適當離去基團(如式-O-SO2-R0的磺酸鹽，其中R0如上所定義)的式(V)的化合物可與疊氮化物(如疊氮化鈉)反應，接著采用Pd/C作為催化劑進行還原形成式(IX)的化合物，然后再進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
通過與甲胺反應，然后進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基，也可將攜帶適當離去基團的式(V)的化合物轉化為西酞普蘭。
在式(XVI)的化合物(式中R2為-CH2-W，W為適宜的離去基團)中，W可如上所述由二甲基氨基所置換。
式(VI)和(XIX)的酰胺的還原可方便地采用Red-Al作為還原劑在甲苯中進行。
適宜的基團Pg1和Pg2為芳烷基，或為-SO2-R0(其中R0如上所定義)，通常為芐基或甲苯磺酰基，或者Pg1和Pg2與其所附著的N原子一起形成任選取代的苯鄰二甲酰亞胺基團。
采用用于除去這種保護基團的常規方法可除去所述保護基團Pg1和Pg2。因此通過采用肼或甲胺和乙醇進行處理可將所述苯鄰二甲酰亞胺基團轉化為氨基。
當所述保護基團為芳烷基如芐基時，可通過還原作用(通常在作為催化劑的Pd/C或Pt/C的存在下)將其除去。
式-SO2-R0的保護基團可通過采用Red-Al進行處理而被除去。
可采用甲基化劑如MeI和Me2SO4(其中Me為甲基)將式(IX)、(XVIII)和(XX)化合物中的氨基甲基化。所述甲基化采用用于進行這種反應的常規方法進行。
或者，可通過還原性胺化形成西酞普蘭。根據本方法，在還原劑如NaBH4或NaBH3CN的存在下使式(IX)、(XVIII)或(XX)的化合物與例如甲醛、低聚甲醛或三噁烷的化合物進行反應。所述還原性胺化采用用于進行這種反應的常規方法進行。
通過采用有機酸或無機酸或攜帶H+基團的樹脂(如Dowex H+或Amberlyst)進行處理可適宜地將式(Xa)或(Xb)的化合物轉化為相應的醛。
通過還原性胺化，即在還原劑如NaBH4或NaBH3CN的存在下通過與二甲胺反應可將所得的醛轉化為西酞普蘭。
通過類似的方法可將式(XV)的醛轉化為二甲基氨基。
通過采用Red-Al作為還原劑對酯進行還原而經相應的式(V)的醇；或者通過酯與胺(優選NH2(Me)2)或其鹽進行反應而經酰胺可將式(XII)的酯衍生物轉化為西酞普蘭。酰胺的還原可用Red-Al作為還原劑適宜地在甲苯中進行。游離氨基或一甲基氨基向二甲基氨基的轉化可如上所述進行。
用于將式(XIII)的化合物轉化為式(IX)的化合物的試劑為NaOH/Br2較為適宜。
通過在極性溶劑(如醇、水、乙酸或其酯)中采用臭氧處理式(XIV)的化合物可將其氧化。或者，可用氧化劑(如NaIO4、OsO4/NaIO4和KMnO4)處理式(XIV)的化合物。
可采用無機酸或有機酸對式(XXI)的化合物進行水解形成式(XXII)的化合物。
經相應的酰氯可適宜地將式(XXII)的化合物轉化為式(V)的醇或酰胺。所述酰氯可通過采用POCl3、PCl5或SOCl2在無溶劑下或適宜溶劑(如甲苯或包含催化量N，N-二甲基甲醛的甲苯)中處理酸來制備。在酸，優選無機酸或路易斯酸(如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2)的存在下通過采用醇處理酸可得到酯。或者，通過與醇反應可由酰氯得到酯。然后通過采用氨或烷基胺(優選叔丁基胺)進行酰胺化將所述酯或酰氯轉化為酰胺。
在加壓及加熱的條件下通過使所述酯與氨或烷基胺反應也可得到轉化為酰胺的結果。
以上已描述過將相應的醇或酰胺轉化為西酞普蘭的二甲基氨基的方法。
當Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n為0-8時，通過在鈀催化劑及催化量的Cu+或Zn2+的存在下與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN，其中(R15)4代表四個相同或不同的、選自氫和直鏈或支鏈烷基的基團)進行反應，或者在鈀催化劑的存在下與Zn(CN)2進行反應可實現向氰基的轉化。如WO 0013648中所述，在鈀催化劑的存在下通過與氰化物源進行反應可實現其中Y為鹵素或為CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)的化合物的轉化。
當Y為Cl或Br時，在鎳催化劑的存在下通過與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN，其中(R15)4代表四個相同或不同的、選自氫和直鏈或支鏈烷基的基團)進行反應也可實現向氰基的轉化。如WO 00/11926中所述，在鎳催化劑的存在下通過與氰化物源進行反應可實現其中Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)的化合物的轉化。
所述反應可如Sakakibara等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1988，61，1985-1990所述在任何適宜的溶劑中進行。優選的溶劑為乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF或NMP。
當Y為式(VI)的噁唑啉或噻唑啉時，可如WO 00/23431所述進行向氰基的轉化。
當Y為CHO時，向氰基的轉化可如下進行通過與試劑R16-V-NH2(其中R16為氫、烷基、芳基或雜芳基，V為O、N或S)反應將甲酰基轉化為肟或類似的基團，接著采用常見的脫水劑(如亞硫酰氯、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷)進行脫水。優選的試劑R16-V-NH2為羥基胺和其中R16為烷基或芳基，V為N或O的化合物。
當Y為-COOH時，經相應的酰氯或酯和酰胺可進行向氰基的轉化。
通過在無溶劑下或在適宜的溶劑(如甲苯或包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯)中用POCl3、PCl5或SOCl2處理所述酸可方便地獲得所述酰氯。在酸，優選無機酸或路易斯酸(如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2)的存在下采用醇處理所述酸可獲得所述酯。或者，通過與醇進行反應可從酰氯獲得所述酯。然后通過采用氨或烷基胺(優選叔丁基胺)進行酰胺化將所述酯或酰氯轉化為酰胺。
也可在加壓和加熱下通過使所述酯與氨或烷基胺進行反應實現向酰胺的轉化。
然后通過脫水將酰胺基團轉化為氰基。脫水劑可以是任何適宜的脫水劑，本領域的技術人員可容易地確定最佳脫水劑。適宜脫水劑的例子有SOCl2、POCl3和PCl5，優選為SOCl2。
在一個特別優選的實施方案中，在POCl3的存在下使羧酸與醇(優選乙醇)進行反應以得到相應的酯，然后所述酯與氨進行反應以得到相應的酰胺，所述酰胺又在包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中與SOCl2進行反應。
或者，其中Y為-COOH的化合物可與氯磺酰異氰酸酯進行反應以形成腈，或如WO 0044738所述采用脫水劑和磺酰胺進行處理。
當Y為-NHR(其中R為氫)時，優選先通過重氮化作用，再與CN-進行反應完成向氰基的轉化。最優選使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。當R為烷基羰基時，使所述化合物首先經水解而得到其中R為H的相應化合物，然后再如上所述進行轉化。所述水解可在酸性或堿性環境中進行。
可如GB 1526331中所述制備其中X為鹵素的式(I)的原料，可類似于WO 99/00640中所述的化合物般制備其中X為-O-SO2-(CF2)n-CF3的式(I)的化合物，可類似于WO 0023431中所述的化合物般制備其中X為噁唑啉或噻唑啉基團的式(I)的化合物，可類似于WO99/30548中所述的化合物般制備其中X為甲醛的化合物，可類似于WO 98/19511中所述的化合物般制備其中X為-COOH的化合物及其酯和酰胺，可類似于WO 98/19512中所述的化合物般制備其中為-NHR的式(I)的化合物。
用于上述各種反應的反應條件、溶劑等為用于這種反應的常規條件，本領域的技術人員可以很容易地確定。
可如美國專利4,136,193號所述或如WO 98/019511所述制備其中Y1為氰基的式(Ia)的原料。
式(II)和(IIa)的化合物是可購得的化合物，或者可采用常規技術從各種市售原料制備。
市面上的西酞普蘭是一種外消旋物形式的抗抑郁藥物。然而，西酞普蘭的活性S-對映體也將在不遠的將來面市。
通過色譜法分離旋光異構體可以制備S-西酞普蘭。
在整篇說明書及權利要求書中，術語“烷基”指的是具有1-6個(包括1和6)碳原子的支化或未支化的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
與此類似，鏈烯基和炔基分別指具有2-6個碳原子的這類基團，分別包括一個雙鍵和三鍵，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術語“芳基”指的是單環或二環的碳環芳族基團，如苯基和萘基，特別是苯基。
術語“芳烷基”指的是芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所定義。
術語“任選烷基取代的芳基或芳烷基”指的是任選被一個或多個烷基所取代的上述芳基和芳烷基。
鹵素指的是氯基、溴基或碘基。
西酞普蘭可以游離堿(優選為結晶態的形式)或以其藥學上可接受的酸加成鹽的形式使用。可以使用與有機酸或無機酸形成的鹽作為酸加成鹽。這種有機鹽的例子有與下列酸形成的鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿如8-溴代茶堿。這種無機鹽的例子有與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
可通過本領域已知的各種方法制備所述化合物的酸加成鹽。使所述堿在水混溶性溶劑(如丙酮或乙醇)中與計算量的酸進行反應，隨后通過濃縮和冷卻將鹽分離出來，或在水不混溶性溶劑(如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)使所述堿與過量的酸進行反應，所述鹽將自動分離出來。
本發明的藥物組合物可以任何適宜的方式及以任何適宜的形式給予，如以片劑、膠囊、粉末或糖漿的形式口服，或以注射用常規無菌溶液的形式進行非腸道給藥。
通過本領域中的各種常規方法可制備本發明的所述藥物制劑。例如，將活性成分與常見的各種輔劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規的壓片機中壓制混合物可制備所述片劑。輔劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用任何其他的輔劑或添加劑、著色劑、香料、防腐劑等，條件是它們能夠與所述活性成分相容。
注射溶液可如下制備將所述活性成分及可能的添加劑溶解于一部分注射溶劑(優選無菌水)中，將所述溶液調節至所需的體積，對所述溶液進行殺菌，并將其裝在適宜的安瓿或管形瓶中。可以加入本領域中常用的任何適宜添加劑，如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等。
通過以下的實施例對本發明作進一步的說明。
權利要求
1.一種制備西酞普蘭的方法，它包括使下式(I)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團；與下式(II)的化合物 式中X為適宜的離去基團，R為-CH2-O-Pg、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NMePg1、-CO-N(CH3)2、-CH(A1R1)(A2R2)、-COOR3、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R7或-CONH8，其中Pg為醇基的保護基團，Pg1和Pg2為氨基的保護基團，R1和R2獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，或者R1和R2一起形成2-4個碳原子的鏈，R3和R7各獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基或芳烷基，R8為氫或甲基，A1和A2選自O和S；進行反應形成下式(III)的化合物 式中R和Y如上所定義；然后以任意順序將基團R轉化為二甲基氨基甲基、將基團Y轉化為氰基，接著分離西酞普蘭堿或其藥學上可接受的酸加成鹽。
2.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-O-Pg的式(II)化合物進行反應形成下式(IV)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，Pg為醇基的保護基團，任選其后將基團Y轉化為氰基；然后除去保護基團形成下式(V)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基；再將醇基轉化為適宜的離去基團，之后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、通過與下列物質反應用二甲基氨基置換所述的離去基團a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，再通過還原形成相應的胺，之后進行甲基化或還原性胺化。
3.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CO-N(CH3)2的式(II)化合物進行反應形成下式(VI)的化合物 式中Y如上所定義，任選其后將基團Y轉化為氰基；接著還原所得化合物形成下式(VII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的化合物，并且如果Y1不是氰基，則將式(VII)化合物中的基團Y1轉化為氰基。
4.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-N(Pg1)(Pg2)的式(II)化合物進行反應形成下式(VIII)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，Pg1和Pg2為氨基的保護基團，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后除去所述保護基團形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團；然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、對游離氨基進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
5.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH(A1R1)(A2R2)的式(II)化合物進行反應形成下式(X)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R1和R2獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，或者R1和R2一起形成2-4個碳原子的鏈，A1和A2選自O和S；任選接著將基團Y轉化為氰基；然后對式(X)的化合物進行脫保護，形成下式(XI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，A1如上所定義；然后以任意順序采用二甲胺對式(XI)的化合物進行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基。
6.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-COOR3，R3如上所定義的式(II)化合物進行反應形成下式(XII)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R3選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將Y轉化為氰基；然后i)進行還原形成下式(V)的醇 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基；然后將所述醇基轉化為適宜的離去基團；然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、通過與下列物質反應用二甲基氨基置換所述的離去基團a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，接著進行還原形成相應的胺，然后再進行甲基化或還原性胺化；或者ii)使式(XII)的化合物與式NH(Me)2、NH2Me、NH3的胺或其鹽進行反應形成酰胺，然后以任意順序將酰胺還原、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基、如需要的話進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
7.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-CO-NH2的式(II)化合物進行反應形成下式(XIII)的化合物 式中Y如上所定義，任選接著將Y轉化為氰基；然后采用次鹵化物進行處理形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、對游離氨基進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
8.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH＝CH-R7的式(II)化合物進行反應形成下式(XIV)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R7為如上所定義的烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后進行氧化形成下式(XV)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序采用二甲胺進行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基形成西酞普蘭。
9.一種從下式(XVI)的化合物制備西酞普蘭的方法 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R2為-CH2-W，W為離去基團，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2；所述方法包括以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、將不是-CH2N(CH3)2的基團R2轉化為二甲基氨基甲基，之后分離西酞普蘭堿或其藥學上可接受的酸加成鹽。
10.權利要求9的方法，其中R2為-CH2-W，W為離去基團，并且所述基團W通過與下列物質反應被二甲基氨基甲基所置換a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，接著進行還原作用形成相應的胺，然后再進行甲基化或還原性胺化。
11.權利要求9的方法，其中基團R2為氰基，其通過進行還原作用，之后對所形成的游離氨基進行甲基化或還原性胺化被轉化為二甲基氨基甲基。
12.權利要求9的方法，其中通過使下式(Ia)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團；與下式(IIa)的化合物 式中X為離去基團，R2為-CH2-W，W為離去基團，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2；進行反應制備式(XVI)的化合物，條件是當X為鹵素且Y1為氰基時R2不是-CH2N(CH3)2；并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基。
13.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-NMe(Pg1)的式(II)化合物進行反應形成下式(XVII)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，Pg1為氨基的保護基團，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后除去所述保護基團形成下式(XVIII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，然后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、對所述氨基進行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
14.權利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CO-NHR8的式(II)化合物進行反應形成下式(XIX)的化合物 式中Y為可轉化為氰基的基團，R8為氫或甲基，任選接著將基團Y轉化為氰基；然后進行還原形成下式(XX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R8為氫或甲基，然后以任意順序進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基、如果Y1不是氰基，則將Y1轉化為氰基。
15.制備西酞普蘭的方法，它包括使式(Ia)的化合物與其中R為-C(A1R4)(A2R5)(A3R6)的式(II)化合物進行反應形成下式(XXI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R4、R5和R6各獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，A1、A2和A3選自O和S，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將Y1轉化為氰基；然后進行水解形成下式(XXII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，A1和A2如上所定義，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將Y1轉化為氰基；然后i)對式(XXII)的化合物或其酯進行還原，形成下式(V)的化合物 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團Y1轉化為氰基；然后將所述醇基轉化為適宜的離去基團，之后以任意順序將不是氰基的基團Y1轉化為氰基、通過與下列物質反應用二甲基氨基置換所述的離去基團a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應，接著進行還原作用形成相應的胺，然后再進行甲基化或還原性胺化；或者ii)將式(XXII)的化合物或其酯轉化為酰胺，接著以任意順序對酰胺進行還原、如果Y1不是氰基，則將基團Y1轉化為氰基、如需要的話進行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
16.一種下式(III)的化合物或其酸加成鹽 式中Y為可轉化為氰基的基團，R為-CH2-O-Pg、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NMePg1、-CO-N(CH3)2、-CH(A1R1)(A2R2)、-COOR3、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R7或-CONHR8，其中Pg為醇基的保護基團，Pg1和Pg2為氨基的保護基團，R1和R2獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基或芳烷基，或者R1和R2一起形成2-4個碳原子的鏈，R3和R7各獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基或芳烷基，R8為氫或甲基，A1和A2選自O和S。
17.一種下式(V)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉化為氰基的基團。
18.一種下式(VII)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉化為氰基的化合物。
19.一種下式(IX)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉化為氰基的基團。
20.一種下式(XI)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉化為氰基的基團，A1為O或S。
21.一種下式(XVI)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉化為氰基的基團，R2為-CH2-W，W為離去基團，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2。
22.一種下式(XVIII)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉化為氰基的基團。
23.一種下式(XXI)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，R4、R5和R6各獨立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，A1、A2和A3選自O和S。
24.一種下式(XXII)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為氰基或可轉化為氰基的基團，A1和A2選自O和S。
全文摘要
本發明涉及通過1－(4－氟代苯基)－1，3－二氫異苯并呋喃衍生物的烷基化制備西酞普蘭的方法。
文檔編號C07D307/87GK1429219SQ01809338
公開日2003年7月9日 申請日期2001年3月13日 優先權日2000年3月13日
發明者H·彼得森 申請人:H·隆德貝克有限公司