專利名稱：不對稱的4,6－雙(芳氧基)嘧啶衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及已知的不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的新的制備方法。
不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物是已知的并例如在作物保護領域用作農藥(參見WO94/02470，WO97/27189，WO98/21189，WO99/57116)。
制備不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物比制備對稱的4，6-雙(芳氧基)嘧啶化合物更困難，因為必須將不同的芳氧基引入各自的反應中。
已經公開了不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的很多制備方法。
WO94/02470公開了通過兩步法制備不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物。將4，6-二氯嘧啶(A)與1當量苯酚衍生物(B)在堿性反應條件下反應，隨后與第二種苯酚衍生物(D)反應獲得不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物(E)(參見反應路線1)。
反應路線1
該方法的缺點是在第二反應階段中發生芳氧基交換，獲得不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物(E)和對稱的4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物(F)和(G)的混合物。
因此，不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物(E)的收率低并且只能通過復雜的分離方法分離。
為避免第二反應階段中芳氧基的交換問題，可以使用起始物4，6-二氟嘧啶(參見反應路線2和WO94/02470，EP-A1-794177)。
反應路線2 然而，該方法的缺點是4，6-二氟嘧啶由4，6-二氯嘧啶起始，通過氯/氟交換制備。因此不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的制備需要增加反應步驟。因此優選的起始物是4，6-二氯嘧啶和4，6-二氯嘧啶衍生物。
類似于WO94/02470中公開的方法由4，6-二氯-5-鹵代-嘧啶起始制備不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的方法公開在WO98/41513中。
EP-A1-794177，US5,849,910和US5,977,363中公開了由4，6-二氯嘧啶(A)起始制備不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物(E)的另一種制備方法(參見反應路線3)。
反應路線3
在該方法中，將第一反應階段后獲得的芳氧基-氯嘧啶衍生物(C)用至少一摩爾當量的叔胺處理。
形成的中間體是嘧啶基-銨衍生物(J)，將其與苯酚衍生物(D)反應獲得不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物(E)。
該方法的缺點是需要至少等摩爾量的叔胺，其必須采用復雜的方法回收。而且，僅獲得中等收率的不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物。因此，該方法不適用于大規模的工業化制備，特別是如果使用昂貴的胺的情況下。
現已發現通式(I)的不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物可通過下述方法制備 其中Ar1代表各自取代或未取代的芳基或雜環基，X代表氫，氟，氯或溴，L1，L2，L3，L4和L5是相同或不同的并各自獨立地代表氫，鹵素，氰基，硝基，烷基羰基，甲酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自可任意選擇地被鹵素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，或L1，L2，L3和L4是相同或不同并各自獨立地代表氫，鹵素，氰基，硝基，烷基羰基，甲酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自可任意選擇地被鹵素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，以及L5代表下列基團之一
其中*代表與苯基的連接點，以及其中基團Ar1和 是不同的，使通式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物， 其中X如上定義，a)首先，第一步，將其與通式(III)化合物反應，Ar1-OH， (III)其中Ar1如上定義，如適合存在稀釋劑以及如適合存在酸性接受體，然后在第二步中，將所得式(IV)化合物 其中Ar1和X各自如上定義與通式(V)化合物反應， 其中L1，L2，L3，L4和L5各自如上定義，如適合存在溶劑，如適合存在堿并加入2-40mol％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)，或b)首先，第一步，將其與通式(V)化合物反應， 其中L1，L2，L3，L4和L5各自如上定義，如適合存在稀釋劑以及如適合存在酸性接受體，然后將所得式(VI)化合物 其中X，L1，L2，L3，L4和L5各自如上定義，在第二步中，與通式(III)化合物反應，Ar1-OH， (III)其中
Ar1如上定義，如適合存在溶劑，如適合存在堿并加入2-40mol％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
上述定義中，飽和或不飽和烴鏈，如烷基，烷二基，烯基或炔基，各自是直鏈或支鏈的，包括與雜原子結合的，如，例如烷氧基，烷硫基或烷基氨基。除非另有說明，優選具有1-6個碳原子的烴鏈。除非另有說明，具有2-6個碳原子的烴鏈優選烯基或炔基。
鹵素通常代表氟，氯，溴或碘，優選氟，氯或溴，特別是氟或氯。
芳基代表芳族的，單或多環狀的烴環，如，例如苯基，萘基，蒽基，菲基，優選苯基或萘基，特別是苯基。
雜環基代表飽和或不飽和的，以及芳族的、環狀化合物，其中至少一個環原子是雜原子，即不同于碳的原子。如果環中含有多個雜原子，它們可以相同或不同。優選的雜原子是氧，氮或硫。如果環中含有多個氧原子，它們是不相鄰的。如適合，環狀化合物與其它碳環或雜環，稠合或橋連的環一起形成多環體系。優選單或二環體系，特別是單或二環的芳環體系。
環烷基代表飽和的碳環化合物，如適合與其它碳環的、稠合或橋連環一起形成多環體系。
多環體系可被連接至雜環或稠合碳環。該所述雜環基還可優選被甲基，乙基或鹵素單或多取代。優選單或二環體系，特別是單或二環芳環體系。
鹵代烷氧基代表部分或全部鹵代的烷氧基。在多鹵化的鹵代烷氧基的情況下，鹵素原子可以相同或不同。優選鹵素原子是氟和氯，特別是氟。如果鹵代烷氧基還帶有其它取代基，則鹵素原子可能的最大數量降至剩余自由價鍵。除非另有說明，優選具有1-6個碳原子的烴鏈。
鹵代烷基代表部分和全部鹵代的烷基。在多鹵化的鹵代烷基的情況下，鹵素原子可以相同或不同。優選鹵素原子是氟和氯，特別是氟。如果鹵代烷基還帶有其它取代基，則鹵素原子可能的最大數量降至剩余自由價鍵。除非另有說明，優選具有1-6個碳原子的烴鏈。
式(III)和(V)的起始物，式(IV)和(VI)的中間體和通式(I)的終產物可作為可能的各種不同異構類型的純異構體形式存在，例如E或Z異構體，或如適合，作為可能的各種不同異構類型的混合物存在，特別是雜異構體，例如E/Z混合物。
通常，Ar1特別代表具有3-7個環原子的雜環基，該雜環基可任意選擇地被鹵素或各自具有1-4個碳原子的烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基取代；或代表苯基或萘基，各自可任意選擇地被相同或不同的取代基一至四取代，優選下列取代基鹵素，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有1-8個碳原子的烷基，氧代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，二烷氧基烷基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有2-6個碳原子的烯基或烯氧基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有1-6個碳原子和1-13個相同或不同鹵素原子的鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷基亞磺酰基或鹵代烷基磺酰基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有2-6個碳原子和1-11個相同或不同鹵素原子的鹵代烯基或鹵代烯氧基；各自是直鏈或支鏈的二烷基氨基；在各自的烴鏈上具有1-6個碳原子的烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，二烷基氨基羰氧基，烯基羰基或炔基羰基；各自具有3-6個碳原子的環烷基或環烷氧基；各自二鍵(Zweifach)連接的具有3或4個碳原子的亞烷基，具有2或3個碳原子的氧基亞烷基或具有1或2個碳原子的二氧基亞烷基，其中各自可任意選擇地被選自氟、氯、氧代、甲基、三氟甲基和乙基基團中的相同或不同取代基一至四取代；或基團 其中A1代表氫，羥基或具有1-4個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的環烷基以及
A2代表羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基，芐基或代表各自可任意選擇地被氰基-，烷氧基-，烷硫基-，烷基氨基-，二烷基氨基-或苯基取代的具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基，或代表各自具有2-4個碳原子的烯氧基或炔氧基，以及各自可任意選擇地其環上被鹵素和/或直鏈或支鏈的、具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基一至三取代的苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，雜環基或在各自烷基部分各自具有1-3個碳原子的苯基烷基，苯基烷氧基或雜環基烷基。
優選下列化合物，其中Ar1代表可任意選擇地由甲基-，乙基-，甲氧基-，乙氧基-，三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的噻吩基，吡啶基或呋喃基；或代表各自可任意選擇地被相同或不同取代基一至四取代的苯基，優選下列取代基氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，甲基，乙基，正或異丙基，正-、異-、仲-或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，甲氧基，乙氧基，正或異丙氧基，甲硫基，乙硫基，正或異丙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆酰基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆酰氧基，炔丙氧基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基，芐基氨基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，環戊基，環己基，各自二鍵連接的丙二基，乙烯氧基，其各自可選擇的被選自氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基中的相同或不同取代基一至四取代，或基團 其中A1代表氫，甲基或羥基以及A2代表羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基或芐基，以及苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，芐基，苯乙基，苯丙基，芐氧基，5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基甲基，三唑基甲基，苯并噁唑-2-基甲基，1，3-二噁烷-2-基，苯并咪唑-2-基，二氧戊環-2-基，噁二唑基，上述各基團的環部可任意選擇地被鹵素和/或直鏈或支鏈的、具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基一至三取代。
還更特別優選的化合物組中，Ar1代表一至四取代的苯基，其中取代基選自下列基團鹵素，氰基，各自為直鏈或支鏈的，特別是1-4個碳原子的烷基或鹵代烷基。
通常，X特別代表氟或氯。
特別優選其中X代表氟的化合物。
通常，L1，L2，L3，L4和L5可以是相同或不同的并各自獨立地分別代表特別氫，鹵素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6個碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6個碳原子并各自可任意選擇地被1-5個鹵素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，或L1，L2，L3和L4可以是相同或不同的并各自獨立地分別代表特別氫，鹵素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6個碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6個碳原子并各自可任意選擇地被1-5個鹵素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基以及
L5特別代表下列基團之一 其中*代表與苯基的連接點。
優選的化合物是其中L1，L2，L3和L4可以相同或不同并各自獨立的優選分別代表氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基，乙基，正或異丙基，正-、異-、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或異丙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基。
更特別優選的化合物組中，L1，L2，L3和L4代表氫或甲基。
還更特別優選的化合物組中，L1，L2，L3和L4代表氫。
優選其中L5代表下列基團之一的那些化合物 或 其中*代表與苯基的連接點。
在更特別優選的化合物組中，L5代表下列基團之一
其中*代表與苯基的連接點。
上述一般或優選基團定義既適用于式(I)的終產物，也相應的適用于各自制備方法中所需的起始物或中間體。
在各自所給基團組合之外，在各自對于這些基團所給的基團組合或優選基團組合中的基團定義還可被其它優選范圍的基團定義任意地替換。
特別令人驚奇的是，在本發明方法中，當加入2-40mol％的叔胺1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)與芳氧基鹵代嘧啶衍生物反應，可獲得高選擇性和高收率的不對稱4，6-雙(芳基)氧基嘧啶衍生物。因為現有技術(參見EP-A1-794 177，US5,849,990和US5,977,363)中已提及上述反應需要至少一摩爾當量的叔胺，因此非常令人驚奇的是該反應還可使用2-40mol％的DABCO的條件下進行，獲得極好的收率。這通過不加DABCO進行反應的對比試驗得到了證實(參見實施例4，第二步)。分離獲得非常低收率的產物。
本發明方法具有很多優點。可獲得高收率和純度的不對稱4，6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物。而且，可以使用，比4，6-二氟嘧啶衍生物更易獲得的4，6-二氯嘧啶衍生物作為起始物。同樣，不必回收胺，因為進行反應僅需要催化量的DABCO。
在本發明方法中用作起始物的式(II)化合物是已知的并可通過已知方法制備(參見DE-A1-197 10 609，WO97/49605，DE-A1-196 42 533和DE-A1-195 31299)或是市售產品。
在本發明方法中用作起始物的式(III)化合物是常用的市售產品或由后者通過簡單方法制備。
在本發明方法中用作起始物的式(V)化合物是已知的并可通過已知方法制備(參見DE-A1 196 11 653，WO-A-95/24396，WO95/04728，WO97/27189，WO97/14687，WO98/23155，WO98/21189，WO98/55461，WO99/09026，WO99/57116)。所有其它起始物都是常用的市售產品或可由后者通過簡單方法制備。
本發明方法第一步中適合的稀釋劑是所有惰性有機溶劑。這些有機溶劑包括，舉例來說并優選，脂族、脂環族或芳族烴，例如，石油醚，己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；鹵代烴，例如，氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如，乙醚，二異丙醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，例如，丙酮，丁酮，甲基異丁酮或環己酮，腈，例如，乙腈，丙腈，正或異丁腈或芐腈，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，例如二甲基亞砜，砜，例如，環丁砜；或它們與水的混合物。在本發明方法第一步中，優選使用酮，特別是甲基異丁酮。
如適合，本發明方法的第一步是存在適合的酸性接受體的條件下進行的。適合的酸性接受體是所有常規無機或有機堿。這些堿包括，舉例來說并優選，堿土金屬或堿金屬氫氧化物，乙酸鹽，碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙酸鈉，乙酸鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；叔胺，例如，三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基芐胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜二環壬烯(DBN)或二氮雜二環十一碳烯(DBU)；以及堿土金屬或堿金屬氫化物，例如氫化鈣，氫化鈉或氫化鉀。本發明方法的第一步中，優選使用堿土金屬或堿金屬碳酸鹽，特別是碳酸鉀或碳酸鈉。
在本發明方法的第一步中，反應溫度可在較寬的范圍內變化。通常，反應是在0℃-100℃，優選40℃-80℃下進行。
本發明制備方法中，通常，每摩爾式(III)化合物使用1-4摩爾，優選1-1.1摩爾式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
本發明制備方法中，通常，每摩爾式(V)化合物使用1-4摩爾，優選1-1.1摩爾式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
進行本發明方法的第一步時，通常采用下述步驟。將式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物，如適合存在稀釋劑的條件下，與堿混合。加入式(III)化合物或式(V)化合物，如適合存在稀釋劑，并將混合物，如適合在升高的溫度或降低的溫度條件下，攪拌直至反應完成。反應結束后，將反應混合物通過常規方法進行處理或于原位直接進行本發明方法的第二步反應。
本發明方法的第一步中，如適合存在稀釋劑條件下，式(III)化合物或式(V)化合物的加入過程，特別是通過計量加入至，如適合溶解在酮，特別是甲基異丁酮中的式(II)化合物中。加入步驟是一次或12小時內加入，優選一次加入或在6小時內加入完畢。
本發明方法第二步中適合的稀釋劑是所有惰性有機溶劑。這些有機溶劑包括，舉例來說并優選，脂族、脂環族或芳族烴，例如，石油醚，己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，苯，甲苯，二甲苯或萘烷；鹵代烴，例如，氯苯，二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如，乙醚，二異丙醚，甲基叔丁基醚，甲基叔戊基醚，二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，例如，丙酮，丁酮，甲基異丁酮或環己酮；腈，例如，乙腈，丙腈，正或異丁腈或芐腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，例如二甲基亞砜，砜，例如，環丁砜；或它們與水的混合物。在本發明方法第二步中，優選使用酮，特別是甲基異丁酮。
如適合，本發明方法的第二步是存在適合的酸性接受體的條件下進行的。適合的酸性接受體是所有常規無機或有機堿。這些堿包括，舉例來說并優選，堿土金屬或堿金屬氫氧化物，乙酸鹽，碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙酸鈉，乙酸鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；以及堿土金屬或堿金屬氫化物，例如氫化鈣，氫化鈉或氫化鉀。本發明方法的第二步中，優選使用堿土金屬或堿金屬碳酸鹽，特別是碳酸鉀或碳酸鈉。
本發明方法的第二步是存在催化量的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)條件下進行的。
當進行本發明方法的第二步時，反應溫度可在較寬的范圍內變化。通常，反應是在0℃-100℃，優選40℃-90℃，特別是50℃-80℃下進行。
本發明制備方法中，通常，每摩爾式(IV)化合物使用0.8-4摩爾，優選0.95-1.05摩爾的式(V)化合物。
本發明制備方法中，通常，每摩爾式(VI)化合物使用0.8-4摩爾，優選0.95-1.05摩爾的式(III)化合物。
本發明制備方法中，通常，每摩爾式(IV)化合物使用2-40摩爾％，優選2-20摩爾％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
本發明制備方法中，通常，每摩爾式(VI)化合物使用2-40摩爾％，優選2-20摩爾％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
本發明制備方法的一種選擇a)的第二步通常采用如下方法進行。如適合存在稀釋劑的條件下，將式(V)化合物與堿和1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷混合。如適合存在稀釋劑的條件下加入式(IV)化合物，并且如適合在升高的溫度下攪拌混合物。反應完成后，通過常規方法處理反應混合物。
或者，本發明制備方法的一種選擇a)的第二步還可以如下方法進行，如適合存在稀釋劑的條件下，將式(IV)化合物與堿和1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷混合。如適合存在稀釋劑的條件下加入式(V)化合物，并且如適合在升高的溫度下攪拌混合物。反應完成后，通過常規方法處理反應混合物。
本發明制備方法的另一種選擇b)的第二步通常采用如下方法進行。如適合存在稀釋劑的條件下，將式(III)化合物與堿和1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷混合。如適合存在稀釋劑的條件下加入式(VI)化合物，并且如適合在升高的溫度下攪拌混合物。反應完成后，通過常規方法處理反應混合物。
或者，本發明方法的步驟b)還可以如下方法進行，如適合存在稀釋劑的條件下，將式(VI)化合物與堿和1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷混合。如適合存在稀釋劑的條件下加入式(III)化合物，并且如適合在升高的溫度下攪拌混合物。反應完成后，通過常規方法處理反應混合物。在一特定技術方案中，本發明方法是作為單罐反應(Eintopfreaktion)進行。
下述實施例將用來解釋本發明。然而，本發明并不限于這些實施例。
實施例實施例1制備方法的方案a)或b)4-氯-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶 (第一步)首先將4，6-二氯-5-氟嘧啶(1.67g，含量98.9％)和碳酸鉀(1.72g)加入甲基異丁酮(5ml)中，然后60℃下，3小時內向混合物中逐滴加入含1.8g 4-氟-3-(三氟甲基)苯酚的5ml甲基異丁酮溶液。在60℃下，將混合物攪拌1.5小時，然后冷卻，與水混合，分離出有機相，使用甲基異丁酮再次萃取水相，合并有機提取物并用硫酸鈉干燥，然后蒸掉溶劑。由此獲得油狀物4-氯-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-嘧啶(2.74g，含量93.9％，產率為理論值的83.8％)。
4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶 (第二步)首先將4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(0.98g)與碳酸鉀(0.9g)和1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)(28mg)加入甲基異丁酮/水混合物(8ml，7/1)中，在70-80℃下，與4-氯-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(1.56g，含量98.8％)的7ml甲基異丁酮溶液混合。在70-80℃下，將混合物攪拌2小時，然后冷卻，加入水，分離出有機相，使用甲基異丁酮萃取水相，將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得固體狀4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(1.92g，含量96.5％，收率為理論值的79.2％)。
實施例2制備方法的方案a)4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶 (第一步)首先將4，6-二氯-5-氟嘧啶(16.7g，含量99.7％)和碳酸鉀(20.2g)加入甲基異丁酮(50ml)中，然后在60℃下，3.5小時內逐滴加入含14.3g 3-氯-2-甲基苯酚的50ml甲基異丁酮溶液。60℃下，將混合物攪拌2小時，然后冷卻，與水混合，分離出有機相，使用甲基異丁酮再次萃取水相，合并有機提取物并用硫酸鈉干燥，然后蒸掉溶劑。由此獲得固體狀，4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶(26.8g，含量96.7％，收率為理論值的95.2％)。
(2E)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙酰胺 (第二步)首先將(2E)-2-(2-羥苯基)-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙酰胺(4.16g，含量99.7％)與碳酸鉀(3.7g)和DABCO(110mg)加入甲基異丁酮(30ml)中，然后在50℃下與4-氯-6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶(5.46g，含量98.1％)的30ml甲基異丁酮溶液混合。將混合物在50℃下攪拌4小時，然后冷卻，加入水，分離出有機相，用甲基異丁酮萃取水相，將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得油狀物，(2E)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亞氨基)-N-甲基乙酰胺(9.15g，含量94.2％，收率為理論值的96,9％)。
實施例3制備方法的方案a)4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶 (第一步)首先將4，6-二氯-5-氟嘧啶(33.5g，含量98.9％)和碳酸鉀(34.4g)加入甲基異丁酮/水混合物(120ml，5/1)中，60℃下，3小時內向其中逐滴加入含25.7g鄰氯苯酚的100ml甲基異丁酮溶液。60℃下，將混合物攪拌6小時，然后冷卻，分離出有機相并用5％NaOH洗滌，用甲基異丁酮萃取水相，將有機提取物合并，用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得油狀物，4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(48.4g，含量95.6％，收率為理論值的90.3％)。
(E)-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟 (第二步)首先將(E)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基-(2-羥苯基)甲酮O-甲基肟(11.8g)與碳酸鉀(9.0g)和DABCO(280mg)加入甲基異丁酮/水混合物(80ml，7/1)中，然后在80℃下，與4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(13.1g，含量98.1％)的70ml甲基異丁酮溶液混合。將混合物在80℃下攪拌1.5小時，然后冷卻，加入水，分離出有機相，用甲基異丁酮萃取水相，將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得固體狀(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(23.4g，含量95.2％，收率為理論值的97.9％)。
實施例4制備方法的方案a)4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶 (第一步)首先將4，6-二氯-5-氟嘧啶(33.5g，含量98.9％)和碳酸鉀(34.4g)加入甲基異丁酮/水混合物(120ml.5/1)中，60℃下，3小時內向其中逐滴加入25.7g鄰氯苯酚的100ml甲基異丁酮溶液。60℃下，將混合物攪拌6小時，然后冷卻，分離出有機相并用5％NaOH洗滌，用甲基異丁酮萃取水相，合并有機提取物，用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得油狀物，4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(48.4g，含量95.6％，收率為理論值的90.3％)。
(E)-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟 (第二步，對比試驗)首先將(E)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基-(2-羥苯基)甲酮O-甲基肟(11.8g)和碳酸鉀(9.0g)加入甲基異丁酮/水混合物(80ml，7/1)中，50℃下，與4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(13.1g，含量98.1％)的70ml甲基異丁酮溶液混合。50℃下，將混合物攪拌24小時，然后冷卻，加入水，分離有機相，用甲基異丁酮萃取水相，將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得油狀物，(E)-2-(2-{[6-(2-氯苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(26.4g，含量33.3％，收率為理論值的38.6％)。
實施例5制備方法的方案b)(E)-{2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基}(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟 (第一步)首先將4，6-二氯-5-氟嘧啶(31.8g，含量98.9％)和碳酸鉀(31.5g)加入丙酮(115ml)中，60℃下，6小時內向其中逐滴加入44.9g(E)-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基-(2-羥苯基)甲酮O-甲基肟的350ml丙酮溶液。60℃下，將混合物攪拌2小時，蒸餾掉丙酮，將混合物與二氯甲烷和水混合，分離有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機提取物，用5％NaOH洗滌，硫酸鈉干燥并蒸掉溶劑。由此獲得固體狀，(E)-{2-[(6-氯-5-氟-4-嘧啶基)氧基]苯基}-(5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(68.0g，含量95.8％，收率為理論值的94.5％)。
權利要求
1.通式(I)化合物的制備方法， 其中Ar1代表各自取代或未取代的芳基或雜環基，X代表氫，氟，氯或溴，L1，L2，L3，L4和L5是相同或不同的并各自獨立地代表氫，鹵素，氰基，硝基，烷基羰基，甲酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自可任意選擇地被鹵素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，或L1，L2，L3和L4是相同或不同的并各自獨立地代表氫，鹵素，氰基，硝基，烷基羰基，甲酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自可任意選擇地被鹵素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，以及L5代表下列基團之一 其中*代表與苯基的連接點，以及其中基團Ar1和 是不同的，其特征在于使通式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物， 其中X如上定義，a)首先，第一步，將其與通式(III)化合物反應，Ar1-OH， (III)其中Ar1如上定義，如適合存在稀釋劑以及如適合存在酸性接受體，然后在第二步中，將所得式(IV)化合物 其中Ar1和X如上定義與通式(V)化合物反應， 其中L1，L2，L3，L4和L5如上定義，如適合存在溶劑，如適合存在堿并加入2-40mo1％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)，或b)首先，第一步，將其與通式(V)化合物反應， 其中L1，L2，L3，L4和L5如上定義，如適合存在稀釋劑以及如適合存在酸性接受體，然后將所得式(VI)化合物 其中X，L1，L2，L3，L4和L5如上定義，在第二步中，與通式(III)化合物反應，Ar1-OH， (III)其中Ar1如上定義，如適合存在溶劑，如適合存在堿并加入2-40mo1％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于，在制備式(I)化合物的本發明方法中，每摩爾式(IV)化合物使用2-20摩爾％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于，在制備式(I)化合物的本發明方法中，每摩爾式(VI)化合物使用2-20摩爾％的1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
4.根據權利要求1-3中至少一項的方法，其特征在于式(I)化合物的制備方法是以單罐反應進行。
5.根據權利要求1-4中至少一項的方法，其特征在于每摩爾式(III)化合物使用1-4摩爾的式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
6.根據權利要求1-4中至少一項的方法，其特征在于每摩爾式(V)化合物使用1-4摩爾的式(II)的4，6-二氯嘧啶衍生物。
7.根據權利要求1-6中至少一項的方法，其特征在于每摩爾式(IV)化合物使用0.8-4摩爾的式(V)化合物。
8.根據權利要求1-6中至少一項的方法，其特征在于每摩爾式(VI)化合物使用0.8-4摩爾的式(III)化合物。
9.根據權利要求1-8中至少一項的方法，其特征在于Ar1代表具有3-7個環原子的雜環基，該雜環基可任意選擇地被鹵素或被各自具有1-4個碳原子的烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基取代；或代表苯基或萘基，各自可任意選擇地被相同或不同的取代基一至四取代，優選下列取代基鹵素，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有1-8個碳原子的烷基，氧代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，二烷氧基烷基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有2-6個碳原子的烯基或烯氧基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有1-6個碳原子和1-13個相同或不同鹵素原子的鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷基亞磺酰基或鹵代烷基磺酰基；各自是直鏈或支鏈的，各自具有2-6個碳原子和1-11個相同或不同鹵素原子的鹵代烯基或鹵代烯氧基；各自是直鏈或支鏈的二烷基氨基；在各自的烴鏈上具有1-6個碳原子的烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，二烷基氨基羰氧基，烯基羰基或炔基羰基；各自具有3-6個碳原子的環烷基或環烷氧基；各自二鍵連接的具有3或4個碳原子的亞烷基，具有2或3個碳原子的氧基亞烷基或具有1或2個碳原子的二氧基亞烷基，其中各自可任意選擇地被選自氟、氯、氧代、甲基、三氟甲基和乙基基團中的相同或不同取代基一至四取代；或基團 其中A1代表氫，羥基或具有1-4個碳原子的烷基或具有1-6個碳原子的環烷基以及A2代表羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基，芐基或代表各自可任意選擇地被氰基-，烷氧基-，烷硫基-，烷基氨基-，二烷基氨基-或苯基取代的具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基，或代表各自具有2-4個碳原子的烯氧基或炔氧基，以及各自可任意選擇地其環上被鹵素和/或直鏈或支鏈的、具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基一至三取代的苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，雜環基或在各自烷基部分各自具有1-3個碳原子的苯基烷基，苯基烷氧基或雜環基烷基，X代表氟或氯，L1，L2，L3，L4和L5可以是相同或不同的并各自獨立地分別代表氫，鹵素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6個碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6個碳原子并各自可任意選擇地被1-5個鹵素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，或L1，L2，L3和L4可以是相同或不同的并各自獨立地分別代表氫，鹵素，氰基，硝基，甲酰基，具有1-6個碳原子的烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，各自具有1-6個碳原子并各自可任意選擇地被1-5個鹵素原子取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺酰基以及L5特別代表下列基團之一 其中*代表與苯基的連接點。
10.根據權利要求1-8中至少一項的方法，其特征在于Ar1代表可任意選擇地由甲基-，乙基-，甲氧基-，乙氧基-，三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的噻吩基，吡啶基或呋喃基；或代表各自可任意選擇地被相同或不同取代基一至四取代的苯基，優選下列取代基氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，甲基，乙基，正或異丙基，正-、異-、仲-或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，甲氧基，乙氧基，正或異丙氧基，甲硫基，乙硫基，正或異丙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆酰基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆酰氧基，炔丙氧基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基，芐基氨基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，環戊基，環己基，各自二鍵連接的丙二基，乙烯氧基，其各自可任意選擇地被氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基相同或不同地一至四取代，或基團 其中A1代表氫，甲基或羥基以及A2代表羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基或芐基，以及苯基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，芐基，苯乙基，苯丙基，芐氧基，5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基甲基，三唑基甲基，苯并噁唑-2-基甲基，1，3-二噁烷-2-基，苯并咪唑-2-基，二氧戊環-2-基，噁二唑基，上述各基團的環部分可任意選擇地被鹵素和/或直鏈或支鏈的、具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基一至三取代，X代表氟，L1，L2，L3和L4可以相同或不同并各自獨立的分別代表氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基，乙基，正或異丙基，正-、異-、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或異丙氧基，甲硫基，乙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基以及L5代表下列基團之一 或 其中*代表與苯基的連接點。
11.根據權利要求1-8中至少一項的方法，其特征在于Ar1代表可任意選擇地由甲基-，乙基-，甲氧基-，乙氧基-，三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的噻吩基，吡啶基或呋喃基；或代表各自可任意選擇地被相同或不同取代基一至四取代的苯基，優選下列取代基氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，甲基，乙基，正或異丙基，正-、異-、仲-或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，甲氧基，乙氧基，正或異丙氧基，甲硫基，乙硫基，正或異丙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆酰基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆酰氧基，炔丙氧基，三氟甲基，三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟氯甲氧基，三氟乙氧基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，二氟氯甲硫基，三氟甲基亞磺酰基或三氟甲基磺酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙酰基，丙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二甲基氨基羰氧基，二乙基氨基羰氧基，芐基氨基羰基，丙烯酰基，丙炔酰基，環戊基，環己基，各自二鍵連接的丙二基，乙烯氧基，其各自可任意選擇地被氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基相同或不同地一至四取代，或基團 其中A1代表氫，甲基或羥基以及A2代表羥基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，苯基或芐基，以及苯基，苯氧基，苯硫基，苯甲酰基，苯甲酰基乙烯基，肉桂酰基，芐基，苯乙基，苯丙基，芐氧基，芐硫基，5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基甲基，三唑基甲基，苯并噁唑-2-基甲基，1，3-二噁烷-2-基，苯并咪唑-2-基，二氧戊環-2-基，噁二唑基，上述各基團的環部分可任意選擇地被鹵素和/或直鏈或支鏈的、具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基一至三取代，X代表氟，L1，L2，L3和L4代表氫，以及L5代表下列基團之一 其中*代表與苯基的連接點。
全文摘要
本發明涉及通過加入二氮雜二環[2.2.2]辛烷[DABCO]制備下列通式的、已知的不對稱4，6－雙(芳氧基)嘧啶衍生物的新方法，其中Ar
文檔編號C07D239/52GK1419549SQ01807001
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月12日 優先權日2000年3月24日
發明者H·魏因特里特, U·施特爾策, H·加耶爾, W·許布施 申請人:拜爾公司