取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚和它們作為抗腫瘤劑的用途的制作方法

專利名稱：取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚和它們作為抗腫瘤劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化療劑領(lǐng)域，更確切地涉及某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚和所述己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚在治療腫瘤中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是全世界的嚴(yán)重健康問(wèn)題。在美國(guó)，癌癥發(fā)生率在過(guò)去30年間已經(jīng)增加了30％，預(yù)期在下個(gè)世紀(jì)繼續(xù)增加。這可歸因于婦女吸煙更加流行、人口普遍老化、診斷能力增強(qiáng)以及其他原因死亡率的潛在降低。其結(jié)果是，人們已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，努力開(kāi)發(fā)適合于治療和預(yù)防人類癌癥的療法。
在化療領(lǐng)域，為了開(kāi)發(fā)有效對(duì)抗各種類型腫瘤地抗腫瘤劑已經(jīng)進(jìn)行了研究。不幸的是，已經(jīng)開(kāi)發(fā)并且發(fā)現(xiàn)有效對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤劑經(jīng)常對(duì)正常細(xì)胞也是有毒的。一旦對(duì)需要癌癥化療的患者給以抗腫瘤劑，這種毒性本身表現(xiàn)為體重下降、惡心、嘔吐、脫發(fā)、疲勞、瘙癢、幻覺(jué)、食欲下降等。
此外，常用的化療劑不具有所需的有效性或者不是根據(jù)需要廣泛有效對(duì)抗不同類型癌癥。其結(jié)果是，迫切需要這樣的化療劑，它們不僅更有效對(duì)抗所有類型癌癥，而且對(duì)殺死癌細(xì)胞具有更高程度的選擇性，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有或者僅有輕微作用。另外，需要高度有效的選擇性抗腫瘤劑，特別是對(duì)抗結(jié)腸、膀胱、前列腺、胃、胰腺、乳腺、肺、肝、腦、睪丸、卵巢、子宮頸、皮膚、外陰和小腸的癌癥。而且，特別需要對(duì)抗結(jié)腸、乳腺、肺和前列腺癌癥的抗腫瘤活性，因?yàn)槟壳叭狈μ貏e有效的化療手段。現(xiàn)有技術(shù)的說(shuō)明
美國(guó)專利No.4,831,135公開(kāi)了新穎的δ-己內(nèi)酰胺衍生物，具有抗腫瘤、抗生和驅(qū)蟲(chóng)活性。
J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)51卷4494-4496頁(yè)(1986)公開(kāi)了某些己內(nèi)酰胺天然產(chǎn)物的分離和鑒別，它們對(duì)真核細(xì)胞、線蟲(chóng)和細(xì)菌表現(xiàn)抗增殖活性。
J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)會(huì)志)111卷647-654頁(yè)(1989)公開(kāi)了某些己內(nèi)酰胺天然產(chǎn)物的分離和鑒別。
J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)55卷240-242頁(yè)(1990)公開(kāi)了某些己內(nèi)酰胺天然產(chǎn)物的分離和鑒別，它們對(duì)線蟲(chóng)和細(xì)菌表現(xiàn)抗增殖活性。
J.Nat.Prod.(天然產(chǎn)物雜志)60卷814-816頁(yè)(1997)公開(kāi)了某些己內(nèi)酰胺海洋天然產(chǎn)物的分離和鑒別。
J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(英國(guó)化學(xué)會(huì)志柏爾金匯刊1)22期2849-2854頁(yè)(1995)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物(+)-bengamide E的方法。
J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)60卷5910-5918頁(yè)(1995)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物(+)-bengamide E的方法。
Heterocycles(雜環(huán))38卷2383-2388頁(yè)(1994)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide B的方法。
Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))35卷6899-6902頁(yè)(1994)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide E的方法。
Syn.Lett.(合成快報(bào))12期1007-1008頁(yè)(1992)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide E的方法。
J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(英國(guó)化學(xué)會(huì)志化學(xué)通訊)15期1064-1066頁(yè)(1992)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide A的方法。
J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)57卷5042-5044頁(yè)(1992)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide E的方法。
Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))32卷5907-5910頁(yè)(1991)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide E和B的方法。
Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))32卷3409-3412頁(yè)(1991)公開(kāi)了制備中間體的方法，該中間體可用于制備bengamide類己內(nèi)酰胺化合物。
Tetrahedron Lett.(四面體快報(bào))32卷1063-1066頁(yè)(1991)公開(kāi)了制備己內(nèi)酰胺化合物bengamide E的方法。
J.Nat.Prod.(天然產(chǎn)物雜志)62卷1691-680頁(yè)(1999)公開(kāi)了某些己內(nèi)酰胺海洋天然產(chǎn)物的分離和鑒別。
J.Nat.Prod.(天然產(chǎn)物雜志)62卷678-1693頁(yè)(1999)公開(kāi)了某些己內(nèi)酰胺海洋天然產(chǎn)物的分離和鑒別。發(fā)明概述
本發(fā)明提供新穎的抗腫瘤劑，它們有效對(duì)抗各種癌細(xì)胞。更確切地，本發(fā)明涉及某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚，它們?cè)跉⑺腊┘?xì)胞上表現(xiàn)更高程度的選擇性。另外，本發(fā)明提供可用于治療腫瘤的藥物組合物，包含治療有效量的某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚。而且，本發(fā)明提供治療腫瘤的方法，包含對(duì)患有腫瘤的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚。此外，本發(fā)明涉及制備某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚的方法。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
本發(fā)明的實(shí)質(zhì)是發(fā)現(xiàn)某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚可用于治療腫瘤。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供新穎的式I抗腫瘤劑
其中R1是(C1-6)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R2是氫或(C1-6)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地是(C1-12)亞烷基；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；R3是(C1-12)烷基；(C2-12)烯基；(C2-12)炔基；(C3-8)環(huán)烷基；或選自II、III、IV和V的芳環(huán)系統(tǒng)
其中R4是氫、氯或甲氧基；R5是氫、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選的化合物是式Ia的那些
其中每個(gè)m和R3獨(dú)立地是如上所定義的；R1’是(C1-6)烷基；R2’是氫或(C1-4)烷基；每個(gè)X’獨(dú)立地是(C1-6)亞烷基；若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
更優(yōu)選的化合物是式Ib的那些
其中每個(gè)m獨(dú)立地是如上所定義的；R1”是異丙基或叔丁基；R2”是氫或甲基；R3’是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C5-7)環(huán)烷基；或選自IIa和V的芳環(huán)體系
其中R4’位于間位，是氫或氯；R5’位于對(duì)位，是氫、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；每個(gè)X”獨(dú)立地是(C1-6)亞烷基；若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
進(jìn)而更優(yōu)選的化合物是式Ic的那些
其中每個(gè)m獨(dú)立地是如上所定義的；R3”是(C1-6)烷基、(C5-7)環(huán)烷基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-正癸基苯基、4-正癸氧基苯基或3-吡啶基；每個(gè)X”獨(dú)立地是如上所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供可用于治療腫瘤的藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和治療有效量的上式I化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，優(yōu)選為上式Ia化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，更優(yōu)選為上式Ib化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，進(jìn)而更優(yōu)選為上式Ic化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療腫瘤的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的上式I化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，優(yōu)選為上式Ia化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，更優(yōu)選為上式Ib化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，進(jìn)而更優(yōu)選為上式Ic化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
上述定義中1)含有1至6個(gè)碳原子的烷基是直鏈或支鏈的，后者的實(shí)例包括異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和1，1，2，2-四甲基乙基；2)含有1至18個(gè)碳原子的烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C1-12)亞烷基”指直鏈或支鏈二價(jià)基團(tuán)，僅由碳和氫組成，并且具有1至12個(gè)碳原子?！皝喭榛钡膶?shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、3-甲基亞戊基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C1-12)烷基”指直鏈或支鏈基團(tuán)，僅由碳和氫組成，并且具有1至12個(gè)碳原子?！巴榛钡膶?shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、3-甲基戊基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C2-12)鏈烯基”指直鏈或支鏈基團(tuán)，僅由碳和氫組成，含有至少一條碳-碳雙鍵，并且具有2至12個(gè)碳原子?！版溝┗钡膶?shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-甲基戊烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“(C2-12)炔基”指直鏈或支鏈基團(tuán)，僅由碳和氫組成，含有至少一條碳-碳叁鍵，并且具有2至12個(gè)碳原子?！叭不钡膶?shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-甲基戊炔基等。
式I化合物的酸加成鹽可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的加成鹽。盡管優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸和甲磺酸的鹽，不過(guò)也可以采用硫酸、磷酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸和乙酸的鹽。
式I的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚可以如下所述制備
其中每個(gè)R1、R2、X、m和R3是如上所定義的。
關(guān)于單個(gè)步驟，步驟A涉及式VI氨基己內(nèi)酰胺與式VII內(nèi)酯化合物的酰化作用，得到式VIII二酰胺化合物。?；饔檬沁@樣進(jìn)行的，在下列試劑的存在下1)弱堿，優(yōu)選為羧酸鹽，例如2-乙基己酸鈉；2)偶聯(lián)劑，優(yōu)選為羥基化合物，例如2-羥基吡啶；3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為酯，例如乙酸乙酯，溫度在0℃與50℃之間，優(yōu)選為25℃，時(shí)間在1小時(shí)與7天之間，優(yōu)選為72小時(shí)。
步驟B涉及式VIII二酰胺化合物共有的1，3-二噁烷基的水解作用，得到式I取代的己內(nèi)酰胺化合物。水解作用通常是這樣進(jìn)行的，將二酰胺溶于由下列溶劑組成的混合物1)質(zhì)子酸，優(yōu)選為有機(jī)酸，例如三氟乙酸；2)質(zhì)子溶劑，優(yōu)選為水；3)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為環(huán)狀醚，例如四氫呋喃，溫度在0℃與25℃之間，時(shí)間在5分鐘與2小時(shí)之間。作為替代選擇，式VIII二酰胺化合物可以按照下列3步反應(yīng)流程制備
其中R3和每個(gè)X、m、R1和R2是如上所定義的，R6是醇保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選地，R6是甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
關(guān)于單個(gè)步驟，步驟1涉及式IX氨基己內(nèi)酰胺與式VII內(nèi)酯化合物的?；饔?，得到式X二酰胺化合物。酰化作用是這樣進(jìn)行的，在堿的存在下，優(yōu)選為烷基胺，例如二異丙基乙胺，在極性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為質(zhì)子極性溶劑，例如異丙醇，溫度為所用溶劑的回流溫度或略低于之，時(shí)間在4與48小時(shí)之間。
步驟2涉及式X二酰胺化合物共有的基團(tuán)R6的水解作用，得到式XI羥基己內(nèi)酰胺化合物。水解作用通常是這樣進(jìn)行的，在氟化物的存在下，優(yōu)選為氟化物鹽，例如氟化四丁銨，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為環(huán)狀醚，例如四氫呋喃，溫度在0℃與25℃之間，時(shí)間在5分鐘與2小時(shí)之間。
步驟3涉及式XI羥基己內(nèi)酰胺化合物的?；饔?，使其與式R3(X)mO(X)mC(O)Cl的碳酰氯反應(yīng)，其中R3和每個(gè)X和m是如上所定義的，得到式VIII二酰胺化合物。?；饔檬沁@樣進(jìn)行的，在堿的存在下，優(yōu)選為烷基胺，例如三乙胺，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在-78℃與25℃之間，時(shí)間在1與24小時(shí)之間。
式VI氨基己內(nèi)酰胺化合物可以如下所述制備
其中每個(gè)R6、R2、X、m和R3是如上所定義的，每個(gè)R7是含有羰基的基團(tuán)。優(yōu)選地，R7是烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基。
關(guān)于單個(gè)步驟，步驟1a涉及羥基賴氨酸(或其任意的鹽或水合物)XII的環(huán)化作用，得到羥基環(huán)賴氨酸XIII。環(huán)化作用通常是這樣進(jìn)行的，在偶聯(lián)劑的存在下，優(yōu)選為二酰亞胺，例如鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，在二酰亞胺偶聯(lián)反應(yīng)共用的適當(dāng)活化劑的存在下，優(yōu)選為N-羥基化合物，例如1-羥基苯并三唑水合物，在堿的存在下，優(yōu)選為烷基胺，例如三乙胺，在極性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，溫度在0℃與40℃之間，時(shí)間在12與72小時(shí)之間。
步驟2a涉及羥基環(huán)賴氨酸XIII的N-?；饔?，得到式XIV的N-?；u基環(huán)賴氨酸化合物。?；瘎┩ǔＪ翘减Ｂ?。若R7是叔丁氧羰基，則?；瘎┦嵌宥』妓狨?。反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在堿的存在下，優(yōu)選為烷基胺，例如三乙胺，在極有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，溫度在0℃與40℃之間，時(shí)間在1與24小時(shí)之間。
步驟3a涉及式XIV的N-?；u基環(huán)賴氨酸化合物的O-甲硅烷基化作用，得到式XV甲硅烷基醚化合物。甲硅烷基化劑通常是甲硅烷基氯或三氟甲磺酸酯。若R6是叔丁基二甲基甲硅烷基，則甲硅烷基化劑是叔丁基二甲基甲硅烷基氯。反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在堿的存在下，優(yōu)選為溫和的堿，例如咪唑，在極性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，溫度在0℃與40℃之間，時(shí)間在1與24小時(shí)之間。
步驟4a涉及式XV甲硅烷基醚化合物與烷基(如上R2所定義)鹵化物或磺酸酯的N-烷基化作用，得到式XVI的N-烷基己內(nèi)酰胺化合物。烷基化反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在強(qiáng)堿的存在下，優(yōu)選為堿金屬氨基化物，例如雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鈉，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為環(huán)狀醚，例如四氫呋喃，溫度在-100℃與25℃之間，時(shí)間在5分鐘與2小時(shí)之間。
步驟5a涉及式XVI的N-烷基己內(nèi)酰胺化合物共有的基團(tuán)R6的水解作用，得到式XVII羥基己內(nèi)酰胺化合物。水解作用通常是這樣進(jìn)行的，在氟化物的存在下，優(yōu)選為氟化物鹽，例如氟化四正丁銨，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為環(huán)狀醚，例如四氫呋喃，溫度在0℃與25℃之間，時(shí)間在5分鐘與2小時(shí)之間。
步驟6a涉及式XVII羥基己內(nèi)酰胺化合物的?；饔茫玫绞絏VIII酯化合物，使前者在下列條件下與式R3(X)mO(X)mC(O)Cl的碳酰氯反應(yīng)，其中R3和每個(gè)X和m是如上所定義的，該反應(yīng)在堿的存在下，優(yōu)選為烷基胺，例如三乙胺，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在-78℃與25℃之間，時(shí)間在1與24小時(shí)之間進(jìn)行。
步驟7a涉及式XVIII酯化合物上基團(tuán)R7的水解作用，得到式VI氨基己內(nèi)酰胺化合物。水解作用通常是這樣進(jìn)行的，在質(zhì)子酸的存在下，優(yōu)選為有機(jī)酸，例如三氟乙酸，在氫或甲硅烷基鹵化物的存在下，優(yōu)選為甲硅烷基碘化物，例如三甲代甲硅烷基碘，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在-100℃與25℃之間，時(shí)間在1分鐘與2小時(shí)之間。
式VIa氨基己內(nèi)酰胺化合物可以如下所述制備
其中每個(gè)R7、X、m和R3是如上所定義的。
關(guān)于單個(gè)步驟，步驟1b涉及式XIV羥基己內(nèi)酰胺化合物的?；饔茫玫绞絏VIIIa酯化合物，使前者在下列條件下與式R3(X)mO(X)mC(O)Cl的碳酰氯反應(yīng)，其中R3和每個(gè)X和m是如上所定義的，該反應(yīng)在堿的存在下，優(yōu)選為烷基胺，例如三乙胺，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在-78℃與25℃之間，時(shí)間在1與24小時(shí)之間。
步驟2b涉及式XVIIIa酯化合物上基團(tuán)R7的水解作用，得到式VIa氨基己內(nèi)酰胺化合物。水解作用通常是這樣進(jìn)行的，在質(zhì)子酸的存在下，優(yōu)選為有機(jī)酸，例如三氟乙酸，在氫或甲硅烷基鹵化物的存在下，優(yōu)選為甲硅烷基碘化物，例如三甲代甲硅烷基碘，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在-100℃與25℃之間，時(shí)間在1分鐘與12小時(shí)之間。
式IXa氨基己內(nèi)酰胺化合物可以如下所述制備
其中R7和每個(gè)R6是如上所定義的。反應(yīng)涉及式XV酯化合物上基團(tuán)R7的水解作用，得到式IXa氨基己內(nèi)酰胺化合物。水解反應(yīng)通常是這樣進(jìn)行的，在質(zhì)子酸的存在下，優(yōu)選為有機(jī)酸，例如三氟乙酸，在氫或甲硅烷基鹵化物的存在下，優(yōu)選為甲硅烷基碘化物，例如三甲代甲硅烷基碘，在惰性有機(jī)溶劑的存在下，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在-100℃與25℃之間，時(shí)間在1分鐘與2小時(shí)之間。
式VII內(nèi)酯化合物可以如下所述制備
其中R1是如上所定義的。
關(guān)于單個(gè)步驟，步驟1c涉及式XIX多羥基化內(nèi)酯與丙酮的二縮酮化作用，得到雙(丙酮化物)XX。二縮酮化作用是這樣進(jìn)行的，在作為溶劑的丙酮中，使用催化劑，例如碘，溫度在0℃與回流溫度之間，時(shí)間在2與48小時(shí)之間。
步驟2c涉及雙(丙酮化物)XX與甲基化劑、例如甲基碘的甲基化作用，得到甲基醚XXI。甲基化作用是這樣進(jìn)行的，在水和堿的存在下，后者優(yōu)選為金屬氧化物，例如氧化銀，在惰性有機(jī)溶劑中，優(yōu)選為氯代烷，例如二氯甲烷，溫度在0℃與回流溫度之間，時(shí)間在12小時(shí)與7天之間。
步驟3c涉及甲基醚XXI的水解作用，得到式XXII二羥基化合物。水解作用是這樣進(jìn)行的，在水和質(zhì)子酸的存在下，后者優(yōu)選為羧酸，例如乙酸，溫度在5℃與35℃之間，時(shí)間在1與24小時(shí)之間。
步驟4c涉及二羥基化合物XXII的氧化裂解，得到醛XXIII。反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在氧化劑的存在下，優(yōu)選為高碘酸鹽，例如高碘酸鈉，在質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選為鏈烷醇，例如甲醇，溫度在0℃與25℃之間，時(shí)間在10分鐘與4小時(shí)之間。
步驟5c涉及醛XXIII的烯化作用，得到式VII內(nèi)酯化合物。烯化作用是這樣進(jìn)行的，在有機(jī)金屬化合物的存在下，優(yōu)選為有機(jī)鉻化合物，例如從氯化鉻(II)和二碘烷(如R1CHI2所定義，其中R1是如上所定義的)生成的過(guò)渡產(chǎn)物，在由下列溶劑組成的混合物的存在下1)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，和2)惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為環(huán)狀醚，例如四氫呋喃，溫度在-80℃與25℃之間，時(shí)間在5分鐘與4小時(shí)之間。
盡管如果需要的話，上述每步反應(yīng)的產(chǎn)物可以經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝純化，例如色譜或重結(jié)晶(如果是固體)，不過(guò)一步反應(yīng)的粗產(chǎn)物也有利地用于隨后的反應(yīng)而不經(jīng)過(guò)純化。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，式I取代的己內(nèi)酰胺化合物含有不對(duì)稱的碳原子。因此應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，單個(gè)的立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如上所述，某些式I化合物生成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。例如，式I化合物的游離堿可以與鹽酸反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽形式，而使式I化合物的游離堿與甲磺酸反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的甲磺酸鹽形式。式I化合物的所有藥學(xué)上可接受的加成鹽形式都為本發(fā)明范圍所涵蓋。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及制備式I己內(nèi)酰胺化合物的方法，該方法包含第一步，在極性有機(jī)溶劑的存在下，將式VI氨基己內(nèi)酰胺化合物
用式VII內(nèi)酯化合物?；?
得到式VIII二酰胺化合物
其中每個(gè)R1、R2、X、m和R3是如上所定義的，和第二步，將第一步所得二酰胺化合物溶于溶劑混合物進(jìn)行水解，得到所需的式I己內(nèi)酰胺化合物。優(yōu)選地，第一步中的酰化作用是這樣進(jìn)行的，在下列試劑的存在下1)弱堿，優(yōu)選為羧酸鹽，例如2-乙基己酸鈉；2)偶聯(lián)劑，優(yōu)選為羥基化合物，例如2-羥基吡啶；3)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為酯，例如乙酸乙酯，溫度在0℃與50℃之間，優(yōu)選為25℃，時(shí)間在1小時(shí)與7天之間，優(yōu)選為72小時(shí)，而第二步中的水解作用是在由質(zhì)子、有機(jī)酸、質(zhì)子溶劑和惰性、有機(jī)溶劑組成的混合物中進(jìn)行的，更優(yōu)選為由三氟乙酸、水和四氫呋喃組成的混合物。
如上所述，所有式I化合物和它們相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是抗腫瘤劑，因此可用于抑制各種淋巴瘤、肉瘤、癌、骨髓瘤和白血病細(xì)胞系的生長(zhǎng)。式I化合物的抗腫瘤活性可以利用錨地依賴性生長(zhǎng)單層測(cè)定法(ADGMA)加以證明，該方法測(cè)量供試化合物對(duì)粘著細(xì)胞單層增殖的生長(zhǎng)抑制效果。這種測(cè)定法改自由國(guó)家癌癥研究院(NCI)采用的60種細(xì)胞系測(cè)定法，變動(dòng)如下1)采用代表重要腫瘤類型的細(xì)胞系，即MDA-MB-435人乳腺癌、A549非小細(xì)胞肺癌、H1299肺癌、HCT-116結(jié)腸癌與PC-3前列腺癌和U2OS骨肉瘤；和2)利用四唑鎓衍生物，即3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓內(nèi)鹽(MTS)測(cè)定細(xì)胞密度。
ADGMA比較與供試化合物接觸3天后的活細(xì)胞數(shù)和加入供試化合物時(shí)的細(xì)胞數(shù)。細(xì)胞活力是利用四唑鎓衍生物、即MTS測(cè)量的，在電子偶合劑(PMS；甲磺酸吩嗪)的存在下，MTS被活細(xì)胞代謝還原為水溶性甲_衍生物。甲_衍生物在490nm下的吸光度(A490)與活細(xì)胞數(shù)成比例。供試化合物的IC50是化合物減少最終細(xì)胞數(shù)至最終對(duì)照細(xì)胞數(shù)的50％所需濃度。如果細(xì)胞增殖被抑制，那么該測(cè)定法進(jìn)一步定義化合物是細(xì)胞抑制性的(和化合物一起培育3天后的細(xì)胞數(shù)＞化合物加入時(shí)的細(xì)胞數(shù))還是細(xì)胞毒性的(和化合物一起培育3天后的細(xì)胞數(shù)＜化合物加入時(shí)的細(xì)胞數(shù))。
MDA-MB-435人乳腺癌和A549非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系是從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲得的，融化后使用第4-20代。MDA-MB-435人乳腺癌和A549非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞是在DME/F12培養(yǎng)基中供養(yǎng)和平板接種的，其中含有10％胎牛血清、15mM HEPES(pH＝7.4)、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素。
H1299肺癌、HCT-116結(jié)腸癌與PC-3前列腺癌細(xì)胞系和U2OS骨肉瘤細(xì)胞系是從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲得的，融化后使用第4-20代。H1299和HCT-116細(xì)胞是在RPMI1640中供養(yǎng)的，其中含有10％FBS、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素；PC-3細(xì)胞是在Kahn氏改性培養(yǎng)基中供養(yǎng)的，其中含有10％FBS、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素；U2OS細(xì)胞是在DMEM中供養(yǎng)的，其中含有10％FBS、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素。
使細(xì)胞系受到胰蛋白酶的作用，利用Coulter計(jì)數(shù)器測(cè)定平板接種密度。然后在96孔平板中將細(xì)胞平板接種在它們各自的供養(yǎng)培養(yǎng)基中(100μl/孔)，密度如下MDA-MB-435和U2OS，3000細(xì)胞/孔；A549和HCT-116，700細(xì)胞/孔；H1299，1000細(xì)胞/孔；PC-3，2500細(xì)胞/孔。根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)決定細(xì)胞平板數(shù)，平板接種后4天得到融合率為75-90％的細(xì)胞密度。在平板接種后一天測(cè)定的初始細(xì)胞密度大于空白培養(yǎng)基大約0.15-0.20吸收單位。在第0天接種96孔平板，在第1天加入供試化合物。每種細(xì)胞系設(shè)置對(duì)照平板，在A行僅接受培養(yǎng)基，在B行接受細(xì)胞。平板接種后一天，向供試平板加入供試化合物(最終體積100μl)。對(duì)照平板接受10μl MTS混合物(在向細(xì)胞平板加入當(dāng)天制備，比例為10μl 0.92mg/ml PMS溶液比190μl2mg/ml MTS溶液)和100μl培養(yǎng)基。在MTS加入后4小時(shí)讀取對(duì)照平板的A490，測(cè)定關(guān)于每種細(xì)胞系的初始細(xì)胞密度值。供試化合物加入后三天，向供試平板加入10μl/孔MTS混合物，4小時(shí)后讀取A490。根據(jù)培養(yǎng)基的吸光度校正含細(xì)胞孔的A490值，然后歸一化為初始密度讀數(shù)，測(cè)定凈生長(zhǎng)百分率。從凈生長(zhǎng)百分率-化合物濃度函數(shù)圖測(cè)定IC50值。根據(jù)(細(xì)胞+藥物A490—初始A490/細(xì)胞+藥物載體A490—初始A490)×100％計(jì)算凈生長(zhǎng)百分率。
得到下列IC50值(平均±S.D.)，以μM計(jì)
N.T.＝未試驗(yàn)
式I化合物的抗腫瘤活性可以進(jìn)一步利用無(wú)胸腺(T細(xì)胞缺陷)裸鼠模型加以證明，該模型一直是并且仍然是臨床前腫瘤學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)。利用這種模型，可以測(cè)量供試化合物抑制無(wú)胸腺裸鼠皮下(s.c.)異種移植的人腫瘤生長(zhǎng)的能力。所采用的組織學(xué)腫瘤類型關(guān)于實(shí)施例1和7是MDA-MB-435乳腺癌，關(guān)于實(shí)施例1-3是A549非小細(xì)胞肺癌。
MDA-MB-435人乳腺癌治療開(kāi)始于植入(3×106細(xì)胞/小鼠)后15天，此時(shí)平均腫瘤體積達(dá)到大約45mm3。靜脈內(nèi)給以實(shí)施例1和7的化合物，每周三次，連續(xù)3周(第15、17、20、22、24、27、29和31天)，劑量為3.3、10和33μmol/kg。靜脈內(nèi)給以阿霉素，劑量為2mg/kg，安排同上。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表進(jìn)行了兩次的代表性實(shí)驗(yàn)的腫瘤生長(zhǎng)(平均±SEM)或體重(平均)，最初每組n＝8。星號(hào)(*)表示p＜0.05，采用單尾學(xué)生t檢驗(yàn)。
A549非小細(xì)胞肺癌治療開(kāi)始于植入(1×107細(xì)胞/小鼠)后17天，此時(shí)平均腫瘤體積達(dá)到大約120mm3。在第17-21天靜脈內(nèi)給以實(shí)施例1-3的化合物，休息2天后，在第24-28天開(kāi)始第二周期的治療。每日注射一次，總劑量為10或30μmol/kg。該表數(shù)據(jù)是在第24天記錄的，也就是第一周期的最后一次治療后3天。星號(hào)(*)表示p＜0.05，采用單尾學(xué)生t檢驗(yàn)。
每周兩次記錄平均組體重，并且每天觀察一般健康狀況，以監(jiān)測(cè)毒性。每周利用與自動(dòng)數(shù)據(jù)收集器連接的數(shù)字測(cè)徑規(guī)測(cè)量腫瘤長(zhǎng)度、寬度和深度，以監(jiān)測(cè)功效。從最終的平均腫瘤體積(MTV)減去治療開(kāi)始時(shí)的MTV，目的是表達(dá)治療期間的實(shí)際腫瘤生長(zhǎng)(ΔMTV)?？鼓[瘤活性以％T/C(治療組的ΔMTV/對(duì)照組的ΔMTV×100％)表示。利用單尾學(xué)生t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0.05)。
試驗(yàn)實(shí)施例1和7的化合物對(duì)抗MDA-MB-435腫瘤異種移植物3X/周達(dá)3周，得到下列結(jié)果
*％T/C值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝＜0.05；學(xué)生t檢驗(yàn))
試驗(yàn)實(shí)施例1-3的化合物對(duì)抗A549腫瘤異種移植物5X/周達(dá)2周，得到下列結(jié)果
*％T/C值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝＜0.05；學(xué)生t檢驗(yàn))
式I化合物用于抑制腫瘤的精確劑量取決于若干因素，包括宿主、所治療病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重性、給藥方式和所采用的特定化合物。不過(guò)一般而言，為了達(dá)到令人滿意的腫瘤抑制效果，將式I化合物通過(guò)腸胃外方式或腸內(nèi)方式給藥時(shí)，前者例如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腫瘤內(nèi)或直腸方式，后者例如口服，優(yōu)選為靜脈內(nèi)或口服，更優(yōu)選為靜脈內(nèi)，每日劑量為1-300mg/kg體重，或者對(duì)更大的靈長(zhǎng)類來(lái)說(shuō)，每日劑量為50-5000mg，優(yōu)選為500-3000mg。優(yōu)選的靜脈內(nèi)每日劑量為1-75mg/kg體重，或者對(duì)更大的靈長(zhǎng)類來(lái)說(shuō)，每日劑量為50-1500mg。典型的靜脈內(nèi)劑量為20mg/kg，每周三至五次。
通常，最初給以小劑量，再逐漸增加劑量，直至確定受治療宿主的最佳劑量。劑量的上限受副作用的影響，可以通過(guò)所治療宿主的試用加以確定。
式I化合物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和可選的一種或多種其他常規(guī)的藥物輔劑結(jié)合，通過(guò)腸內(nèi)或腸胃外方式給藥，前者例如口服，劑型為片劑、膠囊劑、膠囊形片劑(caplet)等，后者例如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)，劑型為無(wú)菌的可注射溶液或混懸液。腸內(nèi)與腸胃外組合物可以按照常規(guī)手段制備。
式I化合物可以配制成腸內(nèi)與腸胃外藥物組合物，含有抑制腫瘤有效量的活性物質(zhì)，這類組合物是單元?jiǎng)┬停帉W(xué)上可接受的載體。
下列實(shí)施例顯示由本發(fā)明所涵蓋的代表性化合物和它們的合成。不過(guò)，應(yīng)當(dāng)清楚地理解實(shí)施例僅供舉例說(shuō)明。
實(shí)施例1
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺
a)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-2-酮的制備
將(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-羥基-2H-氮雜_-2-酮(25g，102mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(23.16g，153mmol)和咪唑(10.45g，153mmol)與60ml DMF合并。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。混合物用1L水稀釋。所得混合物用乙酸乙酯與己烷的1∶1(2×200ml)混合物萃取。合并所有有機(jī)層，用鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶純化，得到28.5g(78％)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-2-酮，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ5.86(d，J＝6Hz，1H)，5.58(t，J＝6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.91(s，1H)，3.35(dd，J＝6Hz和16Hz，1H)，3.07(m，1H)，1.80(m，4H)，1.40(s，9H)，0.83(s，9H)，0.004(s，6H).
b)(3S，6R)-3-氨基六氫-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-2-酮的制備
將(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-2-酮(8.0g，22mmol)溶于40ml CH2Cl2，冷卻至-78℃。緩慢加入三甲代甲硅烷基碘(3.5ml，24.5mmol)。使混合物在-78℃下反應(yīng)30分鐘。使反應(yīng)溫?zé)嶂?℃，攪拌15分鐘。溶液變?yōu)辄S色。用NH4HCO3(3.43g，44mmol)的30ml CH3OH溶液和15ml水使反應(yīng)驟停。濃縮混合物，用CH2Cl2與甲醇的95∶5混合物色譜純化，得到5.45g(96％)(3S，6R)-3-氨基六氫-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-2-酮，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，3.88(s，1H)，3.42(d，J＝8Hz，1H)，3.32(dd，J＝6Hz和16Hz，1H)，3.06(m，1H)，1.87(m，2H)，1.76(m，1H)，1.65(s，3H)，0.83(s，9H)，0.001(s，6H).
c)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
在室溫下，將(3S，6R)-3-氨基六氫-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-2-酮(5.45g，21mmol)、(6E)-6，7，8，9-四脫氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亞乙基)-gulo-壬-6-烯酸內(nèi)酯(3.0g，11mmol)和二異丙基乙胺(4.6ml，26mmol)與30ml異丙醇合并。將混合物加熱至回流過(guò)夜。冷卻混合物至室溫，濃縮。殘余物用CH2Cl2與甲醇的98∶2混合物色譜純化，得到2.53g(42％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺(42％)，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝6Hz，1H)，5.72(d，J＝16Hz，1H)，5.47(dd，J＝6Hz和16Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.22(d，J＝6Hz，1H)，4.03(d，J＝8Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.82(d，J＝7Hz，1H)，3.48(d，J＝9Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.35(d，J＝6Hz，1H)，3.09(m.1H)，2.77(d，J＝9Hz，1H)，1.83(m，2H)，1.77(m，2H)，1.41(d，J＝6Hz，6H)，0.97(s，9H)，0.83(s，9H)，0.005(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ172.2，169.6，148.3，145.3，121.5，108.8，99.6，81.4，80.5，792，78.2，74.4，73.1，69.1，67.9，65.8，59.2，56.4，51.7，36.8，36.5，33.1，29.6，29.4，19.1.
d)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-羥基-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
將(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺(2.5g，4.6mmol)溶于30ml THF。在室溫下加入1.0M氟化四正丁銨的THF溶液(13.8ml，14mmol)，攪拌3小時(shí)。濃縮混合物，用CH2Cl2與甲醇的95∶5混合物色譜純化，得到1.8g(91％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-羥基-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝6Hz，1H)，6.45(t，J＝6Hz，1H)，5.77(d，J＝6Hz，1H)，5.52(dd，J＝6Hz，和16Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.28(d，J＝6Hz，1H)，4.06(d，J＝8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.91(d，J＝8Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.47(s，3H)，3.35(m，2H)，3.08(d，J＝8Hz，1H)，2.76(d，J＝6Hz，1)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.45(s，6H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ175.1，169.7，145.3，121.5，99.7，83.1，80.6，74.5，73.2，65.8，64.6，59.1，51.8，45.9，34.5，33.1，29.5，29.3，25.1，19.1，13.7.
e)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
在0℃下，向攪拌著的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-羥基-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺(0.8g，1.9mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液先后加入氯甲酸癸基酯(0.68g，2.8mmol)、三乙胺(0.4ml，2.8mmol)和DMAP(0.11g，0.9mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?2小時(shí)。濃縮混合物。殘余物用CH2Cl2與甲醇的98∶2混合物色譜純化，得到0.52g(46％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，J＝6Hz，1H)，5.80(d，J＝16Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.53(dd，J＝16Hz和6Hz，1H)，4.78(m，1H)，4 58(m，1H)，4.22(d，J＝7Hz，1H)，4.09(m，2H)，4.03(d，J＝7Hz，1H)，3.85(d，J＝7Hz，1H)，3.57(m，3H)，3.45(s，3H)，2.25(m，1H)，1.90(m，4H)，1.68(m，1H)，1.45(d，J＝5Hz，6H)，1.30(m，15 H)，1.05(s，9H)，0.94(m，3H).
f)標(biāo)題化合物的制備
在0℃下，向含有(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺(0.52g，0.85mmol)的燒瓶?jī)?nèi)加入TFA、THF與水的30ml溶液(3∶3∶2)。使混合物在0℃下反應(yīng)30分鐘。在真空中蒸發(fā)混合物至干。殘余物用NH4HCO3溶液(含1.2g的20ml水)中和。在高真空下蒸發(fā)混合物至干。殘余物用CH2Cl2與甲醇的95∶5混合物色譜純化，得到0.2g(41％)標(biāo)題化合物，為白色固體
1HNMR(CDCl3)δ8.04(d，J＝6Hz，1H)，5.85(m，2H)，5.44(dd，J＝16Hz和7Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.57(m，1H)，4.25(m，2H)，4.14(m，2H)，3.83(m，2H)，3.63(m，2H)，3.56(s，3H)，3.54(m，1H)，3.25(m，1H)，3.08(br s，1H)，2.3(m，1H)，2.01(m，3H)，1.68(m，3H)，1.33(m，15H)，1.05(s，9H)，0.91(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，172.4，154.7，145.9，123.4，81.2，74.7，73.0，70.8，68.8，60.2，51.8，43.6，33.2，32.1，32.0，31.5，29.7，29.5，29.4，28.8，25.9，25.7，22.9，14.3.
實(shí)施例2
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺
a)3，56，7-雙-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-葡庚糖γ-內(nèi)酯的制備
在5加侖塑料鼓內(nèi)，向9L丙酮加入α-D-葡庚糖γ-內(nèi)酯(500g，2.4mol)。機(jī)械攪拌混合物，直至大部分固體溶解(15-20分鐘)。歷經(jīng)5-10分鐘向內(nèi)酯溶液分批加入碘(60g，0.236mol)。將所得混合物攪拌過(guò)夜。向碘溶液加入飽和Na2S2O3溶液(1.3L)，使反應(yīng)驟停。在真空中濃縮所得溶液至原始體積的大約一半，加入鹽水溶液(5L)。所得混合物用3×1.2L EtOAc萃取。合并所有有機(jī)層，蒸發(fā)至干。將固體懸浮在乙醚與己烷的混合物(3∶7)中，過(guò)濾。濾餅用Et2O(50ml)洗滌，風(fēng)干，得到599g所需化合物，為白色粉末(86.5％)
1H NMR(CDCl3)δ4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.08(d，1H)，1.51(s，3H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.4，109.4，98.6，72.8，71.4，69.3，68.4，67.8，66.7，28 6，26.7，24.6，19.3.
b)2-O-甲基-3，56，7-雙-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-內(nèi)酯的制備
在5加侖塑料鼓內(nèi)，向4.5L CH2Cl2加入3，56，7-雙-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-內(nèi)酯(719g，2.49mol)。將混合物在N2下攪拌。加入碘代甲烷(2500g，17.6mol)，然后立即加入氧化銀(I)(1750g，7.58mol)。向反應(yīng)混合物加入水(30ml)。利用冰浴保持反應(yīng)溫度在15-30℃。將反應(yīng)在避光下攪拌18小時(shí)。用1.5L CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物后，過(guò)濾固體，用另外2.2LCH2Cl2洗滌。棄去不需要的固體，蒸發(fā)濾液至干。將殘余物懸浮在Et2O(1.5L)中，過(guò)濾，干燥，得到618g產(chǎn)物(82％)
1H NMR(CDCl3)δ4.75(m，1H)，4.33(m，1H)，4.29(m，1H)，4.15(m，1H)，4.07(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.83(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.57(s，3H)，1.42(s，6H)，1.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.5，109.6，98.5，79.0，73.1，69.5，68.6，67.5，66.9，59.1，28.9，26.9，24.9，19.4.
c)2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-葡庚糖γ-內(nèi)酯的制備
歷經(jīng)30分鐘，將2-O-甲基-3，56，7-雙-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-內(nèi)酯(618g，2.05m0l)溶于乙酸與水(1∶1)的8L混合物。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)溶液至干。將固體懸浮在3-5L熱丙酮中，過(guò)濾。在20-30℃下烘箱干燥后，得到363g所需化合物(67.6％)
1H NMR(CDCL3)δ4.92(d，1H)，4.80(m，1H)，4.47(d，1H)，4.42(t，1H)，4.39(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.75(m，2H)，3.4(s，3H)，2.5(m，1H)，1.42(s，3H)，1.22(s，3H).
d)2，4-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-甲基-L-葡糖醛γ-內(nèi)酯的制備
將2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亞乙基)-α-D-葡庚糖γ-內(nèi)酯(200g，0.76mol)溶于甲醇與水的1∶1混合物(3.6L)。在冰水浴中將攪拌著的混合物冷卻至約8℃。分批加入固體NaIO4(213g，0.98mol)。反應(yīng)在40分鐘內(nèi)進(jìn)行完全，如TLC所示(硅膠，5％甲醇，含15％EtOAc的CH2Cl2)。向反應(yīng)混合物加入固體NaCl，使甲醇溶液飽和。過(guò)濾固體，用2L CH2Cl2洗滌。濾液用7×500ml CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮至漿狀物，加入己烷后生成沉淀。過(guò)濾固體，用Et2O清洗。將一部分粗產(chǎn)物(50g)溶于3L CHCl3，加熱至回流。在大氣壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2.1L CHCl3后(隨著與CHCl3共蒸發(fā)，從系統(tǒng)中驅(qū)除甲醇)，蒸發(fā)殘余物至干。在真空中干燥過(guò)夜后，得到44g所需產(chǎn)物，為固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.60(s，1H)，4.78(m，1H)，4.42(s，2H)，4.15(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ198.8，171.9，99.0，784，74.4，72.9，68.4，67.4，59.2，28.7，19.0.
e)(6E)-6，7，8，9-四脫氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亞乙基)-gulo-壬-6-烯酸內(nèi)酯的制備
向2L圓底燒瓶?jī)?nèi)加入CrCl2(50g，41mmol)、無(wú)水THF(750ml)和DMF(32ml)。將混合物在N2下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物緩慢加入2，4-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-甲基-L-葡糖醛γ-內(nèi)酯(12g，50mmol)與1，1-二碘-2，2-二甲基丙烷(15ml)的500ml無(wú)水THF溶液。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)驟停。使殘余物在EtOAc/水之間分配，經(jīng)過(guò)色譜純化(5％EtOAc-CH2Cl2)，得到9g(63％)所需化合物，為白色結(jié)晶性固體
1H NMR(CDCl3)δ5.82(d，1H)，5.58(q，1H)，4.71(m，1H)，4.46(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.07(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ172.5，147.0，120.2，98.7，79.1，71.9，70.3，67.6，59.2，33.2，29.3.19.3.
f)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-羥基-2H-氮雜_-2-酮的制備
向含有500ml DMF的1L燒瓶?jī)?nèi)加入(5R)-5-羥基-L-賴氨酸(10g，0.040mol)、1-羥基苯并三唑水合物(8.2g，0.060mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl(11.6g，0.060mol)。0.5小時(shí)后，加入三乙胺(16.8ml，0.120mol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌48小時(shí)。加入二叔丁基二碳酸酯(17.6g，0.080mol)和三乙胺(16.8ml，0.120mol)。繼續(xù)攪拌16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去三乙胺HCl，在高真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到濃稠的油。將該油溶于150ml CH2Cl2，上硅膠柱(150g，40×250cm)。柱子用含3％甲醇的CH2Cl2洗脫，得到粗產(chǎn)物，為固體。將粗固體溶于120ml熱CH2Cl2，冷卻至-20℃達(dá)1小時(shí)。過(guò)濾所得固體，用50ml CH2Cl2洗滌。合并濾液，蒸發(fā)至干。向該殘余物加入CH2Cl2(40ml)，將所得懸液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾懸液，固體用25ml CH2Cl2洗滌。合并固體，得到5.57g(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-羥基-2H-氮雜_-2-酮。
1H NMR(DMSO)δ7.42(1H，t，J＝5.1Hz)，6.38(1H，d，J＝6.6Hz)，4.60(1H，d，J＝4.2Hz)，4.07(1H，m)，3.74(1H，m)，3.32(1H，m)，3.03(1H，m)，1.8-1.5(4H，m)，1.39(9H，s).
g)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮的制備
在5℃下，向氯甲酸戊基酯(1.8g，12.2mmol)與(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-羥基-2H-氮雜_-2-酮(1.5g，6.1mmol)的20ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(2ml，15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物然后用水分配，干燥有機(jī)層(Na2SO4)，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。所得殘余物經(jīng)過(guò)色譜純化(5％EtOAc-CH2Cl2)，得到1.3g(60％)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮，為黃色固體1H NMR(CDCl3)δ5.90(d，J＝6Hz，1H)，5.77(t，J＝6Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.30(m，1H)，4.12(m，3H)，3.53(m，2H)，2.24(m，1H)，1.92(m，2H)，1.66(m，1H)，1.44(s，9H)，1.34(m，5H)，0.91(m，3H).
h)(3S，6R)-3-氨基六氫-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮的制備
在室溫下，向(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮(1.3g，3.6mmol)的40ml CH2Cl2溶液加入TFA(25ml)，將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮(浴溫＜20℃)。殘余物用CH2Cl2(100ml)稀釋，用NH4OH(10ml)洗滌，再用水洗滌(2×20ml)，干燥(Na2SO4)。在二氧化硅上吸附反應(yīng)混合物，經(jīng)過(guò)色譜純化(5％甲醇-CH2Cl2)，得到0.6g(64.0％)(3S，6R)-3-氨基六氫-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ4.31(m，1H)，4.12(m，2H)，3.58(br s，1H)，3.34(m，5H)，2.06(m，2H)，1.66(m，2H)，1.33(m，5H)，0.92(m，3H).
i)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
將(3S，6R)-3-氨基六氫-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮(0.6g，2.3mmol)的乙醚(5ml)溶液用HCl(6ml 1M乙醚溶液)處理。攪拌該混合物，直至有白色沉淀生成。過(guò)濾沉淀，加入到(6E)-6，7，8，9-四脫氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亞乙基)-gulo-壬-6-烯酸內(nèi)酯(0.5g，1.8mmol)、2-乙基己酸鈉(0.4g，2.6mmol)、2-羥基吡啶(0.05g，0.54mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌72小時(shí)。在二氧化硅上吸附反應(yīng)混合物，經(jīng)過(guò)色譜純化(2％甲醇-CH2Cl2)，得到0.47g(49％)所需化合物，為淡黃色固體
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝6Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.75(m，2H)，5.53(m，2H)，4.81(m，1H)，4.60(m，1H)，4.28(m，2H)，4.11(m，4H)，3.91(dd，J＝13Hz和7Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.25(m，1H)，2.03(m，2H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H)，1.45(m，7H)，1.35(m，2H)，1.04(s，9H)，0.93(m，3H).
j)標(biāo)題化合物的制備
在0℃下，向攪拌著的TFA(10ml)、THF(10ml)與水(5ml)溶液一次性加入(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亞乙基)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺(0.47g，0.86mmol)。將反應(yīng)在該溫度下攪拌30分鐘，經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮(浴溫＜20℃)，與飽和NH4HCO3(5ml)混合，攪拌15分鐘。在真空中濃縮混合物，經(jīng)過(guò)色譜純化(2％甲醇-CH2Cl2)，得到白色固體。該物質(zhì)進(jìn)一步用制備型HPLC純化(反相，用90％CH3CN-水洗脫)，得到0.2g(46％)標(biāo)題化合物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝6Hz，1H)，5.83(m，2H)，5.42(dd，J＝16Hz and 7Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.55(m，1H)，4.24(m，1H)，4.12(t，J＝8Hz，2H)，3.81(m，2H)，3.61(m，2H)，3.55(s，3H)，3.30(m，2H)，2.28(m，1H)，2.00(m，2H)，1.64(m，3H)，1.35(m，5H)，1.02(s，9H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.1，172.6，154.8，146.2，123.6，81.4，74.9，73.1，72.8，70.9，68.9，60.3，51.9，43.8，33.4，32.2，29.8，28.7，28.2，25.8，22.7，14.3.
實(shí)施例3
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
基本上按照實(shí)施例2g)的操作，使用大約等量的2-苯基乙氧基氯甲酸酯代替氯甲酸戊基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮。采用后者化合物代替化合物2g)，基本上按照實(shí)施例2h)、2i)和實(shí)施例2最后一步的操作，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ .03(d，J＝6Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.27(m，3H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.75(t，J＝5.5Hz，1H)，dd(J＝16Hz和7Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.55(m，1H)，4.39(m，2H)，4.24(m，2H)，3.83(m，2H)，3.63(m，1H)，3.57(s，3H)，3.55(m，2H)，3.25(d，J＝7Hz，1H)，3.07(d，J＝2Hz，1H)，3.01(t，J＝7Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.97(m，3H)，1.05(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.1，172.6，154.6，146.2，137.4，129.4，129.0，127.2，123.6，81.4，74.9，73.1，72.8，71.1，68.9，60.4，51.9，43.6，35.5，33.4，32.2，29.8，26.1.
實(shí)施例4
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
基本上按照實(shí)施例1e)的操作，使用大約等量的氯甲酸芐基酯代替氯甲酸癸基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮。采用后者化合物代替化合物1f)，基本上按照實(shí)施例1h)、1i)和實(shí)施例1最后一步的操作，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝6Hz，1H)，7.39(m，5H)，5.88(t，J＝7Hz，1H)，5.84(d，J＝15Hz，1H)，5.43(dd，J＝15Hz和1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.85(m，1H)，4.55(m，1H)，4.23(m，2H)，3.83(m，2H)，3.62(m，2H)，3.55(s，3H)，3.51(m，1H)，3.27(d，J＝8Hz，1H)，3.09(d，J＝3Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.97(m，3H)，1.04(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.1，172.5，154.6，146.1，135.2，129.2，129.1，128.1，123.6，81.5，74.9，73.1，72.8，71.4，70.4，69.6，60.3，59.7，55.2，44.0，43.7，33.4，32.2，29.8，29.7，25.8.
實(shí)施例5
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
基本上按照實(shí)施例2g)的操作，使用大約等量的氯甲酸新戊基酯代替氯甲酸戊基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮。采用后者化合物代替化合物2g)，基本上按照實(shí)施例2h)、2i)和實(shí)施例2最后一步的操作，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.03(d，J＝6Hz，1H)，5.91(t，J＝6Hz，1H)，5.83(dd，J＝16Hz and 1Hz，1H)，5.42(dd，J＝16Hz和7.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.56(m，1H)，4.24(m，2H)，3.82(m，3H)，3.61(m，2H)，3.54(s，3H)，3.49(s，2H)，3.28(m，1H)，3.11(brs，1H)，2.29(m，1H)，1.99(m，3H)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.3，172.6，155.1，146.2，123.5，81.4，74.9，74.6，73.1，72.8，70.9，60.4，52.0，51.3，43.8，33.4，32.2，31.9，29.8，26.7，25.9.
實(shí)施例6
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
基本上按照實(shí)施例2g)的操作，使用大約等量的氯甲酸環(huán)己基酯代替氯甲酸戊基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮。采用后者化合物代替化合物2g)，基本上按照實(shí)施例2h)、2i)和實(shí)施例2最后一步的操作，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝6Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.83(d，J＝16Hz，1H)，5.42(dd，J＝16Hz和1Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.57(m，2H)，4.24(m，2H)，3.81(m，2H)，3.61(t，J＝6 Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.52(s，1H)，3.49(m，1H)，3.26(d，J＝7.5Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.28(m，1H)，1.94(m，3H)，1.76(m，2H)，1.56(m，1H)，1.43(m，2H)，1.30(m，5H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.2，172.6，168.4，154.2，146.2，123.5，81.4，74.9，73.2，72.8，70.8，60.4，52.0，43.8，33.4，32.0，31.9，29.8，25.9，25.5，24.1，23.1，14.5.
實(shí)施例7
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙?；鵠氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺的制備
基本上按照實(shí)施例1e)的操作，使用大約等量的十一烷氧基乙酰氯代替氯甲酸癸基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氫-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮雜_-2-酮。采用后者化合物代替化合物1f)，基本上按照實(shí)施例1h)、1i)和實(shí)施例1最后一步的操作，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝7Hz，1H)，6.69(m，1H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.44(dd，J＝16Hz和7Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，4.11(s，2H)，4.03(br s，1H)，3.86(m，2H)，3.66(m，2H)，3.54(m，2H)，3.53(s，3H)，3.39(m，1H)，3.06(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，2H)，1.64(m，2H)，1.28(m，18H)，1.04(s，9H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ175.5，172.5，146.2，123.6，82.4，74.9，73.2，72.6，68.7，68.4，64.9，60.3，52.3，46.4，34.9，33.4，32.3，30.0，29.7，26.4，25.1，23.1，14.5.
下面是實(shí)施例1-7化合物的相應(yīng)結(jié)構(gòu)
實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例4
實(shí)施例5
實(shí)施例6
實(shí)施例權(quán)利要求
1、式I化合物
其中R1是(C1-6)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R2是氫或(C1-6)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地是(C1-12)亞烷基；每個(gè)m獨(dú)立地是0或1；R3是(C1-12)烷基；(C2-12)烯基；(C2-12)炔基；(C3-8)環(huán)烷基；或選自II、III、IV和V的芳環(huán)系統(tǒng)
其中R4是氫、氯或甲氧基；R5是氫、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的式Ia化合物
其中每個(gè)m和R3獨(dú)立地是如權(quán)利要求1所定義的；R1’是(C1-6)烷基；R2’是氫或(C1-4)烷基；每個(gè)X’獨(dú)立地是(C1-6)亞烷基；若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
3、根據(jù)權(quán)利要求2的式Ib化合物
其中每個(gè)m獨(dú)立地是如權(quán)利要求2所定義的；R1”是異丙基或叔丁基；R2”是氫或甲基；R3’是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C5-7)環(huán)烷基；或選自IIa和V的芳環(huán)系統(tǒng)
其中R4’位于間位，是氫或氯；R5’位于對(duì)位，是氫、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；每個(gè)X”獨(dú)立地是(C1-6)亞烷基；若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求3的式Ic化合物
其中每個(gè)m和每個(gè)X”獨(dú)立地是如權(quán)利要求3所定義的；R3”是(C1-6)烷基、(C5-7)環(huán)烷基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-正癸基苯基、4-正癸氧基苯基或3-吡啶基。
5、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
6、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
7、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
8、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
9、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
10、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
11、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
12、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
13、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
14、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
15、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
16、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
17、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
18、權(quán)利要求4的化合物，它是下式的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
19、藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
20、藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
21、藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
22、藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
23、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
24、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
25、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
26、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
27、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
28、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
29、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
30、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
31、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
32、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
33、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
34、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
35、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
36、根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，包含治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙?；鵠氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
37、治療腫瘤的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
38、治療腫瘤的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
39、治療腫瘤的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
40、治療腫瘤的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，若可能的話，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
41、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
42、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
43、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
44、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
45、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
46、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
47、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
48、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
49、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
50、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
51、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
52、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[環(huán)己氧基]羰基]氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
53、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙?；鵠氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
54、根據(jù)權(quán)利要求40的方法，包含對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給以治療有效量的下式(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羥基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氫-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙?；鵠氧基)-2H-氮雜_-3-基]壬-6-烯酰胺。
55、制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I己內(nèi)酰胺化合物的方法，該方法包含第一步，在極性有機(jī)溶劑的存在下，將式VI氨基己內(nèi)酰胺化合物
用式VII內(nèi)酯化合物?；?br> 得到式VIII二酰胺化合物
其中每個(gè)R1、R2、X、m和R3是如權(quán)利要求1所定義的，和第二步，將第一步所得二酰胺化合物溶于溶劑混合物進(jìn)行水解，得到所需的式I己內(nèi)酰胺化合物。
56、根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中?；襟E在2-乙基己酸鈉、2-羥基吡啶和乙酸乙酯的存在下、在室溫下進(jìn)行72小時(shí)。
57、根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中水解步驟是在由質(zhì)子、有機(jī)酸、質(zhì)子溶劑與惰性有機(jī)溶劑組成的混合物的存在下進(jìn)行的。
58、根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中水解步驟是在由三氟乙酸、水與四氫呋喃組成的混合物的存在下進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)的某些取代的己內(nèi)酰胺碳酸酯與醚化合物、含有所述化合物的藥物組合物、所述化合物在治療腫瘤中的用途和制備所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D223/12GK1429213SQ0180930
公開(kāi)日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月11日
發(fā)明者F·R·小欣德, R·W·弗塞斯, K·W·貝爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司