專利名稱：治療胃腸疾病的吡喃并[2,3－c]咪唑并[－1,2－a]吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明的應用領域本發明涉及新化合物，所述化合物用于制藥工業作為生產藥物的活性化合物。
已知技術背景國際專利申請WO 95/27714公開某些取代的三環咪唑并[1，2-a]吡啶，據說它能可逆性抑制胃酸分泌并用于預防和治療胃腸炎性疾病。國際專利申請WO 98/42707公開適用于預防和治療胃腸疾病的四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘。WO 98/54188描述稠合的二氫吡喃，據說它適用于治療消化性潰瘍疾病。
式1化合物的適宜的鹽特別為所有的酸加成鹽。特別提及的鹽可以包括通常用于制藥的無機和有機酸的藥理學上可耐受的鹽。那些適宜的鹽為與酸所成的水溶性的和水不溶性的酸加成鹽，所述酸有如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中所述酸以等摩爾量比率或不同的比率用于鹽的制備—取決于涉及到單元酸還是多元酸并取決于所需要的鹽。
通過本領域技術人員所熟悉的方法，將最初可獲得的藥理學上不能耐受的鹽，例如，作為以工業規模制備按照本發明的化合物中的加工產品，轉化為藥學上可耐受的鹽。
根據專業知識，本發明的化合物以及它們的鹽，當分離時，例如以結晶的形式分離時，可以含有不同量的溶劑合物。因此，式1化合物的所有溶劑合物和特別是所有水合物，以及式1化合物的鹽的所有溶劑合物和特別是所有水合物也包括在本發明范圍內。
式1化合物至少有三個手性中心。本發明涉及以所需的任意混合比率彼此混合的所有八種可以想到的立體異構體，包括純的對映體，它們是本發明的優選目標。
本發明的優選實施方案為式1*化合物及其鹽， 其中R1為甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中在一側的R2a或R2b和在另一側的R3a或R3b不能同時為羥基。
本發明的一個實施方案(實施方案a)為式1*化合物和它們的鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為羥基。
本發明的另外一個實施方案(實施方案b)為式1*化合物和它們的鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為羥基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發明的另外一個實施方案(實施方案c)為式1*化合物和它們的鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
實施方案a到c的優選化合物為那些其中R3b為氫的化合物。在以下實施例中，8位和9位的絕對構型“R”已經歸屬于那些其中R3b為氫的式1*化合物。
實施方案a到c的特別優選化合物為那些其中R2a和R3b為氫的化合物。
在本發明范圍內的優選化合物為實施方案a的那些化合物及它們的鹽，它們的特征可在于具有式1**的結構 其中取代基Ra和Rb之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
實施方案a的特別優選化合物為那些式1**化合物及其鹽，其中Ra為氫而Rb為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
借助于式1*，通過在下表1中對R1、R2a、R2b、R3a和R3b的取代基含義可以在實際上提及以下按照本發明的示范性優選化合物及其這些化合物的鹽(表1)表1
按照對公開于國際專利申請WO 98/54188中的化合物的描述或由這些化合物開始，可以制備按照本發明的化合物。或者，可以按照以下反應方案所述和/或按照在以下實施例中的實例所述制備按照本發明的化合物。方案1 以上方案1表示二醇6的對映選擇性合成的實例，隨后，按照以下更詳細的描述使其醚化。
在以上化合物3中的基團X是一個適宜的離去基團，例如一個鹵原子，優選氯原子。在通常的條件下、在所述離去基團為氯原子的情況下，優選用雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鈉或-氨化鉀進行酰化作用。
在該酰化作用后，在專業人員已知的條件下，例如用氯醌、氧或二氧化錳作為氧化劑進行氧化。為了隨后去保護并環化，必須使用涉及特殊條件的輔助酸。按照本發明優選采用甲酸。
還原二醇6也在標準條件下，例如，用氫硼化鈉作為還原劑來進行。當使用氫硼化鈉作為還原劑時，獲得90％以上非對映體純的所述7，8-反式二醇。隨后按照已知的方法，如按照實施例中所述進行醚化作用，得到其中R2a和R3b為氫的式1*終產物。方案2 在堿性條件下，優選用雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鈉或-氨化鉀作為堿，進行2(參見方案1)與環氧化物的縮合(酰化作用和隨后的環化作用)。在進行氧化前，最好用適宜的保護基團Y，例如用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基團)，在標準條件下，例如通過TBDMSCl與所述醇反應來保護8-OH。
在專業人員已知的條件下，例如用氯醌、氧或二氧化錳作為氧化劑進行以下所述保護化合物的氧化反應。
還原二醇6(參見方案1)也在標準條件下，例如，用氫硼化鈉作為還原劑來進行。當使用氫硼化鈉作為還原劑時，獲得90％以上對映體純的所述7，8-反式二醇。隨后按照已知的方法，如按照實施例中所述進行醚化作用，得到其中R2a和R3b為氫的式1*終產物。
獲得式6化合物的另一個反應途徑(參見方案1)概述于方案3中。方案3 用乙酰氯使化合物2酰化(參見方案1)必須在強堿性條件下進行，例如用雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鈉或-氨化鉀或用二異丙基氨化鋰作為堿。對于所述氧化，可以采用如在方案1和2所述的氧化中概述的相同條件進行。為了保護酚的OH基團，芐基是適宜的。
在標準條件下進行3-羥基丁醛與苯甲醛的縮合。用本身已知的方法進行該環氧化反應，在堿性條件下優選使用過氧化氫作為氧化劑。
也用通常的方法進行所述去保護(＝除去芐基)和隨后的環化作用，所述環化作用受堿性條件的影響。按照方案1所述進行化合物5的還原(參見方案1)和隨后的醚化。
用本身已知的方法，分離與純化按照本發明的物質，例如通過在真空下蒸餾溶劑并在適宜的溶劑中重結晶所得到的殘余物或使其經歷一種常規的純化方法如在適宜的載體物質上的柱層析。
通過將所述游離化合物溶解于含有所需酸的適宜溶劑，例如氯化烴(如二氯甲烷或氯仿)或一種低分子量脂肪醇(乙醇、異丙醇)中或隨后向所述溶劑中加入所需酸來獲得鹽。對于該加成鹽通過過濾、再沉淀、用非溶劑沉淀或通過蒸發溶劑獲得所述鹽。通過堿化或通過酸化可將獲得的鹽轉化為游離的化合物，該化合物可以反過來轉化為鹽。用該方法，可以將藥理學上不能耐受的鹽轉化為藥理學上可耐受的鹽。
純的對映體，特別是本發明優選涉及的式1*的純對映體可以用本領域技術人員所熟悉的方法獲得，例如通過使用中間體的純對映體，通過對映體選擇性合成(例如見所述方案)，通過在手性分離柱上的層析分離，通過與手性輔助試劑的衍生化作用，隨后分離非對映體并除去手性輔助基團，通過與手性酸形成鹽，隨后分離該鹽并從該鹽中釋放所需要的化合物，或通過從一種適宜的溶劑中(分級)結晶獲得純的對映體。在相應的醇R2a-OH中，通過在酸性條件下(如在2當量的酸如硫酸中)放置，可使獲得的反式產物(R2a和R3b＝氫)轉化為(至少部分)相應的順式產物(R2b和R3b＝氫)。同樣，獲得的順式產物可以轉化為相應的反式產物。例如通過層析或通過結晶作用分離順式和反式產物。
以下實施例是為了進一步闡述本發明而不是限制本發明。同樣，沒有明確地描述其制備的其它式1化合物可以用類似的方法或用本領域技術人員本身所熟悉的方法，采用常規加工技術制備。縮寫mim代表分鐘，h代表小時，THF代表四氫呋喃、NaHDMS代表六甲基二硅氮烷鈉[雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鈉]，TBDMSCl代表叔丁基二甲基甲硅烷基氯和DMAP代表4-二甲基氨基吡啶。
在以下實施例(終產品)中，每次用兩個連續的實施例描述成對的非對映異構體的制備。在7R，8R，9R/7S，8R，9R-對的情形中，所述非對映異構體可以通過柱層析分離，在第一流分含有7R，8R，9R非對映異構體而在第二主要流分含有7S，8R，9R非對映異構體。
實施例終產物1.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.50g(4.83mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在2-甲氧基乙醇(7.0ml)中的懸浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。隨后在120℃攪拌該混合物6小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺1/1)純化粗產物，得到0.40g(1.08mmol/22％)標題化合物，為一種熔點155-157℃(乙醚)的無色固體。2.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.50g(4.83mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在2-甲氧基乙醇(7.0ml)中的懸浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。隨后在120℃攪拌該混合物6小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺1/1)純化粗產物，得到0.61g(1.66mmol/34％)標題化合物，為一種熔點197-199℃(乙醚)的無色固體。3.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在乙醇(7.0ml)中的懸浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。隨后在100℃攪拌該混合物8小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺7/2)純化粗產物，得到0.15g(0.44mmol/7.0％)標題化合物，為一種熔點249℃(乙醚)的無色固體。4.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的乙醇(7.0ml)懸浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。隨后于100℃在一密封試管中攪拌該混合物8小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺7/2)純化該粗產物，得到0.41g(1.21mmol/19％)標題化合物，為一種熔點223℃(乙醚)的無色固體。5.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的2-甲氧基丙醇(10.0ml)懸浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。隨后在140℃攪拌該混合物7小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機相、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺7/2)純化粗產物，得到0.15g(0.39mmol/6.5％)標題化合物，為一種無色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.92(m，2H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，3.34(s，3H)，3.54(dd，2H)，3.95(dd，2H)，4.21(dd，1H)，4.76(d，1H)，5.06(d，1H)，6.83(d，1H)，7.30-7.57(m，6H)。6.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的2-甲氧基乙醇(10.0ml)懸浮液中逐滴加入0.69ml(12.8mmol)硫酸。隨后在140℃攪拌該混合物7小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺7/2)純化粗產物，得到0.32g(0.84mmol/13％)標題化合物，為一種熔點209℃(乙醚)的無色固體。7.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丙-2-醇(7.0ml)懸浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。隨后在一個密封的試管中于100℃攪拌該混合物7小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺1/1)純化粗產物，得到0.25g(0.71mmol/11％)標題化合物，為一種熔點218℃(乙醚)的無色固體。8.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丙-2-醇(7.0ml)懸浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。隨后在一個密封的試管中于100℃攪拌該混合物7小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺1/1)純化粗產物，得到0.28g(0.79mmol/12％)標題化合物，為一種熔點222℃(乙醚)的無色固體。9.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-丁氧基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丁醇(7.0ml)懸浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。隨后在一個密封的試管中于120℃攪拌該混合物7小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺1/1)純化粗產物，得到0.14g(0.38mmol/6.0％)標題化合物，為一種熔點173℃(乙醚)的無色固體。10.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-丁氧基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向2.00g(6.44mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶的丁醇(7.0ml)懸浮液中逐滴加入0.51ml(9.67mmol)硫酸。隨后在一個密封的試管中于120℃攪拌該混合物7小時。然后用水(100ml)稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層、經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/三乙胺1/1)純化粗產物，得到0.40g(1.09mmol/17.0％)標題化合物，為一種熔點188℃(乙醚)的無色固體。起始化合物A.2，3-二甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在10巴的氫氣壓力下，于50℃將懸浮于6N鹽酸(5.0L)中的500g(2.35mol)8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)和150g披鈀碳(10％Pd)攪拌24小時。過濾掉催化劑并在真空下濃縮該反應混合物到2.0L。用二氯甲烷提取該溶液。用濃氨溶液調節該水層到pH4.8-5.0并用二氯甲烷再提取。重復該程序10次。用硫酸鈉干燥合并的有機層并蒸發。用異丙醇結晶粗產物，獲得334.1g標題化合物，為熔點178.5℃(異丙醇)的淺棕色結晶。B.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在0℃向28.50g(118.4mmol)2，3-二甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮的THF(180ml)懸浮液中逐滴加入237.0ml(1M在THF中/60.90mmol)NaHDMS。攪拌該反應混合物1小時。隨后將該混合物冷卻到-78℃并緩慢地加入19.40g(80.60mmol)(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-3-苯基-丙酰氯。在-70到-60℃之間攪拌該反應物2小時并溫熱到25℃并再攪拌4小時。通過加入飽和的氯化銨溶液(2.0ml)淬滅該反應。隨后在真空下濃縮該混合物。將該粗混合物溶解于二氯甲烷中并用飽和的氯化銨溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過結晶作用(異丙醇)純化該粗產物，得到標題化合物，為一種熔點195℃(異丙醇)的淺黃色固體23.50g(63.80mmol/53％)。C.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮在100℃將16.80g(45.60mmol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮和12.30g(50.20mmol)氯醌在二噁烷(170ml)中的混合物攪拌1小時。蒸發溶劑并與異丙醇一起攪拌該粗混合物。在0℃過濾得到11.40g(31.11mmol/68％)標題化合物，為一種熔點191℃(異丙醇)的淺綠色固體。D.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在80℃將0.50g(1.36mmol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇和0.42g(0.68mmol)溶解于甲酸(10ml)中的甲酸銨混合物攪拌2小時。然后在真空下除去所述酸并將殘余物溶解于二氯甲烷中。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和該溶液，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空下蒸發。通過柱層析(乙醚/二氯甲烷 8∶2)純化該粗產物，得到標題化合物，為一種熔點204℃(乙醚/二氯甲烷)的淡黃色固體(0.26g，0.77mmol/57％)。E.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶于-5℃，在乙醇中攪拌1.90g(5.65mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮。在5分鐘內加入0.43g(11.3mmol)NaBH4并將該反應物溫熱到10℃。隨后加入飽和的氯化銨水溶液(50ml)。分離沉淀的固體，用水洗滌并在真空中于50℃干燥，得到標題化合物，為一種熔點130℃(水)的無色固體(1.60g，5.16mmol/91％)。F.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮向懸浮在甲苯(50ml)中的5.00g(30.50mmol)2，3-二甲基-6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮中加入6.30ml(36.60mmol/20％在乙醇中)乙醇鈉并攪拌該混合物30分鐘。隨后在-5℃加入14.1ml(36.50mmol)3-苯基縮水甘油酸乙酯并攪拌該反應物另外1小時，然后通過加水淬滅。用乙酸乙酯提取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。通過柱層析(乙酸乙酯/乙醚/三乙胺1/9/0.2-5/5/0.2)純化該粗產物，得到標題化合物，為一種熔點197℃(乙酸乙酯)的淡黃色固體(0.30g，1.00mmol/3％)。G.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在25℃下，將4.00g(12.90mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮、5.90g(38.70mmol)TBDMSCl、2.50g(38.70mmol)咪唑和0.20g(1.60mmol)DMAP在二氯甲烷中的溶液攪拌18小時。通過加入二氯甲烷稀釋該反應混合物。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。通過層析(乙醚/環己烷8/2)純化該粗產物，得到所需化合物，一種熔點為213℃(乙醚/環己烷)的無色固體(1.20g，2.83mmol/37％)。H.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在50℃下，攪拌0.25g(0.59mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮和2.06g(23.70mmol)二氧化錳在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液120小時。將該濃縮的混合物懸浮在乙醚中并經硅膠過濾。通過層析(乙醚/環己烷8/2)純化該粗產物，得到標題化合物，為一種熔點223℃(乙醚/環己烷)的淡黃色固體(0.22g，0.52mmol/88％)。I.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在標準條件下，用在吡啶/THF中的HF/吡啶使0.50g(1.18mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮去保護，得到標題化合物，為一種熔點168℃(乙酸乙酯)的無色固體。
商業用途式1化合物及其鹽具有有用的藥理學性質，這些性質使得它們在商業上具有可利用性。特別是，在溫血動物特別是在人中，它們呈現顯著的抑制胃酸分泌作用和極好的胃腸保護作用。在本文中，按照本發明的化合物以作用的高選擇性、優良的作用持續時間、特別好的腸活性、沒有明顯的副作用和大的治療寬度為特征。
關于“胃和腸的保護作用”這一點，可以理解為預防和治療胃腸道疾病，特別是預防和治療包括人類的哺乳動物的胃腸道炎性疾病和損害，和與胃酸有關的疾病(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸過多或與藥物有關的功能性胃病、反流性食管炎、佐-埃二氏綜合征、胃灼熱)，這些疾病可以由，例如，微生物(如幽門螺桿菌)、細菌毒素、藥物(例如某些抗炎藥和抗風濕病藥)、化學品(如乙醇)、胃酸或緊張狀態引起。
在它們的優良性質中，令人驚訝地證實按照本發明的化合物在各種模型中顯著地優于先有技術已知的化合物，在所述模型中測定抗致潰瘍和抗分泌的性質。由于這些性質，式1化合物和它們的藥理學上可耐受的鹽是特別適宜用于人醫藥和獸醫藥中，特別將它們用于治療和/或預防胃和/或腸的疾病。
因此，本發明進一步涉及用于治療和/或預防上述疾病的按照本發明的化合物。
同樣，本發明包括按照本發明的化合物在生產用于治療和/或預防上述疾病的藥物中的用途。
另外，本發明包括按照本發明的化合物在治療和/或預防上述疾病中的用途。
本發明還涉及含有一種或多種式1化合物和/或它們的藥理學上可耐受的鹽的藥物。
通過本領域技術人員熟悉的本身已知的方法制備所述藥物，作為藥物，按照本發明的藥理活性化合物(＝活性化合物)可原樣使用，或優選與適宜的藥用輔料或賦形劑混合以片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、貼劑(如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的量最好在0.1和95％之間并且通過輔料或賦形劑的適宜選擇可以獲得十分適合所述活性化合物和/或所需的作用開始和作用持續時間的藥物給予形式(如一種延緩釋放的形式或一種腸溶的形式)。
本領域的技術人員基于他的專業知識熟悉適合所需藥物制劑的輔料或賦形劑。除了溶劑，膠凝劑、栓劑基質、片劑輔料和其它的活性化合物載體之外，還可能使用例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或特別是滲透促進劑和配位劑(如環糊精)。
可以口服、胃腸外或經皮給予所述活性化合物。
通常，在人類醫學中，已經證明在口服給藥的情況下，以大約0.01到20mg/kg，優選0.05到5mg/kg，特別是0.1到1.5mg/kg體重的日劑量給予所述活性化合物是有利的，如果適合的話，以多個單劑量的形式，優選1到4個單劑量給藥以便獲得理想結果。在胃腸外治療的情形下，可以使用類似或(特別是在靜脈給予活性化合物的情形下)，通常是較低的劑量。本領域的任何技術人員在他/她的專業知識的基礎上可以容易地確定在每種情形下給予所需活性化合物的最佳劑量和方法。
如果采用按照本發明的化合物和/或它們的鹽治療上述疾病，該藥用制劑也可以含有其它藥物類的一種或多種藥理活性成分。可以提及下列實例鎮定劑(例如來自苯并二氮雜類，如地西泮)、解痙藥(如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥物(如羥芐利明或phencarbamide)、局麻藥(如丁卡因或普魯卡因)，并且，如果適宜，也包括酶、維生素或氨基酸。
關于這點，特別強調的是按照本發明的化合物與抑制酸分泌的藥物如H2阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制劑(如奧美拉唑、泮托拉唑)的聯合用藥，或另外與所謂的外周抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)的聯合用藥和與胃泌素拮抗劑聯合用藥，目的是在增加的或過度增加的意義上增強主要作用和/或消除或降低副作用，或另外與控制幽門螺桿菌的抗菌活性物質(如頭孢菌素、四環素、青霉素、大環內酯類、硝基咪唑類或替代性的鉍鹽)聯合用藥。例如，可提到的抗菌活性組合成分為，例如，美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(如克拉霉素+甲硝唑)。
藥理學按照本發明的化合物的優良的胃保護作用和胃酸分泌抑制作用可以在動物試驗模型中得到證實。已經提供在下述模型中研究的按照本發明的化合物，其編號對應于這些化合物在實施例中的編號。對灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的試驗在下表A中，顯示了按照本發明的化合物經靜脈給藥后，對體內由五肽促胃泌素刺激的灌注的大鼠胃的酸分泌的影響。表A
方法學在氣管切開術后，通過正中的上腹部切口打開已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.烏拉坦)腹部并將一個PVC導管經口固定在食道中而另外一個通過幽門以便該管的末端剛好凸出到胃腔中。從幽門引出的導管通過在右腹壁一例的開口通向外面。
在徹底沖洗(大約50-100ml)后，在37℃使溫熱的生理NaCl溶液連續流過胃(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。測定在每次間隔15分鐘的情況下收集的流出物的pH(pH計632，玻璃電極EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)并通過用新鮮制備的0.01N NaOH溶液滴定到pH7(Dosimat 665 Metrohm)測定分泌的HCl。
在手術結束后約30分鐘(即在測定2個初步流分后)，通過靜脈連續輸注1ug/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股靜脈血管)刺激胃分泌。在開始五肽促胃泌素連續輸注后，以1ml/kg液體體積靜脈給予受試物質60分鐘。
通過紅外線照射和加熱墊(通過一個直腸的溫度傳感器的自動的，非階梯式(step-free)控制)保持動物的體溫在恒定的37.8-38℃。
權利要求
1.一種式1化合物及其鹽 其中R1為甲基或羥基甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中在一側的R2a或R2b和在另一側的R3a或R3b不能同時為羥基。
2.一種按照權利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有式1*的結構， 其中R1為甲基或羥基甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中在一側的R2a或R2b和在另一側的R3a或R3b不能同時為羥基。
3.按照權利要求2的式1*化合物及其鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為羥基。
4.按照權利要求2的式1*化合物及其鹽，其中R1為甲基，取代基R2a和R2b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
5.按照權利要求2、3或4的式1*化合物，其中R3b為氫。
6.按照權利要求2、3或4的式1*化合物，其中R2a和R3b為氫。
7.按照權利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有式1**的結構 其中取代基Ra和Rb之一為氫而另外一個為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
8.按照權利要求1的化合物，它為(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶及其鹽。
9.一種包含按照權利要求1的化合物和/或其藥理學上可耐受的鹽與常規的藥用輔助劑和/或賦形劑的藥物。
10.按照權利要求1的化合物和其藥理學上可耐受的鹽在生產預防和治療胃腸道疾病的藥物中的用途。
全文摘要
式(1)化合物適宜用于預防和治療胃腸道疾病，其中的取代基具有在說明書中所闡述的含義。
文檔編號C07D491/14GK1419556SQ01807166
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月28日 優先權日2000年3月29日
發明者W·A·西蒙, S·珀斯蒂斯, W·克羅默, J·森恩－比芬格, W·布赫爾 申請人:奧坦納醫藥公司