含碳環側鏈的金屬蛋白酶抑制劑的制作方法

專利名稱：含碳環側鏈的金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療與金屬蛋白酶活性、尤其是含鋅金屬蛋白酶活性有關的疾病的化合物。本發明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及用該化合物或藥物組合物治療金屬蛋白酶有關疾病的方法。
背景技術：
有許多結構上相關的金屬蛋白酶會破壞結構蛋白。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白稱為金屬蛋白酶或MP。
本領域中已公開了幾個通過序列同源性分類的不同的MP家族。這些MP包括基質-金屬蛋白酶(MMP)、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結合金屬蛋白酶、TNF轉化酶、血管緊張肽轉化酶(ACE)、分解素(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細胞膠原酶、人皮膚成纖維細胞明膠酶、人痰膠原酶、軟骨聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明膠酶，以及人溶基質素。膠原酶、溶基質素、聚集蛋白聚糖酶和相關的酶在介導多種疾病癥狀中被認為是重要的。
在文獻中已經討論了MP抑制劑的潛在治療適應征。例如參見美國專利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美國專利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公開的申請WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(BritishBio Tech Ltd)；WO95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO9529892(DuPont Merck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(SmithKline Beecham)；WO95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO9519956(British Bio Tech Ltd)；WO95/19957(British BioTech Ltd)；WO95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(Florida State Univ)；WO95/09620(Florida StateUniv.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利GB2282598(Merck)和GB2268934(Britich BioTech Ltd)；公開的歐洲專利申請EP95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP575844(Hoffman LaRoche)；公開的日本專利申請JP08053403(Fujusowa Pharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69頁(1994)。
MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風濕性關節炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695117-214)；骨關節炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌癥(Yu，A.E.等人，《基質金屬蛋白酶-定向癌治療的新靶標》，Drugs＆Aging，11(3)卷，229-244頁(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《綜述改變基質金屬蛋白酶在病灶轉移中作用的看法》，J.of theNat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基質金屬蛋白酶及其抑制劑》，Intemat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109頁(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基質金屬蛋白酶抑制劑Marimastat對于進展的癌中血清腫瘤標記的影響的組合分析研究長期研究的生物活性和耐受性劑量選擇》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109頁(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作為新的抗癌策略的基質金屬蛋白酶抑制劑特別側重于Batimastat和Marimastat的綜述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75頁(1997)；腫瘤細胞轉移(同上，Broadhurst，M.J.等，歐洲專利申請276,436(1987年公布)，Reich，R.等，48Cancer Res3307-3312(1988))；多發性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182頁(1994))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘變形蟲屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純皰疹和牛痘病毒感染，角膜中會導致潰瘍性疾病。以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松解、發熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO95/29892，1995年11月9日公布)。
鑒于這種金屬蛋白酶參與許多病癥，已經有制備這些酶的抑制劑的各種嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利出版號575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請WO93/09090；1992年1O月15日公布的Markwell等的國際專利申請WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利出版號498,665。
在治療與不希望的金屬蛋白酶活性有關的疾病中，抑制這些金屬蛋白酶是有益處的。雖然已制得各種MP抑制劑，但仍需要用于治療此類與金屬蛋白酶活性有關的疾病的基質金屬蛋白酶的強效抑制劑。
發明簡述本發明提供了作為金屬蛋白酶強效抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療以這些酶的過度活性為特征的疾病。具體地說，本發明涉及一種有式(I)結構的化合物 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R2和A形成(C)中所述的環；(C)A是具有3-8個環上原子的取代或未取代的的單環環烷基；或A與R2鍵合，形成含有3-8個環上原子的取代或未取代的單環環烷基；(D)E和E′與A的同一或不同環上碳原子鍵合，分別選自共價鍵、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、-O-、-S-、-N(R4)-、＝N、C＝O、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R4)-、-SO2-和-C(＝S)N(R4)-，其中R4選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R4和L連接成如(E)(2)所述的環；(E)(1)L和L′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR5R5′和-SO2R5，其中R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或(2)L和R4連接成可任選取代的雜環，含有3-8個環上原子，其中1-3個是雜原子；或(3)L和L′連接成可任選取代的環烷基，含有3-8個環上原子，或可任選取代的含有3-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的雜環烷基；(F)G選自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6′)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-，其中R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；和(G)Z選自(1)環烷基和雜環烷基；(2)-J-(CR7R7′)aR8，其中(a)a是0到約4；(b)J選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R7和R7′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(d)R8選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環烷基和環烷基；和如果J是-C≡C-或-CH＝CH-，則R8還可以選自-C(＝O)NR9R9′-，其中(i)R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R9和R9′與它們鍵合的氮原子合起來形成含有5-8個環上原子的可任選取代的雜環，其中1-3個是雜原子；(3)-NR10R10′，其中(a)R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基和-C(＝O)-Q-(CR11R11′)bR12，其中(i)b選自0到約4；(ii)Q選自共價鍵和-N(R13)-；和(iii)R11和R11′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(A)R12和R13分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(B)R12和R13與它們所鍵合的原子一起連接成含有5-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環；或R10和R13與它們鍵合的氮原子一起連接成含有5-8個環上原子，其中2-3個是雜原子的雜環；或(b)R10和R10′與它們鍵合的氮原子一起連接成可任選取代的含有5-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的雜環；和(4) 其中；(a)A′和J′獨立選自-CH-和-N-；(b)G′選自-S-，-O-，-N(R15)-，-C(R15)＝C(R15)-，-N＝C(R15)-和-N＝N-，其中R15和R15′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；(c)c是0到約4；(d)R14和R14′分別獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(e)D選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)-、-N(R16)-和-N(R16)C(＝O)-；其中d為0-2；R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基和鹵代烷基；和(f)T是-(CR17R17′)e-R18，其中e是0到約4；R17和R17′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或R17和R18與和它們鍵合的原子一起形成含有5-8個環原子、其中有1-3個為雜原子的任選取代的雜環；或R16和R18與和它們鍵合的原子一起連接形成含有5-8個環原子、其中有1-3個為雜原子的任選取代的雜環；或式(I)的光學異構體、非對映體或對映體，或其藥學上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發明化合物可用來治療以不合需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病和情況。因此，本發明還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發明還進一步提供了治療與金屬蛋白酶有關的疾病的方法。
發明詳述I.術語和定義下面是本文所用術語的定義的清單。
“酰基”或“羰基”是指通過除去羧酸中的羥基形成的基團(即，R-C(＝O)-)。較佳的酰基例如包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“烷基”是有1-15個碳原子的飽和烴鏈基團，較佳地有1-10個碳原子，更佳地有1-4個碳原子。“烯基”是有至少一個(較佳的僅有一個)碳碳雙鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。“炔”是有至少一個(較佳的僅有一個)碳碳三鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。烷基、烯和炔鏈(統稱為“烴鏈”)可以是直鏈或支鏈的，可以是取代或未取代的。較佳的支鏈烷基、烯和炔鏈有一個或兩個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的鏈是烷基。烷基、烯和炔烴鏈各自可以是未取代的或被1-4個取代基取代；當有取代時，較佳的鏈被單、雙或三取代。烷基、烯和炔鏈可以各自被鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環、氨基、酰氨基、酰基氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。較佳的烴基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基(exomethylenyl)。
同樣，如本文所述的，“低級”烷基、烯或炔部分(如“低級烷基”)是有1-6個碳原子(較佳的有1-4個碳原子)的鏈(在烷基情況下)，以及有2-6個、較佳2-4個碳原子的鏈(在烯和炔情況下)。
“烷氧基”是有烴鏈取代基、且其中烴鏈是烷基或鏈烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烴環。芳環是單環或稠合的雙環系統。單環芳環的環中含有6個碳原子。單環芳環也稱為苯環。雙環芳環在環中含有8-17個碳原子，較佳的有9-12個碳原子。雙環芳環包括這樣的環系統，其中一個環是芳基，另一個環是芳基、環烷基或雜環烷基。較佳的雙環芳環包含5元、6元或7元環與5元、6元或7元環稠合。芳環可以未取代或在環上被1-4個取代基取代。芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲酰基、鹵代烷基、亞甲基二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的芳環包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳環基團是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。較佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲基二氧基苯氧基。
“環烷基”是飽和或不飽和的烴環。環烷基環不是芳族的。環烷基環是單環，或是稠合的、螺接或橋接雙環系統。單環環烷基環中有大約3-9個碳原子，較佳的有3-7個碳原子。雙環環烷基中有7-17個碳原子，較佳的有7-12個碳原子。較佳的雙環環烷基包含與5元、6元或7元環稠合的4元、5元、6元或7元環。環烷基環可以未取代，或在環上被1-4個取代基取代。環烷基可被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的環烷基環包括環丙基、環戊基和環己基。
“鹵代”或“鹵素”指氟。氯、溴、或碘。較佳的鹵代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，尤其是氟代。
“鹵代烷基”是被一個或多個鹵代取代基取代的直鏈、支鏈或環狀烴。較佳的是C1-C12鹵代烷基；更佳的是C1-C6鹵代烷基；還要佳的是C1-C3鹵代烷基。較佳的鹵素取代基是氟代和氯代。最佳的鹵代烷基是三氟甲基。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含有一個以上雜原子的基團可以含有不同的雜原子。
“雜烷基”是含有碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和的鏈，其中沒有兩個雜原子是相鄰的。雜烷基鏈中有2-15個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有2-10個，更佳的有2-5個組成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基內。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈雜烷基有1或2個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和的雜烷基有一個或多個碳碳雙鍵和/或一個或多個碳碳三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳的有一個雙鍵。雜烷基鏈可以是未取代或被1-4個取代基取代。較佳的取代的雜烷基可以是單、二或三取代的。雜烷基可被低級烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。
“雜芳基”是環中含有碳原子和1-6個雜原子的芳族環。雜芳環是單環或稠合的雙環系統。單環雜芳環中有大約5-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。雙環雜芳環中有8-17個組成原子，較佳有8-12個組成原子。雙環雜芳環包括這樣的環系統，其中一個環是雜芳基，另一個環是芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。較佳的雙環雜芳環系統包含與5元、6元或7元環稠合的5元、6元或7元環。雜芳環可以沒有取代，或在環上被1-4個取代基取代。雜芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或其任何組合取代。較佳的雜芳環包括但不局限于下列 呋喃 噻吩 吡咯 吡唑咪唑噁唑異噁唑 異噻唑 噻唑 1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑 1，3，4噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯并三唑1，2，4-三唑 四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑 1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑 1，2，3-三嗪1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 二苯并呋喃 吡啶 噠嗪 嘧啶 吡嗪1，3，5-三嗪中氮茚 吲哚 異吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉 苯并咪唑 苯并噻唑 苯并噁唑 蝶啶 咔唑 異喹啉噌啉 酞嗪 喹唑啉喹喔啉 1，8-萘吡啶 吖啶 吩嗪“雜芳氧基”是有一個雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。較佳的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“雜環烷基”是環中有碳原子和1-4個(較佳1-3個)雜原子的飽和或不飽和的環。雜環烷基環不是芳族的。雜環烷基環是單環，或是稠合的、橋接的或螺接的雙環系統。單環雜環烷基環中含有3-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5-7個組成原子。雙環雜環烷基環中有7-17個組成原子，較佳的有7-12個組成原子。雙環雜環烷基環含有7-17個環原子，較佳的有7-12個環原子。雙環雜環烷基環可以是稠合的、螺接的或橋接的環系統。較佳的雙環雜環烷基環包含與5元、6元或7元環稠合的5元、6元或7元環。雜環烷基環可以沒有取代，或在環上被1-4個取代基取代。雜環烷基可被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何組合取代。雜環烷基上較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的雜環烷基環包括但不局限于下列 環氧乙烷氮丙啶 氧雜環丁烷氮雜環 四氫呋喃 吡咯烷 3H-吲哚丁烷 1，3-二氧戊環 1，2-二硫戊環1，3-二硫戊環 4，5-二氫異噁唑 2，3-二氫異噁唑 4，5-二氫吡唑 咪唑烷 二氫吲哚2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹嗪 吡唑烷2H-吡喃 3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃 2H-色烯 色酮 苯并二氫吡喃 哌啶嗎啉 4H-1，3-噁嗪 6H-1，3-噁嗪 5，6-二氫-4H-1，3- 4H-3，1-苯并 吩噻嗪 1，3-二噁烷噁嗪噁嗪 Cepham哌嗪 六氫氮雜1，3-二噻烷1，4-二噁 Penem烷 香豆素 硫代嗎 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫戊環啉 (thiolane) 2，3-二氫- 1，3-二氫 1，4-氧硫雜環己 1，4-二環噻 六氫-噠1H-異吲哚異苯并 烷 烷 嗪呋喃 1，2-苯并異 芐基磺內酰胺噻唑啉本文所用的術語“哺乳動物金屬蛋白酶”指在本申請“背景”部分中公開的蛋白酶。本發明的化合物宜對“哺乳動物金屬蛋白酶”有活性作用，包括在動物(較佳是哺乳動物)來源發現的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白聚糖降解的任何含有金屬(較佳的是含有鋅)的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步驟，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續靈敏測定基質金屬蛋白酶的新的香豆素標記的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。當然，可以用分析這些結構蛋白降解的任何標準方法。更佳的本發明化合物是對這樣的金屬蛋白酶有活性，該酶是含鋅的蛋白酶，其結構與例如人溶基質素或皮膚成纖維細胞膠原酶相似。當然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進行測試。可采用分離的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來確認本發明化合物所具有的抑制活性。
“螺環”是指烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙基取代基，其中所述雙基取代基是成對連接的，其中所述雙基取代基形成了一個環，所述環有4-8個組成原子(碳原子或雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。
盡管如上所述，烷基、雜烷基、環烷基和雜環烷基可被羥基、氨基和酰氨基取代，本發明沒有預想到下列這些1.烯醇(OH與攜帶雙鍵的碳相連)。
2.氨基與攜帶雙鍵的碳相連(除含乙烯基的酰胺類外)。
3.多個羥基、氨基或酰氨基與單個碳相連(除了兩個氮原子與一個碳相連且所有三個原子均是雜環烷基環中的組成原子外)。
4.羥基、氨基或酰氨基與另有一個雜原子與其相連的碳相連。
5.羥基、氨基或酰氨基與還連接有一個鹵素的碳相連。
“藥學上可接受的鹽”是在任何酸性基團(如異羥肟酸或羧酸)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機鹽。較佳的陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
這些鹽是本領域技術人員所熟知的，本領域技術人員能根據本領域的知識制得任何種鹽。另外，本領域技術人員也能認識到，出于溶解度、穩定性、便于配制等原因，一種鹽比其它鹽更優先選擇。這些鹽的測定和優化是本領域技術人員力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有異羥肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金屬蛋白酶抑制劑的酰胺，它不會干擾化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)在體內轉化產生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的異羥肟酸的羥基氫被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羥基氫被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羥基酰亞胺”是含有異羥肟酸的金屬蛋白酶抑制劑的酰亞胺，它不會干擾這些化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)在體內轉化產生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰亞胺衍生物例如是式(I)的異羥肟酸的氨基氫被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代的酰亞胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不會干擾這些化合物的抑制金屬蛋白酶的活性，或很容易由動物轉化產生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酯包括低級烷酯，低級酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、內酯(如苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低級烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和異丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、膽堿酯和烷基酰基氨基烷酯(如乙酰氨基甲酯)。
“溶劑化物”是溶質(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本發明采用的藥學上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及該領域技術人員所知的或容易確定的其它溶劑)。
術語“光學異構體”、“立體異構體”、“非對映體”具有標準技術所認同的意義(Cf.，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。對本發明化合物的具體保護方式和其它衍生物的描述沒有限制。采用其它適用的保護基團、鹽形式等是本領域技術人員力所能及的。
II.化合物本發明涉及一種有式(I)結構的化合物 其中R1、R2、n、A、E、E’、L、L’、G和Z具有上述意義。下面提供了對于特別優選的基團的描述，但不是為了限制權利要求的范圍。
R1選自-OH和-NHOH，優選-OH。
R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基；優選氫或烷基，更優選氫。
n是0-約4，優選0或1，更優選0。
A是取代或未取代的單環雜環烷基，具有3-8個環上原子，優選5或6個環上原子，更優選6個環上原子。A優選是取代或未取代的環戊烷或環己烷。另外，A與R2一起形成取代或未取代的單環環烷基，具有3-8個環上原子，優選5或6個環上原子。
E和E′與A的同一或不同環上碳原子鍵合，分別選自共價鍵、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、-O-、-S-、-N(R4)-、＝N-、C(＝O)、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R4)-、-SO2-和-C(＝S)N(R4)-。在L和R4不連接成環的情況下，E優選選自-O-、-S-、NR4或-SO2-，更優選E是-O-或-N(R4)；E′優選是鍵。在L和R4連接成環的情況下，E優選是-N(R4)-，E′優選是鍵。
R4和R4′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。優選是氫、烷基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。
L和L′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR5R5′和-SO2R5。在L和R4不連接成環的情況下，L優選自氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR5R5′、-SO2R5；而L′是氫。在L和R4連接成環的情況下，L優選選自烷基、雜烷基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R5′、SO2R5；而L′是氫。
R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。優選是氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基。
另外，L和R4連接成含有3-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環。
另外，L和L′連接成含有3-8個環上原子的可任選取代的環烷基，或含有3-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環烷基。在這些實例中，當E和E′與A的同一環上碳原子鍵合時，得到的環是A上的螺接部分。優選螺接部分是雜環烷基。在這些實例中，當E和E′與A的不同環上碳原子鍵合時，得到的環與A稠合。優選稠合的環是雜環烷基。
G選自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6′)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-，并優選自-S-或-C(R6)＝C(R6′)-。R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，優選是氫或烷基。Z選自環烷基和雜環烷基；-J-(CR7R7′)aR8；-NR10R10′；和 優選的是Z是-J-(CR7R7′)aR8；-NR10R10′；和 最優選的是Z是
當Z是環烷基或雜環烷基，優選Z是可任選取代的哌啶或哌嗪。
當Z是-J-(CR7R7′)aR8時，a是0到約4，優選0或1。J選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-或-SO2-。優選的是J是-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-或-S-；更優選是-C≡C-、-CH＝CH-或-N＝N-。R7和R7′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基，優選R7是氫而R7′分別是氫或低級烷基。R8選自芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環烷基和環烷基；優選R8是芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基。然而，如果J是-C≡C-或-CH＝CH-，R8還可以選自-C(＝O)NR9R9′-，其中(i)R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R9和R9′與它們鍵合的氮原子一起形成含有5-8(優選5或6)個環上原子，其中1-3(優選1或2)個是雜原子的可任選取代的雜環。
當Z是-NR10R10′，R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基和-C(O)-Q-(CR11R11′)bR12；優選R10是氫，R10′是-C(O)-Q-(CR11R11′)bR12。當R10或R10′是-C(O)-Q-(CR11R11′)bR12時，b是0到約4；b優選是0或1，更優選是0。Q選自共價鍵和-N(R13)-；Q優選是共價鍵。R11和R11′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優選各R11是氫，R11′分別是氫或低級烷基。R12和R13(i)分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R12和R13，與它們鍵合的氮原子一起連接成含有5-8(優選5或6)個環上原子，其中1-3個(優選1或2個)是雜原子的可任選取代的雜環；優選R12是烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。另外，R10和R13與它們鍵合的氮原子一起連接成含有5-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環。
另外，R10和R10′與它們鍵合的氮原子一起連接成含有5-8(優選5或6)個環上原子，其中1-3個(優選1或2個)是雜原子的可任選取代的雜環。
當Z是 (本文中稱為式(A))時，A′和J′分別選自-CH-和-N-；優選A′是-CH而J′是-CH。G′選自-S-，-O-，-N(R15)-，-C(R15)＝C(R15′)-，-N＝C(R15)-和-N＝N-，優選-N＝C(R15)-或-C(R15)＝C(R15′)-。R15和R15′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；優選氫或低級烷基。c是0到約4，優選0或1，更優選是0。R14和R14′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；優選R14分別是氫，R14′分別是氫或低級烷基。D選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)-、-N(R16)-和-N(R16)C(＝O)-；優選D是-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)N(R16)-、-N(R16)-和-N(R16)C(＝O)-；更優選D是共價鍵或-O-。d為0-2。R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基和鹵代烷基；R16優選是低級烷基或芳基。T是-(CR17R17′)e-R18。e是0到約4，優選是0或1。R17和R17′分別獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；優選R17是氫，R17′分別是氫或低級烷基。R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；優選R18是低級烷基、低級雜烷基、鹵素或芳基。另外R17和R18與和它們鍵合的原子一起連接成含有5-8(優選5或6)個環原子、其中有1-3(優選1或2)個為雜原子的任選取代的雜環。另外，R15和R18與和它們鍵合的原子一起連接形成含有5-8(優選5或6)個環原子、其中有1-3(優選1或2)個為雜原子的任選取代的雜環。
III.化合物制備本發明的化合物可用各種步驟制得。
用于制備本發明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可購得。在下文的通用反應方案中描述了特別佳的合成方法。(用來描述反應方案的R基團不必與描述式I化合物各個方面的各R基團有關。即，例如，式(I)中的R1不必在這里表示成與R1相同的部分。)制備本發明化合物的具體實施例在下文第VIII部分中有所描述。
流程I 在流程1中，氨基酸S1a是市售的材料，兩種對映形式都可用。然后可以在氫化條件下飽和得到S1b，轉化成如WO97/22587(1997年6月2日公布，在此引入以供參考)中所述的甲苯磺酸酯S1c。一系列熟知的轉化反應，包括用疊氮化鈉置換，氫化成伯胺，胺官能化和用所選的磺酰氯替換boc保護基，制備了S1d型的結構。另外，醇S1b可以轉化成相關的磺酰胺，然后用Jones試劑氧化成酮S1e。然后可以得到S1d型的取代的胺，以及S1f型的螺酮。
流程2 在相轉化條件下對映體選擇性烷基化S2a是一種制備非天然氨基酸，和與環己烯酮S2b等烯酮共軛加成得到S2c型的酮的熟知方法，如Corey等，TetrahedronLett.1998，5347。然后亞胺S2c再用水性檸檬酸處理后去保護，并用所選的磺酰氯磺酰基化，得到酮S2d，它可以如流程1所述官能化。
流程3 從受保護的氨基酸和烯丙醇制備的S3a型的酯顯示了在強堿條件下經歷Claisen重排得到S3b型的新氨基酸(Hudlicky等，J.Org.Chem.1997，62 1994)。然后這些可以被熟練技術人員如所需操縱。一種這樣的操作是還原和去除S3b的保護，得到S3c，它提供了一種對映和非對映選擇性途徑，得到流程2中發現的類型的化合物。
流程4 可以通過Wittig型偶聯市售底物S4a和S4b在堿性條件下制備S4c型的酯。然后催化氫化，得到S4d型的氨基酸。游離的胺可以用本領域熟知的條件磺酰化，得到本發明中所述的類型的化合物。也可以除去酮官能團，展現可以用包括流程1所述的在內的許多途徑中被官能化的酮官能團。
可改變這些步驟，提高所需產物的產量。熟練技術人員將認識到明智的選擇反應物、溶劑和溫度是任何成功合成的重要因素。確定最佳條件等是常規的。因此，熟練技術人員能用上述流程制備各種化合物。
應認識到有機化學領域的熟練技術人員能輕易的進行有機化合物的標準操作，而不需另外指導即進行這些操作是在熟練技術人員的實踐范圍內。這些操作包括但不限于將羰基化合物還原成其對應的醇，氧化羥基等，酰基化，芳族取代(親電和親核的)，醚化，酯化和皂化等。在標準教科書如March，高等有機化學(Wiley)，Carey and Sundberg，高等有機化學(第二卷)討論了這些操作和熟練技術人員知道的其它技術中的例子。
熟練技術人員還能輕易的理解，當分子上的其它潛在的反應官能團被屏蔽或保護時，某些反應能最好的進行，從而避免了任何不良副反應和/或提高反應產量。熟練技術人員常常利用保護基實現產量的提高或避免不良反應。在文獻中找到了這些反應，它們也完全在熟練技術人員的能力范圍內。這些操作的許多例子可在T.Greene，有機合成的保護基中發現。當然，用作起始材料，具有反應性側鏈的氨基酸優選也被封阻，防止不良副反應。
本發明的化合物具有一個或多個手性中心。結果，可以選擇性制備超過另一個的一個光學異構體，包括非對映異構體和對映異構體，例如通過手性起始材料、催化劑或溶劑，或可以同時制備兩個立體異構體或光學異構體，包括非對映異構體和對映異構體(外消旋混合物)。由于本發明的化合物可以外消旋體混合物存在，用已知方法，如手性鹽、手性層析等可以分離光學異構體(包括非對映異構體和對映異構體)或立體異構體的混合物。
另外，認識到一種光學異構體(包括非對映異構體和對映異構體)或立體異構體可以具有比另一種更好的性質。因此當公開和主張本發明時，當公開一種外消旋混合物時，應清楚的視為也公開并主張了兩種基本上不含另一種的光學異構體(包括非對映異構體和對映異構體)或立體異構體。
IV.使用方法機體中發現的金屬蛋白酶(MP)部分通過分解細胞外基質(包括細胞外蛋白質和糖蛋白)而起作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質和糖蛋白的分解所引起的疾病上是有用的。這些蛋白質和糖蛋白在維持機體組織的大小、形狀、結構和穩定性上起著重要作用。因此，MP與組織重建密切相關。
作為這種活性的結果，MP被認為在很多疾病中有活性，這些疾病涉及(1)組織的損壞，包括眼部疾病；退行性疾病，如關節炎、多發性硬化等；體內組織的轉移或遷移；或(2)組織的重建，包括心臟疾病、纖維化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本發明的化合物預防或治療以MP的不希望或升高的活性為特征的失調、疾病和/或不希望出現的狀態。例如，這些化合物可用來抑制MP，該蛋白酶1.破壞結構蛋白(即維持組織穩定性和結構的蛋白)；2.干擾細胞間/細胞內信號傳導，包括涉及細胞因子上調，和/或細胞因子加工和/或炎癥、組織退化和其它疾病的信號傳導[Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature 370(1994)558-561]；和
3.促進受治療者不希望有的過程，例如精子成熟、卵受精等過程。
本文所用的“MP相關的失調”或“MP相關的疾病”是在疾病或失調的生物學表現中、導致疾病的生物學級聯反應中、或作為一種疾病癥狀所涉及的不希望出現的或升高的MP活性的疾病。這種MP的“涉及”包括1.不希望出現的或升高的MP活性作為疾病或生物表現的“原因”，無論該活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學的原因、生活方式(如肥胖)還是其它一些原因所致；2.MP作為疾病或失調的可觀察的表現的一部分，即，疾病或失調是可依據升高的MP活性測量的。從臨床角度來看，不希望出現的或升高的MP水平表明有病。但MP無須是疾病或失調的“標志”；3.不希望出現的或升高的MP活性是導致疾病或失調或與其有關的生化或細胞級聯反應的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷級聯反應，從而控制了疾病。
術語“治療”在本文中用來指，給予本發明化合物至少緩和了哺乳動物對象(較佳的是人)中與不希望的或升高的MP活性有關的疾病。因此，術語“治療”包括預防哺乳動物發生MP介導的疾病，尤其當哺乳動物有獲得該疾病的傾向但還未診斷出患該疾病時；抑制MP介導的疾病；和/或緩解或逆轉MP介導的疾病。由于本發明方法涉及預防與不合需要的MP活性有關的疾病狀態，因此可以理解，術語“預防”無需完全阻礙該疾病狀態。(見Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，術語“預防”指技術人員能鑒定出一個群體有患MP相關疾病的傾向，從而可在疾病發生前給予本發明的化合物。該術語并未暗示可完全避免疾病狀態。例如，骨關節炎(OA)是最常見的類風濕性疾病，在80％的55歲以上人中可用放射方法檢測到有一些關節發生改變。Fife，R.S.，“骨關節炎簡史”，《骨關節炎診斷和醫學/外科處理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin編，11-14頁(1992)。增加OA發病率的一個常見的危險因素是關節的創傷性受損。在膝蓋受傷后用外科方法除去半月板增加了患放射可檢測OA的危險性，且該危險性隨著時間而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝蓋骨關節炎與匹配的對照相比，21年后普遍放射顯影圖的變化″Arthritis Rheum.，41卷，687-693頁；Roos，H等人，″前部十字韌帶或半月板受傷后膝蓋的骨關節炎時間和年齡的影響″Osteoarthritis Cartilege.，卷3，261-267頁(1995)。因此，此類患者群是可以鑒定的，并可在疾病進展之前給予本發明的化合物。因此，將能“預防”這些個體中骨關節炎的進展。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表達的MP的分布對這些組織常常是特異性的。例如，關節組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身體受影響組織或區域的特異性MP的化合物來治療某些疾病、失調和不希望發生的狀況較為適宜，盡管對于活性或效能來說不是必需的。例如，對關節(例如軟骨細胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對于該處所見疾病、失調或不需要出現的情況的治療比特異性較低的其它化合物為佳。
另外，某些抑制劑對某些組織比對其它組織的生物利用度高。選擇對某一組織更具生物利用率且作用于該組織中所見的特異性MP的MP抑制劑提供了對失調、疾病或不希望有的情況的專一性治療。例如，本發明的化合物滲透到中樞神經系統的能力不同。因此，可選擇化合物用以產生通過特異地在中樞神經系統外發現的MP來介導的效應。
測定MP抑制劑對特定MP的特異性屬于本領域技術人員的技術。在文獻中可找到合適的測試條件。具體地說，溶基質素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續靈敏測定基質金屬蛋白酶的新的香豆素標記的肽″，FEBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy Res Comm(1984)1391184-1187描述了檢測中使用合成底物。當然，分析MP降解結構蛋白的任何標準方法均可使用。本發明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當然可以用文獻中所見的方法或經改變的方法加以測試。可用分離的金屬蛋白酶確證本發明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一系列酶的粗提物。
本發明化合物還可用于預防或急性治療。它們可以醫學或藥理學領域熟練技術人員希望的任何方法給藥。熟練技術人員即刻可明了的是，較佳的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或腸胃外給藥。
但是，熟練技術人員會容易理解將MP抑制劑直接給予受影響部位對很多疾病、失調或不希望的病情是有利的。例如，將MP抑制劑直接給予疾病、失調或不希望出現的情況的區域(如外科創傷(如血管成形術)、瘢痕或燒傷(如皮膚局部)或眼部和牙周病適應癥的受影響區)可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本發明化合物可用來預防假肢松動。本領域眾所周知，經歷一段時間后，假肢松動，產生疼痛，并可能導致進一步骨損傷，因此需要更換。對這些假肢更換的需求包括例如關節更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。
MP在重建心血管系統(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術的長期失敗率(過一段時間后重新閉合)高于預期值的原因之一是對于被機體識別為血管基底膜“損傷”產生的應答反應中，MP活性是不合需要的或引起MP活性升高。因此，在以下適應癥中，MP活性的調節可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應癥是例如擴張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術再狹窄和主動脈瘤。
在皮膚護理上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結果，MP的調節改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復、紫外線誘導皮膚損傷的調節、預防和修復。這樣的處理包括預防性處理或在生理學表現明顯之前的處理。例如，可涂敷MP用作暴露前處理來預防紫外線損傷，和/或作為暴露時或暴露后處理來預防或減小暴露后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致的異常組織相關皮膚失調和疾病(如大皰性表皮松解癥、牛皮癬、硬皮病和特應性皮炎)涉及到MP。本發明化合物對于治療皮膚“正常”損傷的后果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及皮膚的預防瘢痕的外科手術和在促進正常組織生長(包括諸如肢體復置術和難治性手術(無論用激光或切開))中也是有用的。
另外，MP與涉及諸如骨等其它組織的不規則重建的疾病，如耳硬化癥和/或骨質疏松癥，或與特殊器官(如肝硬變和肺纖維化疾病)有關。同樣，在諸如多發性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經組織的髓鞘的不規則建造有關。因此，調節MP活性可用作治療、預防和控制這些疾病的策略。
MP還被認為與很多感染有關，包括巨細胞病毒〔CMV〕；視網膜炎；HIV以及引起的綜合征AIDS。
MP還可能與血管過度形成有關(這時周圍組織需要破壞而使新血管生成)，例如血管纖維瘤和血管瘤。
由于MP破壞細胞外基質，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作生育控制劑，例如用來阻止排卵、阻止精子滲入或通過卵子的細胞外環境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它們還被考慮用于預防或終止早產和分娩。
由于MP與炎癥反應和細胞因子的加工有關，因此這些化合物還用作抗炎劑，用于以炎癥為主的疾病，包括炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關的肺部疾病、類風濕性關節炎、痛風和Reiter′s綜合征。
當自身免疫引起疾病時，免疫應答常觸發MP和細胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調節是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關節強硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時，自身免疫治療的副作用導致MP介導的其它病癥的惡化，此時MP抑制劑治療也是有效的，例如，在自身免疫治療誘導的纖維變性中。
另外，其它纖維化疾病也有可能采用這類治療，這些疾病包括肺部疾病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應)。
當外源性物質引起不希望有的組織裂解中涉及MP時，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗發皰劑(anti-vessicant)，在治療變態反應性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們可作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗感染劑。例如，人們認為它們可用于治療或預防病毒感染，包括會引起皰疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同樣認為MP抑制劑可用于治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌營養障礙、糖尿病引起的并發癥(特別是涉及喪失組織活力的并發癥)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質、厭食、蛋白尿，或許還調節頭發生長。
對于某些疾病、病癥或失調而言，MP抑制被認為是較佳的治療方法。這些疾病、病癥或失調包括關節炎(包括骨關節炎和類風濕性關節炎)、癌癥(特別是預防或阻止腫瘤生長和轉移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。
對于(但不限于)關節炎(包括骨關節炎和類風濕性關節炎)的治療，較佳的化合物是對金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。
對于(但不限于)癌癥(特別是預防或阻止腫瘤生長和轉移)的治療，較佳的化合物是優先抑制明膠酶或IV型膠原酶的化合物。對于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)的治療，較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠形式給藥。
對于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療，較佳的化合物是優先抑制膠原酶的化合物。
V.組合物本發明的組合物含有
(a)安全有效量的本發明化合物；和(b)藥學上可接受的載體。
如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導的。它們包括腫瘤轉移、骨關節炎、類風濕性關節炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜、對感染的反應和牙周炎等。因此，本發明化合物可用于治療與該不希望有的活性有關的疾病。
本發明化合物可因此制成用于治療或預防這些病癥的藥物組合物。可使用標準的藥物制劑技術，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中公開的那些技術。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制動物(較佳的是哺乳動物，更佳的是人)受治療者的金屬蛋白酶活性部位而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態反應等)的用量，且用本發明的方式使用時，具有合理的利益/風險比。顯而易見，具體的“安全有效量”將根據需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話)的性質、使用的特定劑型、使用的載體、所含式(I)化合物的溶解度和組合物所需的給藥方案等因素而變化。
除了主題化合物，本發明的組合物還包含藥學上可接受的載體。此處使用的術語“藥學上可接受的載體”是指適合給予動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質。此處所用的術語“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物摻和、且彼此之間的摻和方式在通常使用的情況下沒有大大降低組合物藥效的相互作用。當然，藥學上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合給予受治療動物，較佳的是受治療的哺乳動物，更佳的是受治療的人。
可作為藥學上可接受的載體或其組分的物質例如有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫Tween；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
與主題化合物合用的藥學上可接受的載體基本上根據化合物的給藥方式加以選擇。
如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學上可接受的載體是無菌生理鹽水，具有與血相容的助懸劑，其pH調節至約7.4。
用于全身給藥的藥學上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學上可接受的載體宜占組合物總重量的至少約90％。
本發明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含一定量式(I)化合物的適合根據良好醫療實踐而以單劑給予受治療動物(較佳為哺乳類受治療者，更佳為人對象)的本發明組合物。這些組合物宜含約5-1000毫克、更好約10-500毫克、還要好約10-300毫克的式(I)化合物。
本發明組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經鼻、經眼或胃腸外給藥的各種形式。根據所需的具體給藥途徑，可使用本領域熟知的各種藥學上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊材料。其中可任選地包括基本不影響式(I)化合物抑制活性的藥學活性物質。與式(I)化合物一起使用的載體的量足以為給予每單位劑量的式(I)化合物提供實際的物質量。制備用于本發明方法的劑型的技術和組合物在下述文獻中有所描述，它們均在此處引作參考Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker&Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型包含安全有效量的，通常至少約5％、較佳約25-50％的式(I)化合物。片劑可以是壓片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓片。片劑含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、助流劑(flow-inducingagent)和助熔劑(melting agent)。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、從非泡騰的顆粒劑臨用時配制成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時配制成的泡騰制劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、增甜劑、助熔劑、著色劑和調味劑。
適合制備口服給藥單位劑型的藥學上可接受的載體是本領域熟知的。片劑通常包含常規的藥學上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來改善粉狀混合物的流動性能。為了外觀美觀，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調味劑(如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑)對于咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分根據第二位的考慮，如口味、成本和儲藏穩定性來加以選擇，它們對于本發明的目的不是關鍵的，并且可由本領域技術人員容易地選擇。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適于制備這些組合物的藥學上可接受的載體是本領域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮劑來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可包含一種或多種上述甜味劑、調味劑和著色劑。
還可用常規的方法，以pH或時間依賴性包衣劑對這些組合物進行包衣，從而使主題化合物在胃腸道內鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型通常含有(但不限于)一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。
本發明的組合物可任意地包含其它活性藥物。
用來全身性給予主題化合物的其它組合物包括舌下劑、頰劑和鼻用劑型。這些組合物通常包含一種或多種水溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調味劑也可包含在內。
本發明組合物還可給對象外用，即，將組合物直接放在或涂在對象的表皮或上皮組織上，或通過“貼劑”經皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，較佳約為1-5％)的式(I)化合物。適合外用的載體最好作為連續膜留在皮膚上并不會因出汗或浸泡在水中而被除去。載體一般是有機質的并可能將式(I)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
VI.給藥方法本發明還提供了治療或預防人或其它動物體內與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關的疾病的方法，方法是給予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的術語“與過量或不合需要的金屬蛋白酶活性相關的疾病”是任何以基質蛋白質降解為特征的疾病。本發明的方法可用于治療或預防上述失調。
如說明的，本發明組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(I)化合物導入體內組織的任何方法，例如關節內(尤其在治療類風濕性關節炎中)、鞘內、硬膜外、肌內、經皮、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發明的式(I)化合物最好進行口服給藥。
給予抑制劑的具體劑量以及治療時間和是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(I)化合物、治療的適應征、式(I)化合物在待抑制金屬蛋白酶部位達到最低抑制濃度的能力、對象的個人屬性(如體重)、對治療方案的順應性、以及任何治療副作用的存在及其嚴重程度。
通常，對于成年人(體重約為70公斤)來說，全身給藥應每日給予約5-3000毫克的式(I)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應當理解，這些劑量只是作為例子，而每日的給藥量可以根據上述因素來調節。
用來治療類風濕性關節炎的較佳的給藥方法是口服或經關節內注射的腸胃外給藥。如現有技術中已知的并已經實踐的那樣，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無菌。對于哺乳動物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個體劑量宜在約10-1000毫克之間。
全身給藥的較佳方法是口服。個體劑量宜在約10-1000毫克之間，較佳的在10-300毫克之間。
可用局部給藥來全身性給予式(I)化合物，或用來對個體進行局部治療。打算局部給藥的式(I)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定的式(I)化合物、待治療的特定疾病以及所希望的全身性(與局部不同)效應的程度。
通過采用靶向配體，本發明的抑制劑可被靶向金屬蛋白酶蓄積的特定部位。例如，為了使抑制劑集中到腫瘤中含有的金屬蛋白酶處，使抑制劑與抗體或其片段偶聯，其中抗體或其片段對腫瘤標記物有免疫反應性，這是制備免疫毒素中通常知道的。靶向配體也可是適合腫瘤中某一受體的配體。可以采用能與預期的目標組織的標記物發生特異反應的任何靶向配體。將本發明的化合物與靶向配體結合的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結合類似。偶聯物可以如上所述那樣進行配制和給藥。
對于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的制劑直接用于患眼。對于角膜的治療，本發明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水聚合物的眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲庫(reservoir)或結膜下制劑插入。為治療皮膚炎癥，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式進行局部給藥和表面給藥。為了治療口疾病，化合物可以凝膠劑、糊劑、漱口液或植入物形式局部施加。治療模式反映了疾病的性質，對于任何選定的途徑，本領域中均有合適的制劑形式。當然，在前述所有內容中，本發明的化合物均可單獨給藥，或以合劑形式給藥，組合物還包括適用于該適應征的其它藥物或賦形劑。
本發明中的一些化合物還能抑制細菌金屬蛋白酶。一些細菌的金屬蛋白酶可能與抑制劑的立體化學特征沒有很大關系，但是卻發現各非對映體在滅活哺乳動物蛋白酶的能力上有顯著區別。因此，這種作用模式可用于對哺乳動物酶和細菌性酶進行區分。
VII實施例-化合物的制備本文采用下列縮寫MeOH甲醇 Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et2O(二)乙醚Ph苯基 boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺 acae乙酰基乙酸酯DME二甲氧基乙烷dil稀釋的cone.濃縮的 wrt.關于DCC1，3-二環己基碳化二亞胺 HOBT1-羥基苯并三唑用來描述化合物例子的R基團與用于描述式(I)各部分的各個R基團無關。就是說，例如，在發明概述部分和詳述部分II中用來描述式(I)的R1，R2和R3不表示與本部分VII中的R1，R2和R3相同。
實施例1-23下列亞結構和表格顯示了根據實施例1-23所述的方法制備的化合物的結構。在這些化合物中，根據式(I)，A是環己烷，R1是-OH，n＝0。
實施例1N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-(4-羥基環己-1-基)-乙酸的制備a.(R)-(4-羥基環己-1-基)-氨基乙酸將起始的D-4-羥基苯基甘氨酸(glycene)(10g，59.8mmol)在10mL50％NaOH和25g Raney鎳的存在下置于180mL水中。混合物在80℃下在約100psi氫氣下增壓3天，濾過硅藻土，并濃縮到原始體積的約一半。
b.(R)-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(4-羥基-環己-1-基)-乙酸甲酯用100mL二噁烷和10mL三乙胺稀釋粗氨基酸1a溶液，并用[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氯(18.6g，65.8mmol)處理。得到的溶液攪拌12小時，然后濃縮到原始體積的約一半，并用濃鹽酸酸化。用水洗滌得到的白色沉淀，并在濾紙上干燥。將該物質置于150mL甲醇中，用12mL亞硫酰氯處理，攪拌16小時，并濃縮干燥。粗材料用EtOAc層析純化，得到所需的白色固態物質。
c.將酯1b(170mg，0.39mmol)置于10mL甲醇和1mL水中，用200mg KOH處理。得到的混合物攪拌16小時，然后濃縮至干。剩余物在EtOAc和1N HCl之間分配。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。從EtOAc己烷中重新結晶固態剩余物，得到白色固態的標題酸。
實施例2(R)-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基)-乙酸的制備a.(R)-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(4-氧代環己-1-基)-乙酸甲酯將起始醇1b(3.8g，8.78mmol)置于200mL丙酮中，滴加Jones試劑(2.5mL，8M，22mmol)處理。得到的溶液攪拌3小時，然后用10mL異丙醇淬滅。得到的漿液用EtOAc濾過二氧化硅栓，得到所需的白色固態化合物。
b.(R)-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基)-乙酸甲酯將起始酮2a(343mg，0.80mmol)置于25mL苯中，用1，3-丙二醇(0.13mL，1.6mmol)在催化性對甲苯磺酸的存在下處理，在4分子篩中活化。混合物回流16小時，濾過硅藻土并蒸發。剩余物在快速二氧化硅上，用己烷EtOAc(1∶1)純化，得到無色油。
c.將酯2b(28mg，0.058mmol)置于1mL甲醇水(10∶0)中，用KOH(59mg，1.05mmol)處理。得到的混合物攪拌16小時，然后濃縮至干。剩余物置于EtOAc中，用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發得到白色固體。
實施例3(R)-N-{[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基)-乙酸的制備a.(R)-N-{[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(4-羥基-環己-1-基)-乙酸甲酯將起始的甘氨酸1a與如化合物1b所述的[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氯偶聯。
b.起始醇3b如化合物2a-c的反應順序所述得到標題酸。
實施例4(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-乙酸的制備a.N-芐氧基羰基氨基-(1，4-二噁-螺[4.5]癸烯-8-基)-乙酸甲酯在冷卻到0℃的1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-酮(1.56g)和芐氧基羰基氨基(二甲氧基-磷酰基)-乙酸甲酯(3.31g)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加二氮雜二環十一烷(1.82g)。得到的混合物在室溫攪拌5天。減壓除去溶劑，將混合物溶于EtOAc。用水，然后是鹽水洗滌有機抽提物，干燥(Na2SO4)。溶劑蒸發后獲得的產物在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化得到所需的白色固態產物。
b.氨基-(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯。將起始的保護的胺4a(1.81g)溶于甲醇(20mL)，加入10％鈀碳(200mg)。用氫氣吹洗燒瓶，反應混合物在室溫攪拌12小時。將反應物濾過硅藻土栓，減壓蒸發溶劑，得到所需的產物，在下一步中不經進一步純化使用。
c)(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-乙酸甲酯在起始的胺4b(572mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL)，然后加入4′-甲氧基-聯苯基-4-磺酰氯(850mg)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，依次用1N鹽酸，水，5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑后獲得的粗產物在硅膠上用3/2己烷/EtOAc層析純化，得到所需的無色固態產物。
d)在酯4c(390mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入50％氫氧化鈉(1.0ml)，室溫攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋，并依次用1N HCl、水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑后獲得的粗產物從甲醇/水結晶純化，得到白色固態標題酸。
實施例5[螺-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-2，1′-環己-4′-基)]-N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-乙酸的制備起始酮2a與1，2-羥苯如化合物2b所述縮合，然后如化合物2c所述水解。
實施例62-(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-2N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-丙酸的制備a.2-(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-2N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-丙酸甲酯的制備將磺酰胺4c(3g，6.3mmol)置于20mL THF中，冷卻到-78℃，通過插管滴加二異丙基酰胺鋰(10mL，1.57M的THF溶液，15.7mmol)處理。得到的溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后溫至-10℃10分鐘，重新冷凍到-78℃。加入碘甲烷(3.9mL，60.3mmol)，攪拌得到的溶液1小時，然后在15分鐘溫至-10℃，并用飽和NH4Cl淬滅。然后該混合物在水和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。粗產物用反相HPLC純化得到所需的材料。
b.將起始酯5a(300mg，0.62mmol)在碘化鋰(830mg，6.2mmol)的存在下置于10mL吡啶中，回流6小時。然后在EtOAc中稀釋混合物，用1N HCl洗滌3次，用鹽水洗滌1次，用MgSO4干燥，過濾并蒸發得到粗固體，從己烷EtOAc重新結晶。
實施例7
2-(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-2N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-戊-4-烯酸的制備用烯丙基溴烷基化起始的磺酰胺4c，如化合物6a-b水解得到標題酸。
實施例8N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(N-芐基氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.(R)-N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[4-(N-芐基氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯將酮2c(1.5g，3.47mmol)置于10mL用HOAc/NaOAc緩沖的甲醇中，用芐胺(0.35mL，3.2mmol)和NaCNBH3(218mg，3.47mmol)處理。得到的溶液攪拌16小時，然后在5％Na2CO3和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。剩余物在快速二氧化硅上用EtOAc純化，得到作為2∶1的非對映異構體混合物的所需化合物。
b.將起始的酯8a(300mg，0.57)置于10mL甲醇水(10∶1)中，用KOH(600mg，10.4mmol)處理，攪拌2天，蒸發并在EtOAc和1N HCl之間分配。在界面形成白色固體，過濾并真空干燥，獲得白色固態的標題酸。
實施例9N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(N-芐基-N-乙酰氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.(R)-N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[4-(N-芐基-N-乙酰氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯起始的芐胺8a(500mg，0.96mmol)在0.3mL NEt3存在下置于2mL CH2Cl2中，用乙酰氯(0.08mL，1.15mmol)處理，得到的溶液攪拌3小時，然后在1N HCl和EtOAc之間分配。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發得到固體，在快速二氧化硅上用己烷EtOAc(3∶7)純化獲得白色固體。
b.酯9a如化合物4d所述水解。
實施例10N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備將起始芐胺8a與甲磺酰氯偶聯，并如化合物8a-b所述水解。
實施例11N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(N-甲氧基甲基乙酰氨基-環己-1-基)-乙酸的制備
a.N-{[4’-甲氧基-(1，1’-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-(4-N-氨基-環己-1-基)-乙酸將起始芐胺8a(1.6g，3.1mmol)在600mg Pearlman催化劑的存在下置于50mL甲醇中，在45psi氫氣下振搖3天。然后混合物用氮氣吹洗，濾過硅藻土板并蒸發獲得固體，不經純化使用。
b.起始胺11a與3-甲氧基丙基氯偶聯，并如化合物9a-b所述水解。
實施例12N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-(4-N-甲氧基甲基乙酰基-N-甲基氨基-環己-1-基)-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-(4-N-甲基氨基-環己-1-基)-乙酸甲酯如化合物8a所述將酮2c與甲基胺縮合。
b.將甲基胺12a與甲氧基丙基氯偶聯并如化合物9a-b所述水解。
實施例13N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-(4-N-乙酰基-N-甲基氨基-環己-1-基)-乙酸如化合物9a-b所述酰化甲胺12a并水解得到標題酸。
實施例14N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-(4-N-二甲基乙酰基-N-甲基-氨基-環己-1-基)-乙酸如化合物9a-b所述酰化甲胺12a并水解得到標題酸。
實施例15N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-乙酸a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯將游離胺2c(430mg，0.99mmol)在1mL三乙胺的存在下，置于5mL二甲基甲酰胺中，用溴乙醚(0.15mL，1.2mmol)處理，60℃加熱16小時。然后用EtOAc稀釋得到的溶液，用5％Na2CO3洗滌三次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。剩余物用EtOAc在快速二氧化硅上純化，得到白色固體。
b.將嗎啉15a(297mg，0.59mmol)置于3mL MeOH∶THF(1∶1)中，用5滴50％NaOH處理，攪拌3小時并濃縮至干。剩余物置于水中，首先用水，然后用水∶CH3CN(1∶1)濾過反相二氧化硅栓。蒸發水CH3CN組分至干，得到白色固態的標題酸。
實施例16N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-丙酸的制備如化合物6a所述甲基化起始嗎啉15a，并如化合物15b所述水解。
實施例17N-{[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備將起始的游離胺4b與[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氯如化合物4c所述偶聯，并如化合物15b所述得到標題酸。
實施例18N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(2-氧代吡咯烷-1N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯游離胺11a(1.13g，2.6mmol)在2mL三乙胺的存在下置于10mL二甲基甲酰胺中，用4-溴丁基氯(0.36mL，3.1mmol)處理，室溫攪拌16小時。然后用EtOAc稀釋得到的溶液，用1N HCl和鹽水洗滌得到的溶液，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。用己烷∶EtOAc(1∶4)在快速二氧化硅上純化剩余物得到固體。
b.如化合物4d所述水解內酰胺18a得到白色固態的標題酸。
實施例19N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(2-氧代嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(2-羥基乙基-氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯用羥基乙醛二聚物如化合物8a所述烷基化游離胺11a(938mg，2.35mmol)得到固體，不經純化使用。
b.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(2-氧代嗎啉-1N-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯如化合物9a所述用溴化乙酰溴的DMF溶液酰化胺19a。反應混合物在65℃加熱3小時，進行環化，在后處理和純化后得到所需的氧代嗎啉。
c.如化合物4d所述水解內酰胺18a，得到所需的白色固態標題酸。
實施例20
N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(3N-甲基乙內酰脲-1N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(N-boc-氨基-乙酰基)-氨基環己-1-基]-乙酸甲酯將胺11a(2g，4.6mmol)在N-boc-肌氨酸(1.14g，6.0mmol)和60mg 4-二甲基氨基吡啶的存在下，在0℃置于6mL CH2Cl2中，用二環己基碳二亞胺(1.24g，6.0mmol)處理。得到的溶液在0℃攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌2天，用EtOAc稀釋，用稀NaHCO3洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。在快速二氧化硅上用EtOAc層析粗物質得到所需的物質。
b.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(3N-甲基乙內酰脲-1N-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯將胺20a(2.1g，3.5mmol)置于25mL CH2Cl2中，用5mL三氟乙酸處理。得到的溶液攪拌1小時，蒸發至干。將剩余物在5mL Et3N的存在下置于20mL CH2Cl2中，并用羰基二咪唑(1.2g，7.2mmol)處理。得到的溶液在室溫下攪拌16小時，然后用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。剩余物在快速二氧化硅上用EtOAc層析，得到所需的物質。
c.如化合物4d所述水解乙內酰脲20b，得到作為白色固體的標題酸。
實施例21N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(噁唑烷-2-酮-3N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[(2-羥乙基)-氨基環己-1-基]-乙酸甲酯如化合物8a所述將酮2a與乙醇胺縮合。
b.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(噁唑烷-2-酮-3N-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯將羥胺21a(1g，2.1mmol)在3mL NEt3存在下置于20mL甲苯中，用羰基二咪唑(375mg，2.3mmol)處理，室溫攪拌16小時。然后將混合物置于EtOAc中，用1NHCl洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發。然后通過快速二氧化硅用己烷∶EtOAc(2∶1-1∶3)層析混合物，得到所需物質的兩種非對映異構體。
c.如化合物4d所述水解酯21b，得到白色固態的標題酸。
實施例22N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-([1，3]-噁嗪烷-2-酮-3N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備將酮2a與3-丙醇胺如化合物8a所述縮合，然后如化合物21b-c所述得到標題酸。
實施例23N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氨基}-[4-(-磺內酰胺-1N-基)-環己-1-基]-乙酸的制備將起始胺11a如化合物18a所述與3-溴代丙磺酰氯偶聯，然后如化合物4d所述水解。
實施例24-35下面的結構和表格顯示了根據下文實施例24-35所述步驟制備的化合物的結構。在這些化合物中，根據式(I)，A是環己烷，R1是-OH，n＝0。 實施例24N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(3-羥基環己-1-基)-乙酸的制備a.甘氨酸甲酯二苯甲酮將起始的甘氨酸甲酯鹽酸鹽(20.2g，161mmol)在N2下，室溫下置于250mL CH2Cl2中，用二苯甲酮亞胺(29.2g，161mmol)處理。得到的不均勻混合物劇烈攪拌過夜，然后濾過熔結玻璃，除去銨鹽。濾液蒸發至干，得到所需的黃色油狀產物，在0℃結晶。不需要進一步純化。這類轉化還可以不對稱進行(Tetrahedron Letters，1998，39，5347-5350，和其中的參考文獻)，來得到24a純對映體形式的各對映體。
b.(3-氧環己-1-基)-甘氨酸甲酯二苯甲酮在二異丙基胺(13.1g，130mmol)的150mL THF的攪拌好的溶液中在-78℃，N2下加入正丁基鋰(12.4ml，10M己烷溶液)。溶液攪拌45分鐘，然后滴加甘氨酸甲酯二苯甲酮24a(30.0g，118mmol)的100mLTHF溶液。45分鐘后，滴加環己酮(11.3g，180mmol)，再攪拌3小時。-78℃用水淬滅反應，溫至室溫。再用水稀釋溶液，用CH2Cl2萃取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機抽提物，用MgSO4干燥，蒸發至干，得到粗產物，一種粘性的橙色油。用10％-20％EtOAc己烷快速層析純化得到黃色油狀的所需純產物。
c.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(3-氧-環己-1-基)-乙酸甲酯根據文獻方法(Tetrahedron Letters 1997，38(49)，8595-8598)，使(3-氧環己-1-基)-甘氨酸甲酯二苯甲酮24b(6.04g，17.3mmol)與檸檬酸(20mL，15％wt/vol水溶液反應)在THF(40mL)中室溫下反應5小時。然后用Et2O(2x)萃取溶液，除去副產物二苯甲酮和任何剩余的起始物質。用水(30mL)稀釋剩余的水溶液，粗檸檬酸銨不經進一步純化使用。在該溶液中分部加入NaHCO3(約20g，過量)。溶液完全中和后，保持NaHCO3過量，用二噁烷(50mL)稀釋溶液，加入[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氯(9.78g，34.6mmol)。然后在室溫下劇烈攪拌漿液過夜。然后用水(500mL)稀釋溶液，用CH2Cl2(3x)萃取。用鹽水洗滌合并的有機抽提物，用MgSO4干燥，蒸發至干得到白色泡沫狀粗產物。用25％-75％EtOAc快速層析純化，得到作為不可分離的順式和反式非對映體的混合物的所需產物。
d.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(3-羥基-環己-1-基)-乙酸甲酯在攪拌好的酮24c(1.50g，3.48mmol)的MeOH∶CH2Cl2(3∶1，20mL)溶液中，在0℃，N2下加入NaBH4(526mg，13.9mmol)。1小時后，用水(60mL)稀釋溶液，并用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌有機提取物，用MgSO4干燥并蒸發至干，得到白色固態的產物，不需要進一步純化。
e.如化合物4d所述水解甲酯24d得到白色固態的標題酸。
實施例25N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(3-芐氧基環己-1-基)-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(3-芐氧基-環己-1-基)-乙酸甲酯在攪拌好的醇24d(203mg，0.468mmol)的15mL DMF溶液中，在室溫下，在N2下加入氫化鈉(20.6mg，0.515mmol，60％礦物油分散體)處理。40分鐘后，加入芐基溴(240mg，1.40mmol)。攪拌溶液3小時后，用水淬滅，用Et2O(3×)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥，蒸發至干得到粗產物。用33％-66％的EtOAc己烷快速層析純化得到兩種可以分離的產物，對應于順式和反式非對映體。
b.如化合物4d所述水解甲酯25a獲得無色油狀或白色固態的標題酸，根據需要哪一種非對映體。
實施例26
N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-8-基)-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-8-基)-乙酸甲酯酮24c如化合物2d所述與1，3-丙二醇反應。
b.甲酯26a如化合物4d所述水解，得到標題酸。
實施例27N-{[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(3-氧環己-1-基)-乙酸的制備a.N-{[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-8-基)-乙酸甲酯二苯甲酮亞胺24b如化合物24c所述水解得到中間物檸檬酸銨，其如化合物24c所述與[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰氯偶聯。
b.N-{[4′-溴-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-8-基)-乙酸甲酯酮27a如化合物2d所述與1，3-丙二醇反應。
c.甲酯27a如化合物4d所述水解得到標題酸。
實施例28{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-芐基氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-芐基氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯酮24c如化合物8a所述與芐胺縮合。
b.甲酯28a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例29N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-芐基-N-乙酰氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-芐基-N-乙酰氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯芐胺28a如化合物9a所述與乙酰氯和Et3N反應，得到作為順式和反式非對映異構體的可分離混合物的所需化合物。
b.甲酯29a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例30N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-{3-[N-芐基-(2-甲氧基)-乙氧基甲酰氨基]-環己-1-基}-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-{3-[N-芐基-N-(2-甲氧基)-乙氧基甲酰氨基]-環己-1-基}-乙酸甲酯芐胺28a如化合物9a所述與氯甲酸2-甲氧基乙醚和Et3N反應。
b.甲酯30a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例31N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯芐胺28a如化合物9a所述與甲磺酰氯和Et3N反應。
b.甲酯31a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例32N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-甲基氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-甲基氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯酮24c如化合物8a所述與甲胺鹽酸鹽縮合。
b.甲酯32a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例33N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-甲基-N-乙酰氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-甲基-N-乙酰氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯甲胺32a如化合物9a所述與乙酰氯和Et3N反應得到作為順式和反式非對映體的可分離混合物的所需化合物。
b.甲酯33a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例34N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-{3-[N-甲基-(2-甲氧基)-乙氧基甲酰氨基]-環己-1-基}-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-{3-[N-甲基-(2-甲氧基)-乙氧基甲酰氨基]-環己-1-基}-乙酸甲酯甲胺32a如化合物9a所述與氯甲酸2-甲氧基乙醚和Et3N反應。
b.甲酯34a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例35N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-環己-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[3-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-環己-1-基]-乙酸甲酯甲胺32a如化合物9a所述與甲磺酰氯和Et3N反應。
b.甲酯35a如化合物4d所述水解得到白色固態標題酸。
實施例36-38下列亞結構和表格顯示了根據實施例36-38所述的方法制備的化合物的結構。在這些化合物中，根據式(I)，A是環戊烷，R1是-OH，n＝0。
實施例36N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1，5-二噁-7-甲基-螺[5.4]癸-7-基)-乙酸的制備a.(3-氧代環戊-1-基)-甘氨酸甲酯二苯甲酮在3-甲基環戊-2-烯酮的烯烴中如化合物24b所述加入甘氨酸酯24a。
b環戊酮36b如化合物26a-b所述得到標題酸。
實施例37N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[1-甲基-3-(N-芐基氨基)-環戊-1-基]-乙酸的制備a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[1-甲基-3-(N-芐基氨基)-環戊-1-基]-乙酸甲酯酮36與芐胺如化合物8a所述縮合。
b.甲酯37a如化合物4d所述水解得到白色固態的標題酸。
實施例38N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[1-甲基-3-(N-芐基-N-乙酰氨基)-環戊-1-基]-乙酸的制備
a.N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-[1-甲基-3-(N-芐基-N-乙酰氨基)-環戊-1-基]-乙酸甲酯芐胺37a如化合物9a所述與乙酰氯和Et3N反應得到作為順式和反式非對映體的不可分混合物的所需化合物。
b.甲酯38a如化合物4d所述水解得到白色固態的標題酸。
實施例39和40下列亞結構和表格顯示了根據實施例39和40所述的方法制備的化合物的結構。在這些化合物中，根據式(I)，A是環戊烷，R1是-OH，n＝0。


實施例39N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1-芐基-2-氧-八氫-環戊咪唑-5-基)-乙酸的制備將起始的2-芐基-2，4-二吖-順式-二環[3.3.0]辛烷-3，7-二酮(C.J.Harris等，J.Chem.Soc.，Perkin 1，1980，2497)與芐氧基羰基氨基-(二甲氧基-膦酰基)-乙酸甲酯如化合物4a所述偶聯，然后如化合物4b-d所述得到標題酸。
實施例40N-{[4′-甲氧基-(1，1′-聯苯基)-4-基]-磺酰基}-氨基-(1-芐基-2-氧-八氫-環戊咪唑-5-基)-乙酸的制備起始的2，4-苯基-2，4-二吖-順-二環[3.3.0]辛烷-3，7-二酮(C.J.Harris等，J.Chem.Soc.，Perkin 1，1980，2497)與芐氧基羰基氨基-(二甲氧基-膦酰基)-乙酸甲酯如化合物4a所述偶聯，然后如化合物4b-d所述得到標題酸。
IX.實施例-組合物和使用方法本發明的化合物用于制備組合物，用于治療與不良MP活性有關的疾病。下列組合物和方法實施例不限制本發明，而是對熟練技術人員提供制備和使用本發明的化合物、組合物和方法的指導。在每一種情況下，本發明內的其它組合物可代替下面所示的化合物例子，提供基本上類似的結果。熟練技術人員將理解實施例提供了指導，而且可以根據治療的病況和病人變化。
使用了下列縮寫EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的變性乙醇USP美國藥典實施例A根據本發明制備了一種用于口腔給藥的片劑組合物，含有

用本發明的方法治療重60公斤(132lbs)、患有類風濕性關節炎的女性病人。特別是，對所述病人實施2年的口腔給藥，一日三片。
在治療期終點，檢查病人，發現炎癥減少，活動能力改善，而且沒有伴隨的疼痛。
實施例B根據本發明制備了一種用于口腔給藥的膠囊，含有

用本發明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有骨關節炎的男性病人。特別是，對所述病人實施5年每日口腔施用上述含有70毫克實施例3化合物的膠囊。
在治療期終點，用X光、關節鏡檢和/或MRI檢查病人，發現關節軟骨沒有進一步發生糜爛/纖維化。
實施例C根據本發明制備了一種局部給藥用的基于鹽水的組合物，含有

對患有深度角膜擦傷的病人雙眼每日施加一滴組合物兩次。加速愈合，而且沒有視覺后遺癥。
實施例D根據本發明制備了一種用于局部給藥的外用組合物，含有

對患有化學燒傷的病人在每次換藥(1日2次)時涂用該組合物。疤痕基本消失。
實施例E根據本發明制備了一種吸入氣溶膠組合物，含有

在吸氣時將0.01毫升組合物通過泵促動器噴灑到哮喘患者口中。哮喘癥狀消失。
實施例F根據本發明制備了一種外用的眼用組合物，含有

用本發明的方法治療重90公斤(198lbs)、患有角膜潰瘍的男性病人。特別是，對所述病人患病的眼睛每日兩次施用上述含有10毫克實施例16的化合物的鹽溶液為時2個月。
實施例G制備了一種胃腸外給藥的組合物，含有

混合上述成分，形成懸液。通過注射，對患有轉移前的腫瘤的病人施用約2.0毫升懸液。注射位點與腫瘤并列。每次重復該劑量兩次，約30日。30日后，疾病癥狀減退，逐漸減少劑量來保養病人。
實施例H制備了一種漱口組合物

具有齒齦疾病的病人每日三次使用1毫升漱口水，以防止進一步口腔潰變。
實施例I制備了一種錠劑組合物

病人用該錠劑防止上頜骨中植入物松動。
實施例J口香糖組合物


病人嚼該口香糖防止蛀牙。
實施例K

首先混合80公斤甘油和全部苯甲醇，加熱到65℃，然后緩慢加入并混合對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜爾豆膠，制備組合物。用Silverson在線混合器混合這些成分約12分鐘。然后以下列順序加入下列成分剩余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。分別混合調味劑和冷卻劑，然后緩慢加到其它成分中。混合混合物約40分鐘。病人服用制劑防止結腸炎發作。
實施例L對已確定易患骨關節炎的肥胖女病人施用實施例B所述的膠囊，以防止骨關節炎癥狀。具體是，每日對病人施用一次膠囊。
用X光、關節鏡檢和/或MRI檢查病人，發現關節軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進展。
實施例M對重90公斤(198磅)、患有運動損傷的男病人施用實施例B所述的膠囊，以防止骨關節炎癥狀。具體說，每日對該病人施用一次膠囊。
用X光、關節鏡檢和/或MRI檢查病人，發現關節軟骨沒有明顯的糜爛/纖維化進展。
本文所述的所有參考文獻在此引入以供參考。
雖然已描述了本發明具體的實施例，但是對于本領域技術人員來說明顯的是可在不違背本發明的精神和范圍下對本發明進行各種改變和修改。所有這些本發明范圍內的修改應包括在所附權利要求中。
權利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式(I)的結構 其中(A)R1選自-OH和-NHOH；(B)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R2可以與A形成如(C)中所述的環；(C)A是取代或未取代的單環環烷基，具有3-8個環上原子；或A與R2一起連接成具有3-8個環上原子的取代或未取代的單環環烷基；(D)E和E′與A的同一或不同環上碳原子鍵合，分別選自共價鍵、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、-O-、-S-、-N(R4)-、＝N、C＝O、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R4)-、-SO2-和-C(＝S)N(R4)-，其中R4選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或R4和L連接成如(E)(2)所述的環；(E)(1)L和L′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR5R5′和-SO2R5，其中R5和R5′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；或(2)L和R4連接成可任選取代的雜環，含有3-8個環上原子，其中1-3個是雜原子；或(3)L和L′連接成可任選取代的環烷基，含有3-8個環上原子，或可任選取代的含有3-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的雜環烷基；(F)G選自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6′)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-，其中R6和R6′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；和(G)Z選自(1)環烷基和雜環烷基；(2)-J-(CR7R7′)aR8，其中(a)a是0到約4；(b)J選自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R7和R7′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；和(d)R8選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、雜環烷基和環烷基；和如果J是-C≡C-或-CH＝CH-，則R8還可以選自-C(＝O)NR9R9′-，其中(i)R9和R9′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(ii)R9和R9′與它們鍵合的氮原子連接成含有5-8個環上原子的可任選取代的雜環，其中1-3個是雜原子；(3)-NR10R10′，其中(a)R10和R10′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜烷基和-C(＝O)-Q-(CR11R11′)bR12，其中(i)b選自0到約4；(ii)Q選自共價鍵和-N(R13)-；和(iii)R11和R11′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(A)R12和R13分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或(B)R12和R13與它們所鍵合的原子連接成含有5-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環；或R10和R13與它們鍵合的氮原子連接成含有5-8個環上原子，其中2-3個是雜原子的雜環；或(b)R10和R10′與它們鍵合的氮原子合起來連接成任選取代的含有5-8個環上原子，其中1-3個是雜原子的雜環；和(4) 其中(a)A′和J′獨立選自-CH-和-N-；(b)G′選自-S-，-O-，-N(R15)-，-C(R15)＝C(R15′)-，-N＝C(R15)-和-N＝N-，其中R15和R15′分別選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；(c)c是0到約4；(d)R14和R14′分別獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基和烷氧基；(e)D選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)-、-N(R16)-和-N(R16)C(＝O)-；其中d為0-2；R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基和鹵代烷基；和(f)T是-(CR17R17′)e-R18，其中e是0到約4；R17和R17′分別獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基；或R17和R18與和它們鍵合的原子一起連接成含有5-8個環原子、其中有1-3個為雜原子的任選取代的雜環；或R16和R18與和它們鍵合的原子一起連接成含有5-8個環原子、其中有1-3個為雜原子的任選取代的雜環；或式(I)的光學異構體、非對映體或對映體，或其藥學上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，E和E′與A的同一環上碳原子鍵合，分別選自-O-和-S-，L和L′連接成含有3-8個環上原子，其中2個是雜原子的可任選取代的雜環烷基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，E′是共價鍵，L′是氫，E選自-O-、-S-、NR4和-SO2-。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，(i)L選自氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR5R5′和-SO2R5，或(ii)L和R4連接成含有3-8和環上原子，其中1-3個是雜原子的可任選取代的雜環。
5.如權利要求1、2、3或4所述的化合物，其特征在于，Z是-NR10R10′，其中R10是氫，R10′是-C(O)-Q-(CR11R11′)bR12，其中b是0，Q選自共價鍵和-N(R13)-，和R12選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，或R12和R13，與它們鍵合的氮原子一起連接成含有5或6個環上原子，其中1或2個是雜原子的可任選取代的雜環。
6.如權利要求1、2、3或4所述的化合物，其特征在于，Z是 其中A′和J′是-CH-；G′是-N＝C(R15)-或-C(R15)＝C(R15′)-，其中R15和R15′分別選自氫和低級烷基；c是0；D是共價鍵或-O-；和T是-(CR17R17′)e-R18，其中e是0；R18選自低級烷基、低級雜烷基、鹵素和芳基。
7.如前任一權利要求所述的化合物，其特征在于，G選自-S-和-C(R6)＝C(R6′)-。
8.如前任一權利要求所述的化合物，其特征在于，A是取代或未取代的環戊烷或環己烷，n＝0。
9.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有(a)安全有效量的前述任一權利要求所述的化合物；和(b)藥物學上可接受的載體。
10.前述任一項權利要求所述的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療哺乳動物個體體內與不良金屬蛋白酶活性有關的疾病。
11.如權利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病是關節炎，選自骨關節炎和類風濕性關節炎。
12.如權利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病是癌癥，治療預防或停止腫瘤的生長和轉移。
全文摘要
本發明公開了作為金屬蛋白酶抑制劑的化合物，它可有效治療以這些酶活性過量為特征的病況。具體地說，化合物具有式(I)結構，其中R
文檔編號C07D207/26GK1418209SQ01806670
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月20日 優先權日2000年3月21日
發明者M·G·納切斯, S·皮庫爾, N·G·阿爾姆斯特德, M·J·勞弗蘇韋爾, R·G·布克蘭德, J·S·塔利斯, B·德 申請人:寶潔公司