吲哚－3－基衍生物的制作方法

專利名稱：吲哚－3－基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I吲哚-3-基衍生物及其生理可接受鹽 其中A和B彼此獨立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或一個鍵，X是未取代或被R4或R5單取代的具有1-2個碳原子的亞烷基或一個鍵，R1是H、Z或-(CH2)o-Ar，R2是H、R7或-C(O)Z，R3是NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4和R5彼此獨立地為H、氧代基、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、CONH-R7、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、OR7、OAR、OR6或O-Het，R6是H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、-C(O)-Het、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、COO-(CH2)o-Het、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7是具有1-10個碳原子的烷基或具有3-10個碳原子的環烷基，R8是Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1、COOH、COOZ或C(O)R1，R9是CN或NO2，Z是具有1-6個碳原子的烷基，
Ar是未取代或被R8單取代或多取代的芳基，Hal是F、Cl、Br或I，Het是飽和、部分或完全不飽和單環或二環5-10元雜環基，其中可存在1或2個N原子和/或1或2個S原子或O原子，并且所述雜環基可以被R8單取代或二取代，Het1是飽和、部分或完全不飽和單環或二環5-10元雜環基，具有1-4個N原子，所述雜環基可未取代或者被Hal、R7、OR7、CN、NHZ、氧代基或NO2單取代或二取代，n是0、1或2，m是0、1、2、3、4、5或6，且o是0、1或2。
WO99/30713或WO94/12478中公開了一些類似的化合物。
本發明的目的是發現具有有價值性質的新化合物，特別是可用于制備藥物的新化合物。
已經發現，式I化合物及其鹽可被良好地耐受，并具有非常有價值的藥理性質。特別是，它們起整聯蛋白抑制劑的作用，特別是抑制Δv-、E3-和E5-整聯蛋白受體與配體的相互作用，例如抑制玻連蛋白與整聯蛋白受體的結合。整聯蛋白是膜結合的雜二聚糖蛋白，由Δ亞單位和更小的E亞單位構成。對配體結合的相對親和力和特異性由復合的各Δ和E亞單位決定。對于整聯蛋白ΔvE1、ΔvE3、ΔvE5、ΔIIbE3、ΔvE6和ΔvE8，優選ΔvE3、ΔvE5和ΔIIbE3，本發明化合物表現出特別的效力。本發明化合物是玻連蛋白受體ΔvE3和/或ΔvE5和/或血纖蛋白原受體ΔIIbE3的特別有效的抑制劑。本發明化合物特別優選為玻連蛋白受體ΔvE3的抑制劑。
整聯蛋白抑制劑活性的一個關鍵因素是在距離堿中心合適的距離處存在酸官能團。活性和特異性可通過調節間隔基長度和堿中心的類型來控制。合適的中心模板是吲哚。
ΔvE3整聯蛋白在多種細胞中表達，例如內皮細胞、血管例如動脈平滑肌細胞、打破骨基質的細胞(破骨細胞)、或腫瘤細胞。
本發明化合物的作用可通過例如J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法證實。B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell.Biol.1993，5，864中描述了對于多種現象和臨床圖像、尤其是涉及玻連蛋白受體ΔvE3的現象和臨床圖像，整聯蛋白作為粘著受體的重要性。
P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science1994，264，569-571中描述了血管生成依賴于血管整聯蛋白與細胞外基質蛋白之間的相互作用。
P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在《細胞》(Cell)1994，79，1157-1164中描述了通過環肽抑制該相互作用并由此引起血管生成性血管細胞的細胞程序死亡(編程性細胞死亡)的可能性。例如其中描述了引起腫瘤由于細胞程序死亡而皺縮的ΔvE3拮抗劑或抗ΔvE3的抗體。
可在類似于F.Mitjans等人，《細胞科學雜志》(J.Cell Science)1995，108，2825-2838的方法的細胞粘著實驗中提供本發明化合物還防止活細胞與相應的基質蛋白附著并因此還防止腫瘤細胞與基質蛋白附著的實驗證據。
P.C.Brooks等人在J.Clin.Invest.1995，96，1815-1822中描述了用于抵抗癌癥和用于治療腫瘤引起的血管生成性疾病的ΔvE3拮抗劑。本發明化合物能夠抑制金屬蛋白酶與整聯蛋白的結合，并因此阻止細胞利用蛋白酶的酶活性。一個實例是，如P.C.Brooks等人，《細胞》(Cell)1996，85，683-693所述，環-RGD肽能夠抑制MMP-2-(基質金屬蛋白酶-2)與玻連蛋白受體ΔvE3的結合。
因此，本發明式I化合物可用作藥物活性組分，特別是用于治療腫瘤疾病、骨質疏松、溶骨性疾病以及用于抑制血管生成的藥物的活性組分。
阻斷整聯蛋白受體與配體的相互作用例如血纖蛋白原與血纖蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa或ΔIIE3)的相互作用的式I化合物防止腫瘤細胞通過轉移而擴散，并因此可在手術切除或對抗腫瘤的手術中用作抗轉移劑。這通過下列觀察得到了證實腫瘤細胞從病灶腫瘤擴散到血管系統是通過由于腫瘤細胞與血液血小板相互作用形成微聚集體(微血栓)而發生的。在微聚集體中腫瘤細胞被掩蔽，不能被免疫系統細胞識別。微聚集體能附著在血管壁上，這進一步使得腫瘤細胞更容易穿透到組織中。因為配體與活化的血液血小板上的相應整聯蛋白受體例如ΔvE3或ΔIIbE3的結合促進了微血栓的形成，所以相應的拮抗劑可視為有效的轉移抑制劑。
除了抑制血纖蛋白原、纖連蛋白和vonWillebrand因子與血液血小板的血纖蛋白原受體的結合以外，式I化合物還抑制其它粘著蛋白例如玻連蛋白、膠原和層粘連蛋白與不同類型細胞表面上的相應受體結合。特別是，它們阻止形成血液血小板血栓，并因此可用于治療血栓、中風、心肌梗塞、炎癥和動脈硬化。
血小板聚集抑制作用可通過Born的方法(Nature1962，4832，927-929)在體外證實。
式I化合物可用作藥物和獸藥，特別是用于預防和/或治療下列病癥的藥物和獸藥中的活性組分循環障礙、血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、中風、心絞痛、腫瘤疾病例如腫瘤發生或腫瘤轉移、溶骨性疾病例如骨質疏松、病理性血管生成性疾病例如炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、近視、眼睛組織胞漿菌病、再狹窄、類風濕性關節炎、骨關節炎、發紅性青光眼、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管成形術后的再狹窄、多發性硬化、病毒感染、細菌感染、真菌感染、急性腎衰竭，和用于傷口愈合以支持愈合過程的藥物和獸藥。
式I化合物可在其中使用生物材料、植入物、插管或心臟起搏器的手術中用作抗微生物劑。它們在這樣的手術中具有消毒劑作用。可通過P.Valentin-Weigund等人在《感染和免疫》(Infection andImmunity)，1988，2851-2855中描述的方法證實抗微生物活性的效力。
藥物活性組分在生物體中攝取的一個度量標準是生物利用度。
如果將藥物活性組分以注射液的形式靜脈內施用給生物體，其絕對生物利用度，即在全身血液中、也就是說進入總體循環的未改變的藥物所占的比例為100％。當治療活性組分是口服施用時，活性組分一般以固體形式存在于制劑中，并且因此必須迅速溶解以克服進入屏障例如胃腸道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮膚、特別是角質層，并且可被身體吸收。藥動學數據，即生物利用度數據可按照類似于J.Shaffer等人，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sciences)，1999，88，313-318的方法獲得。
本發明涉及用作治療活性組分的權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑化物。
本發明因此涉及用作Δv-整聯蛋白抑制劑的權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑化物。
本發明還涉及用作GPIIb/IIIa拮抗劑的權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑化物。
本發明涉及用于治療疾病的權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑化物。
本發明式I化合物具有至少一個手性中心，因此可以存在多種立體異構形式。所有這些形式(例如D和L形式)及其混合物(例如DL形式)都包括在式I化合物范圍內。
權利要求1的本發明化合物還包括所謂的前藥衍生物，即用例如烷基或酰基、糖或寡肽修飾的、在生物體中迅速裂解以生成有效的本發明化合物的式I化合物。此外，作為式I化合物取代基的游離氨基或游離羥基可以呈具有相應保護基的形式。
術語式I化合物的溶劑化物是指式I化合物與惰性溶劑分子加和物，這樣的加和物是由于它們之間的相互吸引力形成的。溶劑化物是例如一水合物或二水合物，或與醇例如甲醇或乙醇形成的加和化合物。
本發明涉及權利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物，和制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于，a)通過用溶劑解或氫解試劑處理將式I化合物從一種其官能衍生物中釋放出來，b)通過例如下述方法將基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉化成其它的基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)通過與酰胺化劑反應將氨基轉化成胍基；ii)將酯皂化，iii)將氨基烷基化或酰化，iv)將氰基轉化成脒基，和/或將式I堿或酸轉化成一種其鹽。
在上式中，Z是具有1-6個碳原子、優選具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。Z優選為甲基，和乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。Z特別優選為甲基或乙基。
具有1-10個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈，并優選具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。具有1-10個碳原子的烷基優選為甲基，和乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基，以及正戊基，1-、2-或3-甲基丁基，正己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。
具有1-2個碳原子的亞烷基是亞甲基或亞乙基，其中亞烷基的至少一個C-H鍵可被C-R4或C-R5鍵代替。
Ar是未取代或者被R8單取代、二取代或三取代的芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、蒽基或聯苯基，芳基優選是苯基、萘基或聯苯基，每一所述基團未取代或者被R8單取代、二取代或三取代。Ar特別優選為苯基或聯苯-4-基，每一所述基團未取代或者被R8單取代或多取代。
Ar優選為苯基，鄰-、間-或對-甲基苯基，鄰-、間-或對-乙基苯基，鄰-、間-或對-丙基苯基，鄰-、間-或對-異丙基苯基，鄰-、間-或對-叔丁基苯基，鄰-、間-或對-羥基苯基，鄰-、間-或對-甲氧基苯基，鄰-、間-或對-乙氧基苯基，鄰-、間-、對-三氟甲基苯基，鄰-、間-、對-三氟甲氧基苯基，鄰-、間-或對-氟苯基，鄰-、間-或對-氯苯基，鄰-、間-或對-溴苯基，鄰-、間-、對-羧基苯基，還優選為2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，3-氯-4-三氟甲基苯基，4-氟-2-羥基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯-3，6-二氟苯基，3-氰基-4-二甲基氨基-2-氟苯基或聯苯-4-基，萘-1-基，萘-2-基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲基-萘-1-基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基-萘-1-基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-氯-萘-1-基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-氟-萘-1-基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-溴-萘-1-基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-羥基-萘-1-基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-甲基-萘-2-基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基-萘-2-基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-氯-萘-2-基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-氟-萘-2-基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-溴-萘-2-基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-羥基-萘-2-基。
Ar特別優選為苯基，間-或對-三氟甲氧基苯基，對-異丙基苯基，對-氟苯基，間-氯苯基，間-羥基苯基，對-羧基苯基，2，4-或3，5-二氯苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯-3，6-二氟苯基，3-氰基-4-二甲基氨基-2-氟苯基或聯苯-4-基。Ar非常特別優選為對-氟苯基。
C(O)Z是鏈烷酰基，并優選為甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基。
C(O)-Ar是芳酰基，其中Ar如上所定義。其特別優選為苯甲酰基。
COO-(CH2)o-Ar是芳基烷基氧基羰基，其中-(CH2)o-Ar如下所定義。其特別優選為芐氧基羰基。
具有3-10個碳原子的環烷基優選為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。環烷基也可以是單環或二環萜，優選為對薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、降冰片烷或樟腦，包括各種已知的立體異構形式，或金剛烷基、樟腦包括L-樟腦和D-樟腦。
-(CH2)o-Ar優選為o＝0時的Ar，或o＝1或2時的芐基、苯基乙基或萘基甲基。-(CH2)o-Ar特別優選為o＝1時的芐基或o＝0的Ar。
Hal是F、Cl、Br或I，特別優選為F、Cl或Br。
Het優選為取代或未取代的2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優選為1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，4-或5-苯并噻二唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。雜環基還可以是部分或完全氫化的雜環基。因此Het還可以是2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧雜環戊烷-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-3-吡咯基，四氫-1-、-2-或4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-1H-吲哚基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮雜環庚烷基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧雜環己烷基，1，3-二氧雜環己烷-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
Het優選為Z-取代或未取代的嗎啉-4-基、四氫吡喃-4-基、哌啶-4-基、吲哚-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基或苯并噻二唑-5-基。Het特別優選為未取代的吲哚-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基或苯并噻二唑-5-基。
Het1優選為取代或未取代的1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優選為3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。雜環基還可以是部分或完全氫化的雜環基。因此Het1還可以是2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-3-吡咯基，四氫-1-、-2-或4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，5-二氫咪唑-4-酮-2-或-5-基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮雜環庚烷基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。所述雜環還可以被＝O或NHZ單取代或二取代。
Het特別優選為3-硝基吡啶-2-基、3-氨基吡啶-2-基、3-(N-乙酰基氨基)吡啶-2-基、吡啶-2-基、1，4，5，6-四氫吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4，5-二氫咪唑-2-基、3，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
A和B彼此獨立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或一個鍵，其中R7如下所定義。A特別優選為NH、CONH、NHCO或一個鍵，非常特別優選為NH。B特別優選為O或一個鍵，非常特別優選為O。
X是未取代或者被R4或R5單取代的具有1-2個碳原子的亞烷基，其中R4和R5如下所定義，或者X是一個鍵。X特別優選為一個鍵或被苯基取代的亞甲基。X非常特別優選為一個鍵。
m是0、1、2、3、4、5或6。m特別優選為3或4。m非常特別優選為3。
n是0、1或2。n特別優選為0。
o是0、1或2，優選為0或1，特別優選為0。
R1是H、Z或-(CH2)o-Ar，其中Z、o和-(CH2)o-Ar如上所定義。R1特別優選為H。
R2是H、R7或-C(O)Z，其中R7如下所定義，且Z如上所定義。R2特別優選為H、甲基或乙酰基。R2非常特別優選為H。
R3是NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，其中R6如下所定義，且Het1如上所定義。R3優選為氨基、胍基、NHBoc、-C(＝N-Boc)-NHBoc、-NH-C(＝N-Boc)-NHBoc、-NBoc-C(＝N-Boc)-NH2，其中Boc是叔丁氧基羰基，-NH-C(＝N-CN)-NR6或-NH-C(＝N-NO2)-NR6，其R6如下所定義，或3-硝基吡啶-2-基、3-氨基吡啶-2-基、3-(N-乙酰基氨基)吡啶-2-基、吡啶-2-基、1，4，5，6-四氫吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4，5-二氫咪唑-2-基、3，5-二氫咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。R3特別優選為1H-咪唑-2-基、4，5-二氫咪唑-2-基、3，5-二氫咪唑-4-酮-2-基或吡啶-2-基。
R4和R5彼此獨立地為H、氧代基、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、CONH-R7、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，其中Ar和Het如上所定義，且R6和R7如下所定義。
-C(O)-(CH2)o-Ar優選為苯基羰基、芐基羰基或苯基乙基羰基。在-C(O)-(CH2)o-R7中，R7如下所定義。-C(O)-(CH2)o-R7優選為乙酰基、丙酰基、丁酰基、環己基羰基、環戊基羰基、環己基甲基羰基或環己基乙基羰基。在-C(O)-(CH2)o-Het中，Het如上所定義。-C(O)-(CH2)o-Het優選為吡啶-4-基羰基、吡啶-4-基甲基羰基或吡啶-4-基乙基羰基。
在CONH-R7中，R7如下所定義。-CONH-R7優選為甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、環己基氨基羰基、環戊基氨基羰基、環己基甲基氨基羰基或環己基乙基氨基羰基。CONH-(CH2)o-Ar優選為苯基氨基羰基、芐基氨基羰基或苯基乙基氨基羰基。
CONH-(CH2)o-Het優選為吡啶-4-基氨基羰基、吡啶-4-基甲基氨基羰基或吡啶-4-基乙基氨基羰基。
R4和R5優選彼此獨立地為H、-(CH2)o-Ar、R7或Het，其中o是0或1。R4特別優選為苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-羥基苯基、吡啶-4-基、3，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、環己基、4-氯-3-三氟甲基苯基、苯并噻二唑-4-基、2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基或環己基。R5特別優選為H。
R6優選為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，其中Ar和Het如上所定義，且R7是具有1-10個碳原子的烷基或具有3-10個碳原子的環烷基。R6優選為H、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。
R7是具有1-10個碳原子的烷基或具有3-10個碳原子的環烷基，其中術語烷基和環烷基如上所定義。R7優選為叔丁基、2，2-二甲基丙基、環丙基或環己基。
R8是Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，其中Hal、Z、-(CH2)o-Ar和R1如上所定義。
R9是CN或NO2，特別優選為CN。
優選的取代基R3-(CH2)n-A-(CH2)m-B-是 取代基R3-(CH2)n-A-(CH2)m-B-優選在吲哚環的5-或6-位，特別優選在6-位。
因此，本發明特別涉及其中至少一個所述取代基具有一個上述優選含義的式I化合物。某些優選組的化合物可由下述亞式Ia-Ii代表，這些亞式相當于式I，并且未更詳細指出的基團如式I中所定義，其中在Ia中，X是一個鍵 在Ib中，X是一個鍵，R2是H，R5是H，R4是(CH2)o-Ar，且o是0 在Ic中，X是一個鍵，R5是H，R4是(CH2)o-Ar或Het，且o是0；在Id中，X是一個鍵，R5是H，B是O，A是NH，n是0，m是3或4，R3是Het1，R4是(CH2)o-Ar，且o是0 在Ie中，X是一個鍵，R5是H，B是O，A是NH，n是0，m是3或4，且R3是Het1， 在If中，X是未取代或被Ar取代的亞甲基，R2是H，R5是H或Ar，且R4是氧代基，
在Ig中，X是亞甲基， 在Ih中，X是亞甲基，R4是H或(CH2)o-Ar，R5是H或(CH2)o-Ar，o是0，且R2是H；在Ii中，X是亞甲基，R4是H或(CH2)o-Ar，R5是H或(CH2)o-Ar，o是0，B是O，A是NH，n是0，m是3或4，R3是Het1，且R2是H， 權利要求1的式I化合物及其制備原料可通過如在文獻中所述的已知方法(例如在標準教科書如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)制得，這些方法是在已知的并且適于所述反應的反應條件下進行。還可以使用未在本文中詳細提及的自身已知的方法變型。
如果需要的話，原料可就地形成，不用將其從反應混合物中分離出來，而是立即將其轉化成權利要求1的式I化合物。
式I化合物還優選通過用溶劑解或氫解試劑處理從一種其官能衍生物中釋放出式I化合物來獲得。
用于溶劑解或氫解的優選的原料是與式I一致，但是一個或多個游離氨基和/或羥基被相應的保護的氨基和/或羥基代替的化合物，特別是其中H-N基團被SG1-N基團代替的化合物，其中SG1是氨基保護基，和/或其中羥基的H原子被羥基保護基代替的化合物，例如與式I一致，但是-COOH被-COOSG2代替的化合物，其中SG2是羥基保護基。
原料分子中還可以存在多個相同或不同的保護的氨基和/或羥基。如果存在的保護基彼此是不同的，在很多情況下它們可選擇性地被除去(在這方面參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，2ndEdn.，Wiley，NewYork1991，或P.J.Kocienski，《保護基》(ProtectingGroups)，1stEdn.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994，H.Kunz，H.Waldmann《有機合成大全》(Comprehensive Organic Synthesis)，Vol.6(Hrsg.B.M.Trost，I.Fleming，E.Winterfeldt)，Pergamon，Oxford，1991，pp.631-701)。
術語“氨基保護基”是已知的，并且是指適于保護(封閉)氨基不受化學反應影響的基團。典型的氨基保護基特別是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為氨基保護基是在所需反應(或合成順序)之后除去，因此它們的類型和大小并不重要；然而，具有1-20個碳原子的氨基保護基是優選的。術語“酰基”應當與本發明方法聯系起來作最廣義上的理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、脂環族、芳族和雜環羧酸與磺酸的酰基，以及特別是烷氧基羰基、鏈烯氧羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。這樣的酰基的實例是鏈烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基例如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、Boc和2-碘乙氧基羰基；鏈烯氧基羰基例如烯丙氧基羰基(Aloc)，芳烷氧基羰基例如CBZ(與Z同義)、4-甲氧基芐氧基羰基(MOZ)、4-硝基芐氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基；三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)，和芳基磺酰基例如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基(Mtr)。優選的氨基保護基是Boc、Fmoc和Aloc，以及Z、芐基和乙酰基。
術語“羥基保護基”同樣是已知的，并且是指適于保護羥基不受化學反應影響的基團。典型的羥基保護基是上述未取代或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或酰基，以及烷基、烷基甲硅烷基、芳基甲硅烷基、和芳烷基甲硅烷基，和O、O-和O，S-醛縮醇。羥基保護基的性質和大小并不重要，因為它們在所需的化學反應或合成順序之后被除去；具有1-20個碳原子、特別是1-10個碳原子的羥基保護基是優選的。羥基保護基的實例尤其是芳烷基例如芐基、4-甲氧基芐基和2，4-二甲氧基芐基，芳酰基例如苯甲酰基和對硝基苯甲酰基，酰基例如乙酰基和戊酰基，對甲苯磺酰基，烷基例如甲基和叔丁基，還有烯丙基、烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和三乙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙基，芳烷基甲硅烷基例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，環狀縮醛例如亞異丙基醛縮醇、亞環戊基醛縮醇、亞環己基醛縮醇、亞芐基醛縮醇、對甲氧基亞芐基醛縮醇和鄰，對-二甲氧基亞芐基醛縮醇，無環族醛縮醇例如四氫吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、芐氧基甲基(BOM)和甲硫基甲基(MTM)。特別優選的羥基保護基是芐基、乙酰基、叔丁基和TBS。
對于在每種情況下所用的保護基，將式I化合物從其官能衍生物中釋放出來是文獻中已知的(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有機化學中的保護基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，2ndEdn.，Wiley，New York1991或P.J.Kocienski，《保護基》(Protecting Groups)，1stEdn.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994)。還可以使用未在本文中詳細提及的自身已知的方法變型。
其中R3＝Het1，B＝O，A＝NH且n＝0的式I化合物(式I-1)可優選依據下面的反應方案1獲得。SG3和SG4是如上所定義的羥基保護基。SG5是如上所定義的氨基保護基。在化合物I-1和II-VI中提及的基團X、R1、R2、R4和R5以及變量m如權利要求1中所定義。
反應方案1 在已知的相應反應條件下將羥基保護基SG4從式II化合物上除去以后，按照類似于親核取代的反應條件進行與式III化合物的反應。在用于進行Mitsunobu反應的已知反應條件下[文獻O.Mitsunobu，《合成》(Synthesis)1981，1-28]，在隨后的步驟中進行與式V化合物的反應，并相應地將氨基保護基SG5脫保護。除去羥基保護基SG3，獲得了式I-1游離酸(R1＝H)。如果需要的話，將羥基保護基SG3轉化成取代基R1。
本發明還涉及式IIa化合物 其中R2、R4和R5如權利要求1中所定義，X是-個鍵，R10是羥基保護基或H，且R11是羥基保護基或H。
R10優選為H或作為羥基保護基的烷基Z，其中Z如上所定義。
R11優選為H或如上所述的作為羥基保護基的芳烷基。
羥基OR11優選在吲哚環的6-位。
式IIa化合物是合成其中X是一個鍵的本發明式I化合物的有價值的中間體。
優選的式IIa化合物是3-苯基-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-苯基-3-(5-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-苯基-3-(5-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-甲基苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-甲基苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-甲基苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-甲基苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(2-甲基苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(2-甲基苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-[(4-三氟甲基)苯基]-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-[(4-三氟甲基)苯基]-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-甲氧基苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-甲氧基苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-乙氧基苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-乙氧基苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-氯苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-氯苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-氯苯基)-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-氯苯基)-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基丙酸乙酯；3-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；
3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-萘-1-基}丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-萘-1-基}丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-萘-2-基}丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-萘-2-基}丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-(噻唑-2-基)丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯；3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙酯；3-聯苯-4-基-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-聯苯-4-基-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-氰基-4-二甲基氨基-2-氟苯基)-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-氰基-4-二甲基氨基-2-氟苯基)-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-異丙基苯基)-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(4-異丙基苯基)-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-環己基-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-環己基-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-環丙基-3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-環丙基-3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-4，4-二甲基戊酸乙酯；
3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-4，4-二甲基戊酸乙酯；3-(6-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基己酸乙酯；或3-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基己酸乙酯。
如上所定義的式IIa化合物可依據反應方案1a通過類似于實施例1的方法制得，其中R5是H，且R11是羥基保護基SG4。
反應方案1a
在已知的縮合反應條件下將式(1a-I)化合物與醛XI和2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4，6-二酮(Meldrum′s酸)縮合，生成式(1a-II)化合物。一并的酯裂解/脫羧/酯化生成了式(1a-III)乙酯。可通過文獻中的已知方法除去羥基保護基SG4，生成式IIa游離羥基化合物。式(1a-II)化合物或羥基類似物的酯裂解生成了式IIa游離酸。
其中R3＝Het1，B＝O，A＝NHCO且n＝0的式I化合物(式I-2)可優選依據下面的反應方案2制得。SG3、SG4和SG6是如上所定義的羥基保護基。在化合物I-2、II和VII-IX中提及的基團X、R1、R2、R4和R5以及變量m如權利要求1中所定義。
反應方案2 在已知的相應反應條件下將羥基保護基SG4從式II化合物上除去以后，按照類似于親核取代的反應條件進行與式VII化合物的反應。除去羥基保護基SG6后，在已知的用于肽類似物偶聯的反應條件下與式IX化合物反應。除去羥基保護基SG3，獲得了式I-2游離酸(R1＝H)。如果需要的話，將羥基保護基SG3轉化成取代基R1。
其中B＝O，X＝一個鍵，R1＝H且R5＝H的式I化合物(化合物I-3)可優選按照下面的反應方案3制得。在化合物X-XII中提及的基團R3、R2和R4以及變量A、n和m如權利要求1中所定義，其中在合成期間用氨基保護基將R3中的游離氨基保護，并在最后的反應步驟中除去保護基。
反應方案3 在已知的縮合反應條件下將式X化合物與醛XI和2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4，6-二酮縮合，生成了式XII化合物。酯裂解和脫羧后，生成了式I-3游離酸。如果需要的話，將羥基轉化成取代基R1，或者將式I-3酸轉化成生理可接受鹽。式X化合物是通過用式III溴化物(R3-(CH2)n-A-(CH2)m-BrXIII)將1H-吲哚-6-醇烷基化而獲得的，其中所述基團R3和變量A、n和m如權利要求1中所定義。
其中R3＝Het1，R5＝H，X＝一個鍵，A＝NH，B＝O且n＝0的式I化合物(式I-4)可優選按照下面的反應方案4制得。在如上所述的式Iia化合物中，R10是SG3，且R11是SG4(式Iia-1)，其中SG3和SG4是如上所定義的羥基保護基。SG5是如上所述的氨基保護基。在化合物I-4和XV-XVIII中提及的基團R1、R2和R4以及變量m如權利要求1中所定義。
反應方案4
在反應方案4中，在相應的已知反應條件下將羥基保護基SG4從式Iia-1化合物上除去之后，按照類似于親核取代的反應條件進行與式XV化合物的反應。在隨后的步驟中，除去氨基保護基SG5，并將游離胺與式XVII甲硫基或氯化合物反應。除去羥基保護基SG3，獲得了式I-4游離酸(R1＝H)。如果需要的話，將羥基保護基SG3轉化成取代基R1。
其中R3＝-C(＝NR6)-NHR6或-C(NR9)-NHR6，R5＝H，X＝一個鍵，A＝NH，B＝O且n＝0的式I化合物(式I-5)也可類似地優選依據反應方案4制得。 然而，代替與式XVII化合物(Het1-SMe或Het1-Cl)的反應，進行與式XIX化合物 或式XX化合物的反應Me-S-C(＝NR6/9)-SMeXX然后用式XXI胺取代R6NH2XXI。
在化合物I-4和XIX-XXI中提及的基團R6和R9如權利要求1中所定義。
式X化合物
其中R2、R3、A、n和m如權利要求1中所定義，可按照類似于反應方案4的合成方法，通過用羥基取代的吲哚化合物XXII代替化合物IIa-1來制得 其中R2如權利要求1中所定義。將羥基吲哚XXII與式XV化合物反應并除去如上所述的氨基保護基SG5之后，可根據取代基R3與式XVII或XIX化合物或者與式XX化合物反應，然后與式XXI化合物反應。在合成期間，用氨基保護基將式XVII化合物中的游離氨基保護。
本發明類似地還涉及式X化合物或其鹽 其中R2、R3、A、n和m如權利要求1中所定義。
優選的式X化合物是6-(3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基)吲哚；6-(3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基)吲哚氫溴酸鹽；6-(3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基)吲哚；6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚；或6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丁氧基]吲哚。
合適的惰性溶劑的實例有烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿和二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)和二氧雜環己烷；二醇醚例如乙二醇一甲醚和一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮和丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸和乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷和硝基苯；酯例如乙酸乙酯，和所述溶劑的混合物。
還可以將基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉化成其它的基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6。
因此，可在標準條件下將式I酯皂化，例如在二氧雜環己烷/水中于0-60℃用NaOH進行皂化。
通過下述方法將氰基轉化成脒基與例如羥基胺反應，然后在催化劑例如Pd/C存在下用氫將N-羥基脒還原。
為了制備式I脒(R3＝-C(＝NH)-NH2)，可將氨加成到式I腈上。該加成反應優選通過下列自身已知的方式分多步進行a)使用H2S將腈轉化成硫代酰胺，然后用烷化劑例如CH3I將硫代酰胺轉化成相應的S-烷基亞氨酸硫酯，之后將硫酯與NH3反應以生成脒；b)使用醇例如在HCl存在下使用乙醇將腈轉化成相應的亞氨酸酯，并用氨處理該酯，或c)將腈與二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰反應，然后將產物水解。
將氨基轉化成胍基可用酰胺化劑例如1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)來進行，其中DPFN特別以其硝酸鹽的形式使用。該反應在加入堿例如三乙胺或乙基二異丙基胺的情況下在惰性溶劑或溶劑混合物例如水/二氧雜環己烷中于0-120℃、優選60-120℃有利地進行。
此外，可以按照常規方法，使用酰氯或酸酐將游離氨基酰化，或使用未取代或取代的烷基鹵將游離氨基烷基化，反應在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中、和/或在堿例如三乙胺或吡啶存在下、于-60-+30℃溫度下有利地進行。
可用酸將式I堿轉化成酸加成鹽，例如將等當量的堿與酸在惰性溶劑例如乙醇中反應，然后蒸發。適用于該反應的酸特別是能生成生理可接受鹽的酸。因此可使用無機酸例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯苯氧基異丁酸、環己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘一磺酸、萘二磺酸、或十二烷基硫酸。與非生理可接受酸例如苦味酸形成的鹽可用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，可用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I化合物轉化成相應的金屬鹽、特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉化成相應的銨鹽。合適的鹽還有取代的銨鹽，例如二甲基銨鹽、二乙基銨鹽和二異丙基銨鹽，一乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽和二異丙醇銨鹽，環己基銨鹽和二環己基銨鹽，二芐基乙二銨鹽，以及與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
式I化合物含有至少一個手性中心，因此可以以外消旋或旋光形式存在。可通過已知的物理或化學方法將所獲得的外消旋體拆分成異構體。非對映體優選通過與旋光拆分劑反應由外消旋混合物形成。合適的拆分劑的例子是旋光酸例如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光樟腦磺酸例如E-樟腦磺酸。還可以用填充旋光拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱拆分對映體；合適的洗脫劑的實例是己烷/異丙醇/乙腈混合物，例如體積比為82∶15∶3的該混合物。非對映體拆分還可以用標準純化方法例如色譜法或分步結晶法來進行。
當然還可以按照上述方法使用旋光原料來獲得式I旋光化合物。
本發明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物的藥物制劑，所述制劑是通過特別是非化學方法制得的。可將式I化合物制成包含至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑，以及如果需要的話一種或多種其它活性組分的適當劑型。
這些制劑可用作藥物或獸藥。合適的賦形劑是適于經腸(例如口服)、胃腸外或局部施用，并且不與本發明新化合物反應的有機物或無機物，例如水、植物油、苯甲醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。適于口服給藥的劑型特別是片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖漿劑、果汁劑或滴劑，適于直腸給藥的劑型有栓劑，適于胃腸外給藥的劑型有溶液，優選油或水溶液，以及懸浮液、乳劑或植入物，適于局部施用的劑型有膏劑、霜劑或粉劑。還可以將本發明新化合物冷凍干燥，并將所得凍干物用于例如制備注射劑。制劑可滅菌處理和/或包含助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調節滲透壓的鹽、緩沖物質、染料、矯味劑和/或多種其它活性組分例如一種或多種維生素。
為了作為吸入噴霧劑施用，可使用其中活性組分溶解或懸浮在推進氣體或推進氣體混合物(例如CO2或氯氟烴)中。活性組分可有利地以微粉化形式使用，在這種情況下可存在一種或多種另外的生理可接受溶劑例如乙醇。可借助于常用吸入器施用吸入溶液。
式I化合物及其生理可接受鹽可用作治療疾病，特別是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染的整聯蛋白抑制劑。
式I化合物和/或其生理可接受鹽還可用于由血管生成維持或蔓延的病癥，特別是腫瘤、再狹窄、糖尿病性視網膜病、黃斑變性疾病或類風濕性關節炎。
本發明化合物一般按照類似于其它已知的市售肽的方式給藥，但是特別是按照類似于在WO99/30713和WO94/12478中描述的化合物的方式給藥，劑量優選為每個劑量單位約0.05-500mg、特別是0.5-100mg。日劑量優選為約0.01-2mg/kg體重。然而，對于每個患者，具體劑量取決于多種因素，例如所用的特定化合物、年齡、體重、總體健康狀況、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、藥物聯合、以及所治療的特定疾病的嚴重程度。胃腸外給藥是優選的。
在本發明上下文中，溫度都是以℃給出的。在下文的實施例中，“常規后處理”是指用飽和NaHCO3洗滌有機相，如果需要的話用水和飽和NaCl溶液洗滌，分離各相，用硫酸鈉干燥有機相，并蒸發，并通過硅膠色譜、制備HPLC和/或結晶純化產物。如果需要的話，將純化的化合物冷凍干燥。
HPLC洗脫劑A＝水+0.3％ TFA，洗脫劑B＝乙腈/水+0.3％ TFA，比例為4∶1。Rt是指保留時間。Rf是指保留因子。
實施例11.5-[苯基(6-O-芐基吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4，6-二酮2將5g(22.4mmol)6-芐氧基吲哚與2.26ml(22.4mmol)苯甲醛和3.23g(22.4mmol)Meldrum酸(2，2-二甲基-[1，3]-二氧雜環己烷-4，6-二酮)溶解在100ml無水乙腈中，并在129mg(1.1mmol)L-脯氨酸存在下于30℃攪拌直至反應完全(3小時，TLC檢查)。將該混合物冷卻至室溫，抽濾出所形成的沉淀，并用乙醚洗滌。干燥后，將粗產物5-[苯基-(6-O-芐基吲哚-3-基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4，6-二酮不用進一步純化直接進行以后的反應。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 50∶50-1∶99，1小時，其中A＝水+0.3％TFA，B＝乙腈/水+0.3％ TFA4∶1)Rt＝41.4分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.3；FAB-MS(M+1)＝456。
2.3-苯基-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯3將5g(11mmol)2與300mg銅粉和3ml無水乙醇加到30ml無水吡啶中，并將該混合物在攪拌下回流3小時(TLC檢查)。然后將該混合物經由硅藻土過濾，將溶液蒸發，把殘余物置于乙酸乙酯中。進行常規后處理，獲得了3-苯基-3-(6-O-芐基吲哚-3-基)丙酸乙酯，通過硅膠色譜純化，使用甲苯/丙酮20∶1作為洗脫劑。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 50∶50-1∶99，如上所述1小時)Rt＝54分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.7；FAB-MS(M+1)＝400。
3.3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯4將3.7g(9.26mmol)3溶解在60ml乙醇中，并在900mg鈀/10％活性炭存在下于室溫和常壓下氫化2.5小時。當所有芐基已經被除去時，將催化劑過濾，并用少量乙醇洗滌，將溶液蒸發，獲得了3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝40.3分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.2FAB-MS(M+1)＝310。
4.3-苯基-3-[6-(3-羥基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯5將1.2g(3.88mmol)4與0.66ml(7.6mmol)3-溴-1-丙醇和2.1g(15.2mmol)碳酸鉀一起在30ml丙酮中回流過夜。冷卻后，過濾出不溶殘余物，并將濾液蒸發。通過硅膠色譜純化粗產物(洗脫劑梯度甲苯/丙酮9∶1-4∶1)，獲得了3-苯基-3-[6-(3-羥基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝42.4分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.1；FAB-MS(M+1)＝368。
5.3-苯基-3-(6-{3-[(吡啶-2-基)(2，2，2-三氯乙氧基羰基)氨基]丙氧基}吲哚-3-基)丙酸乙酯6將500mg(1.36mmol)5和550mg(2.04mmol)2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)吡啶和907mg(2.72mmol)三苯基膦(結合聚合物的)加到7.5ml無水THF中，在室溫用30分鐘滴加0.32ml(2.04mmol)偶氮二羧酸二乙酯(偶氮二羧酸二乙酯，DEAD)在7.5mlTHF中的溶液。TLC檢查表明1.5小時后轉化完全。過濾出聚合物，將該溶液用少量水洗滌，干燥并蒸發。可通過硅膠色譜純化殘余物(洗脫劑梯度甲苯/丙酮20∶1-4∶1)，獲得了3-苯基-3-(6-{3-[(吡啶-2-基)(2，2，2-三氯乙氧基羰基)氨基]丙氧基}吲哚-3-基)丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝56.1分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.5；FAB-MS(M+1)＝619。
6.3-苯基-3-{6-[(3-吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯7將275mg(0.44mmol)6與500mg鋅粉、0.5ml水和0.5ml乙酸在5mlTHF中于室溫攪拌2.5小時。當反應完全時，過濾出鋅粉，將溶液蒸發，通過在RP-18上進行的制備HPLC純化殘余物(洗脫劑梯度水/丙酮99∶1-1∶99)，獲得了3-苯基-3-{6-[(3-吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B99∶1-1∶99，1小時)Rt＝42.8分鐘；FAB-MS(M+1)＝444。
7.3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸8將80mg(0.18mmol)7溶解在2ml二氧雜環己烷中，并將該混合物與0.9ml1NNaOH(0.9mmol)在室溫攪拌過夜。當醚裂解完全后，用少量乙酸將該溶液中和，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。通過制備HPLC純化，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；熔點為232℃(分解)。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝34.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝416。
實施例21.3-苯基-3-(6-{3-[(咪唑-2-基)(2，2，2-三氯乙氧基羰基)氨基]丙氧基}吲哚-3-基)丙酸乙酯9按照實施例1.5的方法，將907mg(2.72mmol)三苯基膦(聚合物結合的)加到500mg(1.36mmol)5、527mg(2.04mmol)和2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)咪唑在7.5ml無水THF內的溶液中，然后在室溫緩慢地滴加0.32ml(2.04mmol)DEAD。將該溶液攪拌過夜，過濾出聚合物，并將該THF溶液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發。通過制備HPLC純化粗產物，獲得了3-苯基-3-(6-{3-[(咪唑-2-基)(2，2，2-三氯乙氧基羰基)氨基]丙氧基}吲哚-3-基)丙酸乙酯三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝47.5分鐘；FAB-MS(M+1)＝608。
2.3-苯基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯10按照實施例1.6的方法，將185mg(0.304mmol)9與400mg鋅粉和0.4ml乙酸在4mlTHF中反應，對該混合物進行后處理。通過在RP-18上進行的制備HPLC進行純化，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝40.9分鐘；FAB-MS(M+1)＝433。
3.3-苯基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸11將25mg(0.058mmol)10與0.3ml1NHCl(0.3mmol)一起在1ml二氧雜環己烷中于70℃攪拌36小時，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。通過制備HPLC純化，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝33.4分鐘；FAB-MS(M+1)＝405。
實施例3類似于實施例1，將6-芐氧基吲哚與4-甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與3-甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3-甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與2-甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(2-甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(2-甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-三氟甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-甲氧基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-乙氧基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-乙氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-乙氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-氯苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-氯苯基)-3-{6-(3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基)吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與3-氯苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3-氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝34.3分鐘；FAB-MS(M+1)＝450與吡啶-4-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B99∶1-1∶99，1小時)Rt＝20.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝417與苯并-1，2，5-噻二唑-4-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與萘-1-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-萘-1-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-萘-1-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基)丙酸三氟乙酸鹽；或與萘-2-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-萘-2-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-萘-2-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
實施例4類似于實施例2，將6-芐氧基吲哚與4-甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與3-甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3-甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與2-甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(2-甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(2-甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-三氟甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-甲氧基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-甲氧基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-甲氧基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-乙氧基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-乙氧基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-乙氧基苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-氯苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-氯苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-氯苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-氟苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；
與吡啶-4-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與苯并-1，2，5-噻二唑-4-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基-3-{6-(3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基)-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與萘-1-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-萘-1-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-萘-1-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；或與萘-2-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-萘-2-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-萘-2-基-3-{6-[3-(咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
實施例51.3-苯基-3-[6-(4-羥基丁氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯12類似于實施例1.4，將1.2g(3.88mmol)3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯與1.16g(7.6mmol)4-溴-1-丁醇在2.1g(15.2mmol)碳酸鉀存在下在30ml丙酮中反應，獲得了3-苯基-3-[6-(4-羥基丁氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，如上所述1小時)Rt＝43.4分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.13；FAB-MS(M+1)＝382。
2.3-苯基-3-(6-{4-[(吡啶-2-基)(2，2，2-三氯乙氧基羰基)氨基]丁氧基}吲哚-3-基)丙酸乙酯13根據實施例1.5，將170mg(0.45mmol)12-與178mg(0.66mmol)2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)吡啶在293mg(0.88mmol)三苯基膦(聚合物結合的)和0.103ml(0.66mmol)DEAD存在下在6mlTHF中反應，后處理和色譜純化后，獲得了3-苯基-3-(6-{4-[(吡啶-2-基)-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)氨基]丁氧基}吲哚-3-基)丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，如上所述1小時)Rt＝57.4分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.47；FAB-MS(M+1)＝633。
3.3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯14類似于實施例1.6，使用鋅粉在乙酸/THF中除去Troc，得到3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，如上所述的1小時)Rt＝44.3分鐘；FAB-MS(M+1)＝458。
4.3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸15類似于實施例1.7，在二氧雜環己烷中使用1N氫氧化鈉溶液在堿性條件下裂解乙酯，獲得了3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸。通過制備HPLC純化，獲得了3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，如上所述的1小時)Rt＝36.1分鐘；FAB-MS(M+1)＝430。
實施例61.類似于實施例1，將5-芐氧基吲哚與苯甲醛和Meldrum酸反應，并進行隨后的合成，獲得了3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽，熔點為240℃(分解)。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，如上所述的1小時)Rt＝33.5分鐘；FAB-MS(M+1)＝416。
2.類似于實施例1，將5-芐氧基吲哚與苯甲醛和Meldrum酸反應，并用4-溴-1-丁醇進行隨后的合成，獲得了3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯基-3-5-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B99∶1-1∶99，如上所述的1小時)Rt＝35.1分鐘；FAB-MS(M+1)＝430。
實施例71.3-苯基-3-[6-(叔丁氧基羰基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯18類似于實施例1.1-1.3，將化合物3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯4(3.23mmol)與0.94ml(6.4mmol)溴乙酸叔丁酯和1.8g(13mmol)碳酸鉀在20ml丙酮中于60℃攪拌過夜。當反應完全時(TLC檢查，甲苯/丙酮4∶1)，過濾出殘余物，將溶液蒸發，并通過硅膠色譜純化粗產物(洗脫劑甲苯/丙酮9∶1)，獲得了3-苯基-3-[6-(叔丁氧基羰基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯。
TLCSi-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.56；FAB-MS(M+1)＝424。
2.3-苯基-3-(6-羧基甲氧基吲哚-3-基)丙酸乙酯19將1g(2.36mmol)18溶解在20ml二氯甲烷中，并與2ml三氟乙酸在室溫攪拌20小時。然后將該溶液蒸發，通過在RP-18上進行的制備HPLC純化殘余物，獲得了3-苯基-3-(6-羧基甲氧基吲哚-3-基)丙酸乙酯三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝40.72分鐘；FAB-MS(M+1)＝368。
3.3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯20將100mg(0.27mmol)19與51mg(0.54mmol)2-氨基吡啶在112mg(0.35mmol)TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽)、11mg(81μmol)HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)和90μl(0.82mmol)4-甲基嗎啉存在下在5mlDMF中于室溫攪拌過夜。當反應完全時，將該反應溶液倒入100ml水中，并用乙酸乙酯萃取。進行常規后處理，獲得了3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝40.96分鐘；FAB-MS(M+1)＝444。
4.3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸21將50mg(113mumol)20與0.15ml1NNaOH在1ml二氧雜環己烷中于室溫反應，24小時后，獲得了3-苯基-3-[(6-(吡啶-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝32.1分鐘；FAB-MS(M+1)＝416。
實施例81.類似于實施例7.3，將3-苯基-3-(6-羧基甲氧基吲哚-3-基)丙酸乙酯與2-氨基苯并咪唑反應。在實施例7.4的條件下進行酯皂化后，獲得了3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝35.4分鐘；FAB-MS(M+1)＝455。
1.類似于實施例7.3，將3-苯基-3-(6-羧基甲氧基吲哚-3-基)丙酸乙酯與2-氨基苯并咪唑反應。在實施例7.4的條件下進行酯皂化后，獲得了3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝29.3分鐘；FAB-MS(M+1)＝405。
實施例91.6-(3-芐氧基羰基氨基丙氧基)吲哚22將10g(75mmol)6-羥基吲哚和21.5g(79mmol)3-芐氧基羰基氨基丙基溴溶解在150ml乙腈中，并與31.1g(225mmol)碳酸鉀一起在80℃攪拌12小時。當反應完全時(TLC檢查硅膠Si-60，甲苯/丙酮10∶1)，過濾出不溶殘余物，將溶液蒸發，并通過硅膠色譜純化，使用甲苯/丙酮10∶1洗脫。
HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B 80∶20-0∶100，3.5分鐘，使用A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝2.13分鐘；TLCSi-60，甲苯/丙酮6∶1，Rf＝0.31；FAB-MS(M+1)＝325。
2.6-(3-氨基丙氧基)吲哚23將15g(46mmol)22溶解在100ml乙醇中，并在室溫(RT)于常壓下用2g鈀/活性炭(10％)氫化。4小時后，過濾出催化劑，并將該溶液蒸發。粗產物可不用進一步純化直接用于下一反應。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝19.1分鐘；TLCSi-60，乙酸乙酯/甲醇/水4∶3∶2，Rf＝0.07；FAB-MS(M+1)＝191。
3.6-(3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基)吲哚氫溴酸鹽24在保護氣體(氮氣)下，將3.5g(18.4mmol)23與5.2g(18.4mmol)N-芐基-2-氯吡啶鎓氫溴酸鹽在11g(129mmol)碳酸氫鈉存在下在200ml乙醇中于室溫攪拌12小時。當反應完全時，過濾出無機鹽，并將溶液減壓蒸發。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝35.6分鐘；TLCSi-60，二氯甲烷/甲醇6∶1，Rf＝0.55；FAB-MSM+＝438。
4.3-[(1-(4-氟苯基)-2-(4，6-二氧代-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)乙基]-6-[3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基]吲哚氫溴酸鹽25將500mg(1.05mmol)24與110μl(1.05mmol)4-氟苯甲醛、150mg(1.05mmol)Meldrum′s酸(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4，6-二酮)和6mg(0.05mmol)L-脯氨酸在4ml乙腈中于30℃攪拌12小時。將溶液蒸發后，用MTB醚(甲基叔丁基醚)研制產物，抽濾出結晶殘余物。產物可直接用于酯裂解和脫羧。
HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B 80∶20-0∶100，3.5分鐘，使用A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝1.77分鐘；M+＝608。
5.3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽26將295mg(0.43mmol)25溶解在3.5mlDMSO中，并在100℃與36mg(0.85mmol)氯化鋰和9μl水攪拌12小時。當反應完全時(HPLC/MS檢查)，將該溶液蒸發，并通過在RP-18上進行的制備HPLC純化殘余物。將HPLC溶液冷凍干燥后，獲得了產物，為三氟乙酸鹽形式的白色無定形固體。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝38.1分鐘；FAB-MS(M+)＝524。
6.3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸27將60mg(94μmol)26溶解在5ml丙酮中，然后在40mg(0.48mmol)碳酸氫鈉和20mg鈀/活性炭(％)存在下于室溫和常壓下氫化10小時。通過過濾除去催化劑，并將該溶液蒸發，獲得了3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后得到了3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝31.6分鐘；FAB-MS(M+1)＝434。
實施例10類似于實施例9，將6-(3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基)吲哚氫溴酸鹽24與3，5-二(三氟甲基)苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝36.5分鐘；FAB-MS(M+1)＝594。
與3，5-二氯苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3，5-二氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3，5-二氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝37.2分鐘；FAB-MS(M+1)＝485。
與4，6-二氯苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4，6-二氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4，6-氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝37.3分鐘；FAB-MS(M+1)＝485。
與4-氯-5-三氟甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝38.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝518。
與3-環己基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-環己基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-環己基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝37.2分鐘；FAB-MS(M+1)＝422。
與苯并-1，2，5-噻二唑-5-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝30.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝474。
與2，6-二氟苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(2，6-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(2，6-二氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝32.6分鐘；FAB-MS(M+1)＝452。
與2-氯-3，6-二氟苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(2-氯-3，6-二氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(2-氯-3，6-二氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝34.6分鐘；FAB-MS(M+1)＝486。
與2，4，6-三氟苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(2，4，6-三氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(2，4，6-三氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝33.8分鐘；FAB-MS(M+1)＝470。
與4-甲氧基羰基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-甲氧基羰基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
實施例111.6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚28將6g(12.9mmol)6-(3-(N-芐基吡啶鎓-2-基氨基)丙氧基)吲哚氫溴酸鹽24(按照類似于實施例9.1-9.3的方法制得的)溶解在300ml丙酮中，并在2g鈀/活性炭(10％)存在下于室溫和常壓下氫化8小時。過濾出催化劑后，將溶液蒸發，獲得了粗產物，為白色固體。
TLCSi-60，二氯甲烷/甲醇6∶1，Rf＝0.67；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝28.6分鐘；
FAB-MS(M+1)＝268。
2.3-[(1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4，6-二氧代-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)乙基)-6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚29將350mg(1.3mmol)28與190μl(1.3mmol)4-三氟甲氧基苯甲醛、190mg(1.3mmol)Meldrum′s酸和9mg(0.07mmol)脯氨酸在5ml乙腈中于室溫攪拌12小時。當反應完全時(通過HPLC/MS檢查)，將溶液蒸發，產物不用進一步純化即直接用于酯裂解和脫羧。
HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B 80∶20-0∶100，3.5分鐘，其中A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝1.71分鐘；(M+1)＝544。
3.3-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽30相應于實施例9.5，將760mg(1.3mmol)29與110mg氯化鋰和29μl水在4mlDMSO中于100℃攪拌12小時。當反應完全時，將該溶液蒸發，獲得了3-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經過在RP-18上進行的制備HPLC后，獲得了3-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝36.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝498。
類似于實施例11，將6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚28與3-三氟甲氧基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-三氟甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3-三氟甲氧基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝40.2分鐘；
FAB-MS(M+1)＝500。
實施例121.6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚31將500mg(2.6mmol)6-(3-氨基丙氧基)吲哚23[按照實施例9.1制得的]與0.97g(3.9mmol)2-(3，5-二甲基吡唑基)-4，5-二氫咪唑氫溴酸鹽和1.7ml(11.9mmol)三乙胺溶解在10mlDMF中，將該溶液在60℃攪拌12小時。將該溶液蒸發后，通過制備HPLC純化粗產物。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝26.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝259。
2.3-[(1-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基)-2-(4，6-二氧代-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-5-基)乙基)-6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚32按照實施例11.2的方法，將100mg(0.33mmol)31與53mg(0.33mmol)5-甲酰基苯并-1，2，5-噻二唑、46mg(0.33mmol)Meldrum′s酸和2mgL-脯氨酸在4ml乙腈中于30℃反應。蒸發后，殘余物不用純化直接進行反應。
HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B 80∶20-0∶100，3.5分鐘，使用A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝1.29分鐘；(M+1)＝549。
2.3-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基)-3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸33粗產物32與27mg氯化鋰和7μl水在4mlDMSO中于100℃攪拌12小時，然后蒸發，獲得了3-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基)-3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。通過制備HPLC純化后，獲得了3-(苯并-1，2，5-噻二唑-5-基)-3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝28.1分鐘；FAB-MS(M+1)＝465。
實施例13類似于實施例12，將6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]吲哚31與4-氟苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-(4-氟苯基)丙酸，經制備HPLC后，得到了3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-(4-氟苯基)丙酸三氟乙酸鹽；與苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸，經制備HPLC后，得到了3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝29.8分鐘；FAB-MS(M+1)＝407。
與吡啶-4-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(3，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
類似于實施例12，將依據類似于實施例9.1-9.3的方法通過與4-芐氧基羰基氨基丁基溴反應制得的6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丁氧基]吲哚與苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸。經制備HPLC后，得到了3-{6-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝30.5分鐘；
FAB-MS(M+1)＝421。
實施例141.3-苯基-3-[6-(3-鄰苯二甲酰亞氨基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯34將25g(81mmol)3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯4[按照實施例1.1-1.2制得]與30.3g(113mmol)N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺一起溶解在250ml乙腈中，加入26.4g(80.6mmol)碳酸銫和0.67g(4mmol)碘化鉀，并將該混合物回流12小時。將該反應混合物冷卻，然后經由硅藻土層過濾，并將濾液蒸發。可從熱乙醇中將粗產物結晶。
熔點95℃，TLCSi-60，甲苯/MTB醚4∶1，Rf＝0.31，HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝49.9分鐘；FAB-MS(M+1)＝497。
2.3-苯基-3-[6-(3-氨基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸乙酯鹽酸鹽35將34.6g(69.7mmol)34溶解在350ml乙醇中，并與5.1ml(104.5mmol)肼水合物回流直至2.5小時后反應完全。將該溶液在冰浴中冷卻后，過濾出沉淀的鄰苯二甲酰肼，用HCl的乙醇溶液將該溶液酸化。抽濾出新形成的鄰苯二甲酰肼鹽酸鹽，并將溶液濃縮至約100ml。在0℃產物從乙醇溶液中結晶出來，為鹽酸鹽。
熔點158℃，TLCSi-60，二氯甲烷/甲醇/氨4∶1∶0.1，Rf＝0.33，FAB-MS(M+1)＝367。
3.3-苯基-3-[6-(3-氨基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸36將1.6g(4mmol)35溶解在10ml二氧雜環己烷中，并與10ml2N氫氧化鈉溶液在室溫攪拌2天。當反應完全時，用2NHCl將該溶液中和，在丙酮中沉淀出產物。該化合物可不用進一步純化直接用于反應。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝25.8分鐘；FAB-MS(M+1)＝339。
4.3-苯基-3-[6-(3-胍基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸37將250mg(0.74mmol)36與223mg(1.11mmol)3，5-二甲基-1-吡唑甲酰基甲脒硝酸鹽和0.31ml(2.22mmol)三乙胺在10mlDMF中于60℃攪拌12小時。當反應完全時(HPLC/MS檢查)，將該溶液蒸發，獲得了3-苯基-3-[6-(3-胍基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸。通過制備HPLC純化后，獲得了3-苯基-3-[6-(3-胍基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝28.9分鐘；FAB-MS(M+1)＝381。
實施例15類似于實施例14，將3-苯基-3-(6-羥基吲哚-3-基)丙酸乙酯4與N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺反應，并進行隨后的反應，獲得了3-[6-(4-胍基丁氧基)-1H-吲哚-3-基]-3-苯基丙酸。經制備HPLC后，得到了3-[6-(4-胍基丁氧基)-1H-吲哚-3-基]-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽，HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝30.6分鐘；FAB-MS(M+1)＝395。
實施例163-苯基-3-{6-[3-(1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸38將按照類似于實施例14的方法制得的130mg(0.29mmol)36與115mg(0.87mmol)2-甲硫基-1，5-二氫咪唑-4-酮和0.12ml(0.87mmol)三乙胺在2ml乙醇和1mlDMF的混合物中于室溫攪拌24小時，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。通過在RP-18上進行的制備HPLC純化后，獲得了3-苯基-3-{6-[3-(1，5-二氫咪唑-4-酮-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
FAB-MS(M+1)＝421。
實施例17類似于實施例16，將3-(4-氟苯基)-3-[6-(3-氨基丙氧基)吲哚-3-基]丙酸(按照類似于實施例1.1-1.2和15的方法制得的)與2-甲硫基-1，5-二氫咪唑-4-酮反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。通過制備HPLC純化后，獲得了3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
類似于實施例16，將3-[6-(3-氨基丙氧基)-1H-吲哚-3-基]-3-吡啶-4-基丙酸(按照類似于實施例1.1-1.2和15的方法制得的)與2-甲硫基-1，5-二氫咪唑-4-酮反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[3-(4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-吡啶-4-基丙酸。通過制備HPLC純化后，獲得了3-{6-[3-(4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-吡啶-4-基丙酸三氟乙酸鹽。
類似于實施例16，將3-[6-(3-氨基丙氧基)-1H-吲哚-3-基]-3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基丙酸(按照類似于實施例1.1-1.2和15的方法制得的)與2-甲硫基-1，5-二氫咪唑-4-酮反應，并進行隨后的合成，獲得了3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-{6-[3-(4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。通過制備HPLC純化后，獲得了3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-{6-[3-(4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
實施例18
3-苯基-3-{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯39將依據實施例14.2制得的1g(2.48mmol)35與426mg(3.72mmol)2-氯嘧啶和1ml(7.44mmol)三乙胺溶解在30ml無水乙醇中，并將該溶液回流20小時。蒸發后，通過硅膠色譜純化殘余物(洗脫劑為乙酸乙酯)。
TLCSi-60，乙酸乙酯，Rf＝0.42；HPLC(RP-18，梯度A∶B 99∶1-1∶99，1小時)Rt＝39.0分鐘；FAB-MS(M+1)＝445。
使用氫氧化鈉溶液在二氧雜環己烷中于室溫進行酯裂解，獲得了游離酸3-苯基-3-{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。
FAB-MS(M+1)＝417。
實施例193-苯基-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯40將200mg(0.45mmol)39溶解在10ml乙醇中，并在0.68ml(1.35mmol)2N HCl和60mg鈀/活性炭(10％)存在下于室溫和常壓下氫化3小時。當反應完全時，過濾出催化劑，將該溶液蒸發，通過在RP-18上進行的制備HPLC純化殘余物。
TLCSi-60，乙酸乙酯/甲醇4∶1，Rf＝0.08；HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B 80∶20-0∶100，3.5分鐘，其中A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝1.39分鐘；FAB-MS(M+1)＝449。
在二噁烷中室溫下用氫氧化鈉進行酯裂解得到游離酸3-苯基-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基-氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。
FAB-MSM+1＝421.
實施例20
1.3-苯基-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫吡啶-2-基)氨基丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯41按照實施例19的方法，將200mg3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯7在2N鹽酸和鈀/活性炭(10％)存在下氫化，獲得了41。
FAB-MS(M+1)＝448使用氫氧化鈉溶液在二氧雜環己烷中于室溫進行酯裂解，獲得了游離酸3-苯基-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫吡啶-2-基)氨基丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。
FAB-MS(M+1)＝420。
2.類似于實施例19，將化合物24與3-羥基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-羥基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯。
類似于實施例19，將3-(3-羥基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯氫化，獲得了3-(3-羥基苯基)-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯。
使用氫氧化鈉溶液在二氧雜環己烷中于室溫進行酯裂解，獲得了游離酸3-(3-羥基苯基)-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。
HPLC(RP-18，梯度A∶B99∶1-1∶99，1小時)Rt＝26.6分鐘；FAB-MS(M+1)＝436。
實施例211.3-苯基-3-{6-[3-(甲硫基-N-氰基亞氨基甲基)氨基丙氧基]吲哚-3-基}丙酸42將1g(2.9mmol)36與1.3g(8.7mmol)N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯在10mlDMF中于80℃攪拌20小時。當反應完全時，將該溶液蒸發，通過硅膠色譜純化粗產物42，使用甲苯/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑。
TLCSi-60，甲苯/甲醇3∶1，Rf＝0.55；HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B 80∶20-0∶100，3.5分鐘，其中A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝1.75分鐘；M+1＝437。
2.苯基-3-{6-[3-(N’-甲基-N”-氰基胍基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸43將100mg(0.23mmol)42溶解在2mlDMF中，并將該溶液與1ml甲胺溶液(33％的乙醇溶液)在60℃攪拌12小時。然后將該溶液蒸發，獲得了苯基-3-{6-[3-(N’-甲基-N”-氰基胍基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。通過在RP-18上進行的制備HPLC純化后，獲得了苯基-3-{6-[3-(N’-甲基-N”-氰基胍基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽。
TLCSi-60，二氯甲烷/甲醇1∶1，Rf＝0.53；HPLC/MS(ChromolithRP-18，梯度A∶B80∶20-0∶100，3.5分鐘，其中A＝水+0.01％ TFA，B＝乙腈)Rt＝1.49分鐘；M+1＝420。
實施例22類似于實施例1，將6-芐氧基吲哚與1H-吲哚-2-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(1H-吲哚-2-基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(1H-吲哚-2-基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與噻吩-2-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-噻吩-2-基丙酸。經制備HPLC后，得到了3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-噻吩-2-基丙酸三氟乙酸鹽；與1H-吡咯-2-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-(1H-吡咯-2-基)丙酸。經制備HPLC后，得到了3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-(1H-吡咯-2-基)丙酸三氟乙酸鹽；與噻唑-2-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-噻唑-2-基丙酸。經制備HPLC后，得到了3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-噻唑-2-基丙酸三氟乙酸鹽；與聯苯-4-甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-聯苯-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-聯苯-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與6-二甲基氨基-2-氟-3-甲酰基芐腈反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-氰基-4-二甲基氨基-2-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3-氰基-4-二甲基氨基-2-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與3-氟-4-三氟甲基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與4-異丙基苯甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-(4-異丙基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-(4-異丙基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與環丙烷甲醛反應，并進行隨后的合成，獲得了3-環丙基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸。經制備HPLC后，得到了3-環丙基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸三氟乙酸鹽；與2，2-二甲基丙醛反應，并進行隨后的合成，獲得了4，4-二甲基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}戊酸。經制備HPLC后，得到了4，4-二甲基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}戊酸三氟乙酸鹽；與2，2-二甲基丁醛反應，并進行隨后的合成，獲得了5，5-二甲基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}己酸。經制備HPLC后，得到了5，5-二甲基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}己酸三氟乙酸鹽。
實施例23類似于實施例1.7，將類似于實施例1.1-1.6制得的4-(2-乙氧羰基-1-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)苯甲酸乙酯與二噁烷/1NNaOH攪拌，得到4-(2-羧基-1-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)苯甲酸。
實施例24類似于實施例18，將按照實施例14.2制得的化合物35與2-氯-3-硝基吡啶和三乙胺反應，得到3-{6-[3-(3-硝基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸。經制備性HPLC后，得到3-{6-[3-(3-硝基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽。
TLCSi-60，甲苯/甲醇4∶1，Rf＝0.36；HPLC(RP-18，梯度A∶B為99∶1-1∶99，1小時)Rt＝43.5分鐘；FAB-MS(M+1)＝461.
通過催化氫化(鈀/活性碳、氫、乙醇)還原硝基，得到3-{6-[3-(3-氨基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸。經制備性HPLC后，得到3-{6-[3-(3-氨基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B為99∶1-1∶99，1小時)Rt＝33.3分鐘；FAB-MS(M+1)＝431.
借助乙酸酐進行氨基的N-乙酰化，得到3-{6-[3-(3-乙酰氨基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸。經制備性HPLC后，得到3-{6-[3-(3-乙酰氨基吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽。
HPLC(RP-18，梯度A∶B為99∶1-1∶99，1小時)Rt＝31.7分鐘；FAB-MS(M+1)＝473.
實施例251.(3S)-3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸46通過連續進行改性纖維素載體(ChiralcelOD-H)色譜，用異丙醇/正庚烷30∶70將按照實施例1制備的50g(0.113mol)3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸乙酯7分離為兩種對映體。
產率24.5g活性S對映體(理論產率的98％)。
HPLCChiralcelOD-H，異丙醇/正庚烷30/70，Rt＝14.08分鐘。
為使酯裂解，將24.4g(55mmol)S對映體溶于100ml乙醇中并在60℃下與110ml1NNaOH(110mmol)攪拌12小時。當反應完全時，使反應溶液冷卻并用1NHCl酸化至pH6。吸濾出所得沉淀，用水洗滌后，用MTB醚洗滌并干燥，得到(3S)-3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸。
m.p.137℃HPLC(RP-18，梯度A∶B為99∶1-1∶99，1小時)，其中A＝水+0.3％TFA，B＝乙腈/水+0.3％TFA4∶1)Rt＝31.1分鐘；
手性HPLCChirobioticV，水(+1％ 乙酸三乙銨/甲醇65∶35，Rt＝21.15分鐘。
2.(3S)-3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸鹽酸鹽將2g(4.8mmol)內鹽46溶于5ml二噁烷中并在RT下與20ml1NHCl(20mmol)攪拌2小時。隨后將該溶液凍干，得到(3S)-3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸鹽酸鹽。
元素分析計算值66.4％C，5.80％H，9.30％N，7.84％Cl實測值65.9％C，5.91％H，9.11％N，7.44％Cl.
3.(3S)-3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸甲磺酸鹽將2g(4.8mmol)內鹽46溶于5ml二噁烷中并在RT下與310μl(4.8mmol)甲磺酸在5ml水中攪拌2小時。隨后將該溶液蒸發，由乙腈/水凍干后，得到(3S)-3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸甲磺酸鹽。
元素分析計算值61.04％C，5.71％H，8.21％N，6.26％S實測值60.90％C，5.99％H，8.01％N，5.92％S.
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射劑(小瓶)將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液用2N鹽酸調至pH6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每瓶注射劑含5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倒入模具中并使其冷卻。每枚栓劑含20mg活性成分。
實施例C溶液制備1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調至6.8，該溶液加至1L并經輻射滅菌。該溶液可用作滴眼劑。
實施例D油膏在無菌條件下，將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑以常規方式，將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂壓成片，由此每片含10mg活性成分。
實施例F包衣片劑類似于實施例E進行壓片，隨后以常規方式，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃芪膠和顏料組成的包衣材料包衣。
實施例G膠囊以常規方式，將2kg式I的活性成分裝入硬明膠膠囊中，由此使得每枚膠囊含20mg活性成分。
實施例H安瓿無菌過濾1kg式I的活性成分在60L雙蒸水中的溶液，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每安瓿含10mg活性成分。
實施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分溶于10L等滲NaCl溶液中，將該溶液轉移到市售的帶泵機械的噴霧器中。該溶液可噴霧至口腔或鼻中。每次噴射(約0.1ml)相當于約0.14mg的劑量。
權利要求
1.式I吲哚-3-基衍生物及其生理可接受鹽和溶劑化物 其中A和B彼此獨立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或一個鍵，X是未取代或被R4或R5單取代的具有1-2個碳原子的亞烷基或一個鍵，R1是H、Z或-(CH2)o-Ar，R2是H、R7或-C(O)Z，R3是NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4和R5彼此獨立地為H、氧代基、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、CONH-R7、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、OR7、OAR、OR6或O-Het，R6是H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、-C(O)-Het、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、COO-(CH2)o-Het、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7是具有1-10個碳原子的烷基或具有3-10個碳原子的環烷基，R8是Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1、COOH、COOZ或C(O)R1，R9是CN或NO2，Z是具有1-6個碳原子的烷基，Ar是未取代或被R8單取代或多取代的芳基，Hal是F、Cl、Br或I，Het是飽和、部分或完全不飽和單環或二環5-10元雜環基，其中可存在1或2個N原子和/或1或2個S原子或O原子，并且所述雜環基可以被R8單取代或二取代，Het1是飽和、部分或完全不飽和單環或二環5-10元雜環基，其中存在1-4個N原子，所述雜環基可未取代或者被Hal、R7、OR7、CN、NHZ、氧代基或NO2單取代或二取代，n是0、1或2，m是0、1、2、3、4、5或6，且o是0、1或2。
2.權利要求1的式I化合物的對映體。
3.權利要求1和2的式I化合物，其特征在于X是一個鍵。
4.權利要求1-3的式I化合物，其特征在于B是O，R4是R7、(CH2)o-Ar或Het，o是0或1，R5是H，且R7是具有1-10個碳原子的烷基或具有3-10個碳原子的環烷基。
5.權利要求1的式I化合物，其中所述化合物是a)3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；b)3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；c)3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；d)3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；e)3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；f)3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸；g)3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸；h)3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基酰氨基羧基甲氧基)吲哚-3-基]丙酸；i)3-{6-[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-3-苯基丙酸；j)3-(4-氟苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；k)3-(3，5-二氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；l)3-(4-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；m)3-環己基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；n)3-吡啶-4-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；o)3-(3-氯苯基)-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；p)3-苯基-3-{6-[3-(胍基丙氧基)]吲哚-3-基}丙酸；q)3-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；r)3-(3-羥基苯基)-3-{6-[3-(3，4，5，6-四氫吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；或s)3-[4-甲氧基羰基苯基]-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]吲哚-3-基}丙酸；和它們的生理可接受鹽以及溶劑化物。
6.制備權利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于，a)通過用溶劑解或氫解試劑處理將式I化合物從一種其官能衍生物中釋放出來，或b)通過例如下述方法將基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉化成其它基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，i)通過與酰胺化劑反應將氨基轉化成胍基；ii)將酯皂化，iii)將氨基烷基化或酰化，iv)將氰基轉化成脒基，和/或將式I堿或酸轉化成一種其鹽。
7.用作治療活性組分的權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽或溶劑化物。
8.用作整聯蛋白抑制劑的權利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽或溶劑化物。
9.藥物制劑，其特征在于含有至少一種權利要求1的式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物。
10.權利要求1的式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物在制備藥物中的應用。
11.權利要求1的式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物在制備用于治療下列疾病的藥物中的應用血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、炎癥、類風濕性關節炎、黃斑變性疾病、糖尿病性視網膜病、腫瘤疾病、骨質疏松、感染和血管成形術后的再狹窄。
12.式IIa化合物 其中R2、R4和R5如權利要求1中所定義，X是一個鍵，且R10和R11彼此獨立地為羥基保護基或H。
13.式X化合物 其中R2、R3、A、n和m如權利要求1中所定義。
全文摘要
其中A、B、X、R
文檔編號C07D209/18GK1398264SQ01804670
公開日2003年2月19日 申請日期2001年1月5日 優先權日2000年2月11日
發明者S·谷德曼, R·高特施利啻, M·維斯尼爾 申請人:默克專利股份有限公司