C7酯取代的紫杉烷的制作方法

專利名稱：C7酯取代的紫杉烷的制作方法
背景技術：
本發明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤霉素III和紫杉醇，在生物學和化學領域都是人們所關注的課題。紫杉醇本身可用作癌癥的化學治療劑，并具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構型和下面的結構式 其中，Ac為乙酰基。
Colin等人在美國專利US4,814,470中報道了具有活性明顯大于紫杉醇的特定的紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常稱docetaxel，具有下面的結構式 盡管紫杉醇和docetaxel都是有用的化學治療劑，但它們的療效是有限度的，包括局限于特定類型的癌癥的療效和當以不同劑量給藥時對受試者的毒性等。因此，需要研制具有更好的療效和較低的毒性的其它化學治療劑。
發明概述因此，本發明的目的之一在于提供一種在作為抗腫瘤劑的療效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-7位具有除了甲酯、乙酯和雜取代的乙酯以外的酯基取代基，在C-10位具有羥基取代基，且在C-3′位具有一定范圍的取代基。
簡明地說，因此，本發明涉及紫杉烷組合物，尤其是涉及含有紫杉烷和藥學上可接受的載體的藥物組合物，和給藥的方法。
本發明的其它目的和特征將在本文后面分部分出現和指明。優選實施方案詳述在本發明的一個實施方案中，本發明的紫杉烷對應于結構式(1) 其中R2為酰氧基；R7為R7aCOO-R7a為烴基、取代的烴基、或雜環，其中所述的烴基和取代的烴基在相對于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子。
R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為羥基；R14為氫或羥基；X3為取代的或非取代的烷基，鏈烯基，炔基，苯基或雜環基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環基；Ac為乙酰基；且R7，R9和R10獨立地具有α或β立體化學構型。
在一個實施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環基。在優選的實施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，R2a為芳基或雜芳基。在另一個優選的實施方案中，R2為酯基(R2aC(O)O-)，R2a為取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在更優選的實施方案中R2為苯甲酰氧基。
在一個實施方案中，R7為R7aCOO-，其中R7a為(i)取代或未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)，例如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環狀)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可為烴基或與本文中其它地方取代的烴基定義相同的任何含有雜原子的取代基。在優選的實施方案中，R7a為乙基，直鏈、支鏈或環丙基，直鏈、支鏈或環丁基，直鏈、支鏈或環戊基，直鏈、支鏈或環己基，直鏈或支鏈丙烯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一個實施方案中，R7a為取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的丙烯基(直鏈或支鏈)，取代的異丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，酰基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但基團中不含磷。
本發明的一個實施方案中R9為酮，在其它的實施方案中R9可以具有α或β立體化學構型，優選β立體化學構型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-酰氧基，例如，當R9為酰氧基時，它可為酯基(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯基(R9aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b獨立地為氫，烴基，取代的烴基或雜環基。如果R9為酯基(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的鏈烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。而且更優選R9為酯基(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個實施方案中R9為酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環狀)，丁基(直鏈，支鏈或環狀)，戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或己基(直鏈，支鏈或環狀)。在另一個實施方案中，R9為酯基(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環狀)，其中取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但基團中不含磷。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個環原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基，優選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環丙基，環丁基，環己基，異丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，鏈烯基，苯基或雜芳基。優選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10，或-CONHX10，其中，X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環狀)，丁基(直鏈，支鏈或環狀)，戊基(直鏈，支鏈或環狀)，或己基(直鏈，支鏈或環狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8鏈烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環狀)，或己烯基(直鏈，支鏈或環狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但基團中不含磷。
在優選的實施方案中，本發明的紫杉烷對應于下面的結構式(2) 其中，R7為R7aCOO-；R10為羥基；X3取代的或非取代的烷基，鏈烯基，炔基，或雜基；
X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環；R7a為烴基，取代的烴基，或雜環基，所述的烴基和取代的烴基在相對于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子。
Bz為苯甲酰基；且Ac為乙酰基。
例如，在對應于結構(2)的紫杉烷的優選的實施方案中，R7a為取代或未取代的乙基，丙基或丁基，更優選取代或未取代的乙基或丙基，還更優選取代或未取代的乙基，特別優選未取代的乙基。當R7a為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的烷基，鏈烯基，炔基，苯基或雜環基，更優選取代或未取代的鏈烯基，苯基或雜環基，還更優選取代或未取代的苯基或雜環基，特別優選雜環基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。當R7a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環基，更優選苯基。可供選擇地，當R7a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環基，更優選苯基，或X5為-COOX10，其中X10為烷基，優選叔丁基。更優選的實施方案是對應于結構(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環烷基，鏈烯基，苯基或雜環基，更優選取代或末取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，還更優選未取代的異丁烯基、呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a為未取代的乙基或丙基，更優選乙基。
在對應于結構(1)或(2)的紫杉烷的優選實施方案中，R7為R7aCOO-，R7a為取代或未取代的乙基或丙基，更優選未取代的乙基或丙基。當R7a為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的環烷基，苯基或雜環基，更優選取代或未取代的環烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。當R7a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COOX10，其中X10為叔丁基，叔戊基，異丁基，異丙基或取代或未取代環烷基，R2、R9和R14如結構(1)和(2)所定義，優選分別為苯甲酰氧基，酮基，和氫。因此，在更優選的實施方案中，是對應于結構(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，叔戊基，異丁基，異丙基，或取代或未取代環烷基，更優選叔丁基，(ii)X3為取代或未取代的環烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更優選為未取代的環烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a為未取代的乙基或丙基。在該實施方案中的每個可替換的方案中，當紫杉烷具有結構(1)時，R7和R10可以都具有β立體化學構型，R7和R10可以都具有α立體化學構型，當R10具有β立體化學構型時，R7可以具有α立體化學構型，或當R10具有α立體化學構型時，R7可以具有β立體化學構型。
因此，在對應于結構(1)或(2)的紫杉烷的優選實施方案中，R7為R7aCOO-，其中R7a為乙基。在該實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，苯基，取代的苯基例如對硝基苯基，或雜環基，更優選雜環基，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在該實施方案的每個可替換的方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10可以都具有β立體化學構型，R7和R10可以都具有α立體化學構型，當R10具有β立體化學構型，R7可以具有α立體化學構型，或當R10具有α立體化學構型，R7可以具有β立體化學構型。
同樣，在紫杉烷對應于結構1或2的優選實施方案中，R7為R7aCOO-，其中R7a為丙基。在此實施方案中，X3優選為環烷基，異丁烯基，苯基，取代的苯基例如對硝基苯基，或雜環基，更優選雜環基，還更優選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優選為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環基；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基。R2為苯甲酰基，R9為酮基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環基羰基，更優選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優選叔丁氧羰基，R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在該實施方案的每個可替換的方案中，當紫杉烷具有結構1時，R7和R10可以都具有β立體化學構型，R7和R10可以都具有α立體化學構型，當R10具有β立體化學構型，R7可以具有α立體化學構型，或當R10具有α立體化學構型，R7可以具有β立體化學構型。
具有通式1的紫杉烷可通過下面方法得到，即用具有紫杉烷的四環母核和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內酰胺形成在C-13位具有β-酰胺基酯取代基(詳見Holton美國專利U.S.Pat 5,466,834)，而后除去羥基的保護基。β-內酰胺具有下面的結構式(3) 其中P2羥基保護基，X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結構式(4) 其中M為金屬或銨，P10為羥基保護基，且R2，R9，R7和R14如前面所定義。
醇鹽4可由10-去乙酰基漿果赤霉素III(或其衍生物)通過下面方法制備，即選擇性保護C-10羥基，而后酯化C-7位羥基，而后用氨基化金屬處理。在本發明的一個具體實施方案中，10-去乙酰基漿果赤霉素III的C(10)位羥基被甲硅烷基選擇性保護，使用甲硅烷基酰胺或雙甲硅烷酰胺作為甲硅烷基化劑。優選的甲硅烷基化劑包括三(烴基)甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺和雙三(烴基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺(烴基為取代的或未取代的烷基或芳基)例如N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O-雙-(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三乙基甲硅烷基三氟乙酰胺，和N，O-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。甲硅烷基化劑可以單獨或與催化量的堿例如堿金屬堿結合使用。通常優選氨基化堿金屬，例如氨基化鋰催化劑，和特別優選的六甲基二甲硅烷基氨基化鋰(lithium hexamethyldisilazide)。選擇性甲硅烷基化反應的溶劑可優選醚類溶劑例如四氫呋喃。但是其它溶劑例如乙醚或二甲氧基乙烷也可作為替換物使用。C(10)位的選擇性甲硅烷基化進行的溫度不是很苛刻的。通常在0℃或其上進行。
在C(10)保護的紫杉烷的C(7)羥基的選擇性酯化可使用任何一類通用的酰化劑進行，該酰化劑包括，但不限于，取代或未取代的羧酸衍生物，例如，羧酸鹵化物，酸酐，二碳酸酯(dicarbonate)，異氰酸酯，和鹵代甲酸酯。例如，10-保護的10-去乙酰基漿果赤霉素III的C(7)位羥基可用二碳酸二芐酯(dibenzyl dicarbonate)，二碳酸二烯丙基酯(diallyl dicarbonate)，2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯，氯甲酸芐酯或其它通常的酰化劑酯化。通常，C(10)保護的紫杉烷的C(7)位羥基的酰化比7，10-二羥基紫杉烷例如10-DAB的C(7)位酰化更有效和更具有選擇性；也就是說，一旦C(10)位羥基被保護了，剩下的C(7)，C(13)，和C(1)羥基的反應性就存在顯著的差別。這些酰化反應可選地在存在或不存在胺堿(amine base)的情況下進行。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可供替換的取代基的10-去乙酰基漿果赤霉素III的衍生物及其制備方法在現有技術中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利U.S.5,728,725中所述，或Kingston等人在美國專利U.S.6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羥基取代基代替羰基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利U.S.6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國專利U.S.5,352,806中所述。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然產生的14-羥基-10-去乙酰基漿果赤霉素III制備。
制備和拆解β-內酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-內酰胺可按照Holton在美國專利U.S.5,430,160中的方法制備，得到的β-內酰胺對映體混合物可通過使用例如Patel在美國專利U.S.5,879,929和Patel在美國專利U.S.5,567,614中所述的脂肪酶或酶，或使用例如PCT申請No.00/41204中所述的肝勻漿進行立體選擇性水解而拆解。在優選的實施方案中，β-內酰胺為在C(4)位被呋喃基取代，該β-內酰胺可通過下面的反應路線所示的方法制備 步驟E步驟F 其中Ac為乙酰基，NEt3為三乙胺，CAN為硝酸銨鈰，且p-TsOH為對甲苯磺酸。牛肝拆分可如下進行，例如，通過將對映體β-內酰胺混合物與牛肝懸浮液(例如如下制備，向攪拌器中加入20g冷凍的牛肝，而后加入pH8的緩沖液，使總體積為1立升)混合進行拆分。
本發明式1化合物在抑制哺乳動物包括人類的腫瘤生長方面是有用的，優選以包含抗腫瘤有效量的本發明化合物與至少一種藥學或藥理學可接受的載體的藥物組合物形式給藥。載體也是現有技術已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，為藥學上惰性的、可賦予組合物適當的稠度或形式且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質。只要當其向哺乳動物或人適當地給藥時不會造成不利的，過敏性的或其它不適當的反應，則載體為“藥學或藥理學上可接受的”。
含有本發明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規的方法制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發明的組合物可以制成任何給藥途徑的制劑，只要靶組織適合該途徑。適宜的給藥途徑包括，但不限于，口服的，非腸道的(例如，靜脈內的，動脈內的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內的，眶內的，囊內的，脊柱內的，腹膜內的或胸骨內的)，局部的(鼻的，經皮的，眼內的)，膀胱內的，鞘內的，腸內的，肺的，淋巴管內的，腔內的，陰道的，經尿道的，真皮內的，耳的，乳房內的，頰的，常位的，氣管內的，損傷內的，經皮的，內鏡檢查的，粘膜內的，舌下的，和腸內給藥。
用于本發明的組合物的藥學可接受的載體是本領域技術人員所熟知的，并根據下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度，穩定性，和預期的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病，失調或情況；對藥對象，其年齡，體重和總的狀況；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領域普通技術人員很容易確定。(見，例如，J.G.Nairn，在Reminciton’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內容在此引作參考)。
該組合物優選制成片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊，小膠囊，凝膠劑，微脂粒，粒劑，溶液，混懸劑，乳劑，糖漿，酏劑，錠劑，糖衣丸，糖錠，或其它任何可口服給藥的劑型。本發明中用于制備口服劑型的技術和組合物如下面的參考文獻所描述現代藥學7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction to PharmaceuticalDosage Forms)第2版(1976)。
本發明口服給藥的組合物包括在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發明化合物。固體劑型的適宜載體包括糖，淀粉和其它常規物質包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明膠，羧甲基纖維素，瓊脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，高嶺土，藻酸，阿位伯膠，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，糖精鈉，碳酸鎂，黃芪膠，微晶纖維素，二氧化硅膠體，交聯羥甲纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有胞衣的，或根據已知技術胞衣的，如用于延緩崩解和吸收。
本發明的抗腫瘤化合物也可以優選制成非腸道給藥的制劑，即制成經靜脈內的，動脈內的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內的，眶內的，囊內的，脊柱內的，腹膜內的或胸骨內的途徑的注射劑。用于非腸道給藥的本發明的組合物包含在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發明的化合物。非腸道給藥的適宜劑型包括溶液，混懸液，分散體，乳劑或其它任何適宜非腸道給藥的劑型。用于制備非腸道給藥劑型的技術和組合物是現有技術已知的。
用于制備口服或非腸道給藥的液體劑型的適宜載體包括非水性的，藥學可接受的極性溶劑，例如油類，醇類，酰胺類，酯類，醚類，酮類，烴類和它們的混合物，也包括水，鹽水溶液，葡萄糖溶液(如DW5)，電解質溶液，或其它水性的，藥學可接受的液體。
適宜的非水性的，藥學可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇類(例如，α-丙三醇甲縮醛，β-丙三醇甲縮醛，1，3-丁二醇，具有2-30個碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氫糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或十八烷醇，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚(亞烷基)二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸芐酯DMA(benzylbenzoate DMA)，二甲基甲酰胺，N-(β-羥乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡烷烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯類例如辛酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸芐酯，乙酸芐酯，二甲亞砜(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單、二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如甘油單、二、或三酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯，和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic 60，聚油酸氧乙烯山梨醇聚酯(polyoxyethylene sorbitol oleic polyesters)例如聚(乙氧基化)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4’聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15 -20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，和Polysobate_20，40，60或80(產自ICI Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，鏈烯氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚氧40(polyoxyl40)氫化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，Cremophor_EL溶液或Cremophor_RH40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或寡糖或它們的混合物與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸，油酸，反油酸，芥酸，和亞油酸)的縮合物)，或甾醇酯)；具有2-30個碳原子的烷基，芳基，或環醚(例如，乙醚，四氫呋喃，二甲基異山梨醇(dimethylisosorbide)，二甘醇單乙基醚)；glycofurol(四氫糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族，環脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環己烷，二氯甲烷，二氧戊環，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環丁砜，四氫噻吩砜，四亞甲基亞砜，甲苯，二甲亞砜(DM50)，四亞甲基亞砜)；礦物，植物，動物，天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香烴為基礎的烴類，及精煉石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如甘油單，二，三酯，動物油例如魚油，海生動物油，鯨蠟油，鱈魚肝油，鲆魚肝油，角鯊烯，角鯊烷，及鯊魚肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個碳原子和可選的一個以上鹵原子取代基的烷基或芳基鹵化物；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(Solutol_HS-1 5，產自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉，或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用于本發明的藥學可接受的溶劑是本領域技術人員所熟知的，并在下面的書中定義化學治療來源名冊(The Chemotherapy Source Book)(Williams& Wilkens Publishing)，藥學賦形劑手冊(The Handbook of PharmaceuticalExcipients)，(美國藥學協會(American Pharmaceutical Association)，華盛頓，D.C.，和大不列顛藥學會(The Pharmaceutical Society of GreatBritain)，倫敦，英國，1968)，現代藥學(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker公司，紐約，New York，1995)，治療學的藥理學基礎(The Pharmacological Base ofTherapeutics)；(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，藥學劑型(Pharmaceutical Dosage Forms)，(H.Lieberman等人，編)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(MackPublishing，Easton，PA，1995)，美國藥典24(The United States Pharmacopeia24)，國家藥品處方集19(The National Formulary 19)，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產物中的用途(Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products)，藥學科學雜志(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優選的溶劑包括那些已知的對抗腫瘤化合物穩定的物質，例如，富含甘油三酸酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及烯氧基修飾的脂肪酸酯例如聚氧40氫化蓖麻油和聚氧乙基化的蓖麻油(例如，Cremophor_EL溶液或Cremophor_RH40溶液)。商購的甘油三酯包括Intralipid_乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)，Nutralipid_乳劑(McGaw，Irvine，，California)，Liposyn_II 20％乳劑(20％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實驗室，Chicao，Illinois，Liposyn_III2％乳劑(2％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實驗室，Chicago，Illinois，含有以脂肪酸總重量的25％到100％的廿二碳六烯酰基的天然或合成甘油衍生物，(Dhasco_(產自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro_(產自Daito企業，Los Angeles，CA)，Soyacal_，和Travemulsion_。乙醇是用于溶解抗腫瘤化合物形成溶液，乳劑等的優選溶劑。
用于制藥工業中已知的各種用途的另外的次要組分可包含在本發明的組合物中。這些組分大多將賦予如下性質，即增加抗腫瘤化合物在給藥位點的停留，保護組合物的穩定性，控制pH值，便于抗腫瘤化合物加工成藥物制劑等。優選這些組分每種單獨存在的量小于組合物總重量的約15％，更優選小于總重量的約5％，最優選小于組合物總重量的約0.5％。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在制劑領域所熟知的那樣，構成多達組合物總重量的90％。這樣的添加劑包括防凍劑以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性、潤濕或乳化劑(例如卵磷脂，多乙氧基醚(polysorbate-80)，Tween_80，pluronic60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐劑(例如，芐醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，硫汞撒和對羥基苯甲酸酯)，用于調節pH值的試劑或緩沖劑(例如，酸，堿，乙酸鈉，月桂酸脫水山梨醇酯)，用于調節重量摩爾滲透壓濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，十八烷醇，瓜爾膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，助流劑，不揮發的硅氧烷(例如，環(二)甲基硅酮)，粘土(例如，膨潤土)，粘合劑，增量劑，調味料，增甜劑，吸附劑，填料(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋液(例如，水，鹽水，電解質溶液)，粘結劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，或馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍樹膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，崩解劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，或羧甲基淀粉，交聯聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸，或其鹽，例如藻酸鈉，交聯羥甲纖維素鈉或聚乙烯聚吡咯烷酮)，潤滑劑(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如，含有阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol凝膠，聚乙二醇或二氧化鈦的濃縮糖溶液)，及抗氧化劑(例如，偏亞硫酸氫鈉，重亞硫酸鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優選的實施方案中，本發明的藥物組合物包含至少一種非水性的，藥學可接受的溶劑，和在乙醇中具有至少約100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度的抗腫瘤化合物。不受到具體理論的限制，可認為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關。抗腫瘤化合物也能夠在溶液中結晶出來。也就是說，可將結晶狀的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶于一種溶劑中形成溶液，而后，蒸發除去溶劑進行重結晶，而不會形成任何非晶形的抗腫瘤化合物。還優選抗腫瘤化合物在根據在實施例中所提出的方法測量時，具有至少小于帕尼特西4、5、6、7、8、9、或10倍的IC50值(即，產生集落形成50％抑制的藥物濃度)。
通過這些途徑的劑型給藥，根據例如患者的生理條件，給藥的目的是治療性的還是預防性的，以及或其它專業技術人員已知的和可估計的因素，可以是連續的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術人員可以容易地確定本發明藥物組合物的給藥劑量和方案。可以認為抗腫瘤化合物的劑量將根據接受者的年齡，性別，健康情況，和重量，同時治療的種類(如果有的話)，治療的次數，及目標效果的性質來確定。對任何方式的給藥，抗腫瘤化合物的實際用量，及到達在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地依據如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的疾病，所需的治療劑量，及其它對本領域技術人員知曉的因素來確定。在本發明的上下文中，動物，特別是人類的給藥劑量必須足以在一段合理的時間內在動物中達到期望的治療療效。優選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經其它給藥途徑給藥，為當按照該給藥途徑給藥時可導致期望治療療效的任何劑量。優選口服給藥的組合物可通過如下方法制備，即在一或多個口服制劑中單個劑量包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優選口服給藥的組合物的單劑量中包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優選為約25到約400mg/m2，還更優選約40到約300mg/m2，甚至更優選約50到約200mg/m2。優選非腸道給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優選在一種或多種非腸道制劑中的單劑量含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優選為約40到約400mg/m2，還更優選約60到約350mg/m2。但是，劑量可根據為達到預期的治療效果而需要的調整的劑量按排加以改變。應該注意，在此所提供的有效的劑量范圍并不意在限制本發明，而是代表優選的劑量范圍。更優選的劑量將根據具體對象進行調整，這可由本領域普通技術人員不須過量的實驗就可知道和確定。
在液體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優選為每毫升組合物約0.01mg到約10mg之間，更優選在每毫升0.1mg到約7mg之間，更優選在每毫升約0.5mg到約5mg之間，更優選在每毫升約1.5mg到約4mg之間。通常相對低的濃度是優選的，因為在較低的濃度下抗腫瘤化合物最易溶解在溶液中。用于口服給藥的固體藥物組合物中抗腫瘤化合物的濃度優選為組合物總重量的約5％到約50％，更優選約8％到約40％，最優選約10％到約30％。
在一個實施方案中，口服給藥的溶液是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向該溶液加入適當體積的溶液狀載體，例如Cremophor_EL溶液，攪拌形成用以對患者口服給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制劑，因為本領域中已知在口服制劑中某些濃度的乙醇可導致不利的生理學作用。
在另一實施方案中，口服給藥的粉末或片劑是如下制備的，將抗腫瘤化合物溶于任意藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。該溶液任選在對其真空干燥時是可揮發的。可在干燥前向溶液中加入另外的載體，例如Cremophor_EL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃狀物質。該玻璃狀物質與粘合劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規的制片劑混合，加工成對患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到上述的任何液體載體中形成口服給藥的溶液，乳劑，混懸劑等。
非腸道給藥的乳劑可按如下制備，將抗腫瘤化合物溶于任意藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向該溶液加入適當體積的乳劑載體，例如Liposyn_II或Liposyn_III乳劑，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor_溶液的制劑，因為本領域中已知其在非腸道制劑中以某些濃度施用可導致不利的生理學作用。
非腸道給藥的溶液可按如下制備，將抗腫瘤化合物溶于任意藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。向該溶液加入適當體積的溶液載體，例如Cremophor_溶液，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學可接受的溶液，如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor_溶液的制劑，因為本領域中已知其在非腸道制劑以某種濃度施用可導致不利的生理學作用。
如果需要，上述的口服或非腸道給藥的乳劑或溶液可以濃縮的形式包裝在IV包，小瓶或其它常規容器中，并可在使用前如現有技術已知的那樣用任何藥學上可接受的液體，如鹽水，稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。定義術語“烴”和“烴基”在本文中是指僅由元素碳和氫構成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基，鏈烯基，炔基或芳香基。也包括為其它脂肪族或環狀的烴基所取代的烷基，鏈烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另外指明，這些部分優選含有1到20個碳原子。
“取代的烴基”部分在此是指被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括碳鏈原子為雜原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素，雜環，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，腈基，巰基，縮酮，縮醛，酯基和醚基。
術語“雜原子”指除了碳和氫以外的原子。
“雜取代的甲基”部分在此是指其中碳原子與至少一個雜原子和可選的氫共價鍵合的甲基基團，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，縮醛，酯基或醚基部分。
“雜取代的乙酸酯”部分在此是指其中甲基的碳原子與至少一個雜原子和可選的氫共價鍵合的乙酸酯基團，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮，縮醛，酯基或醚基部分。
除非另外指明，這里所描述的烷基優選為主鏈上具有1到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烷基。它們可為直鏈，或支鏈或環狀，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另外指明，這里所描述的鏈烯基優選為主鏈上具有2到8碳原子，最多含有20個碳原子的低級鏈烯基。它們可為直鏈，或支鏈或環狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。
除非另外指明，這里所描述的炔基優選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級炔基。它們可為直鏈，或支鏈或環狀，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。
術語“芳基”或“芳”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的碳環芳香基團，優選在環中含有6到12個碳原子的單環或雙環基團，例如苯基，聯苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯苯基，或取代的萘基。苯基或取代的苯基為更優選的芳基。
術語“鹵素”或“鹵”在此單獨或作為其它基團的一部分是指氯，溴，氟和碘。
術語“雜環”或“雜環的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環或雙環，芳香或非芳香的在至少一個環中具有至少一個雜原子，且優選在每個環中有5或6個原子的基團。雜環基團優選在環中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜環的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，酰基，酰氧基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巰基，縮酮，縮醛，酯基或醚基。
術語“雜芳基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，至少在一個環中具有至少一個雜原子，且優選在每個環中有5或6個原子的芳香基團。雜芳基團優選在環中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，酰基，酰氧基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰胺基，氨基，硝基，腈基，巰基，縮酮，縮醛，酯基或醚基。
術語“酰基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指從有機酸的-COOH基團除去羥基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術語“酰氧基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指通過一個氧鍵(-O-)成鍵的上述的酰基基團，例如，RC(O)O-其中R如上述的術語“酰基”中所定義。
除非另外指明，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級烴或取代的烴或取代的烴的部分。
除非另外指明，在此所描述的氨甲酰氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中氨基上的一個或兩個氫可選地被烴基，取代的烴基或雜環部分所替代。
術語“氫氧基保護基”和“羥基保護基”在此是指可保護游離的羥基(“保護的羥基”)的基團，在采取了保護的反應之后，該基團可被除去而不干擾分子的其余部分。用于羥基的各種保護基及其合成可在下面書中找到，“有機合成中的保護基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)T.W.Greene著，John Wiley and Sons，1981，或Fieser & Fieser。羥基保護基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(聯苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；“Et”指乙基；“Me”指甲基；“Ph”指苯基；“Pr”指丙基；“Bu”指丁基；“Am”指戊基；“cpro”指環丙基；“iPr”指異丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級烷基，除非另有定義；“Py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氫化鋁鋰；“10-DAB”指10-去乙酰漿果赤霉素III；“氨基保護基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“保護的羥基”指-OP其中P為羥基保護基團；“PhCO”指苯基羰基；“tBuOCO”和“Boc”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指異丁烯基羰基；“iBuCO”指異丁基羰基；“iBuOCO”指異丁氧基羰基；“iPrOCO”指異丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“ibue”指異丁烯基；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二甲硅烷基氨基化鋰(Lithium HexamethylDiSilazanide)。
用下面的實施例舉例說明本發明。實施例實施例1 10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基漿果赤霉素III在-10℃及氮氣氛下，在3分鐘內，在1.0克(1.84毫摩爾)10-去乙酰基漿果赤霉素III于50毫升THF中形成的溶液中加入0.857毫升(2.76毫摩爾，1.5摩爾當量)N，O-(二)-TES-三氟乙酰胺。隨后加入0.062毫升0.89M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的THF溶液(0.055毫摩爾，0.03摩爾當量)。10分鐘后，加入0.038毫升(0.92毫摩爾，0.5摩爾當量)甲醇，再過5分鐘后，加入4毫升(0.055毫摩爾，0.03摩爾當量)乙酸。將該溶液用300毫升乙酸乙酯稀釋，然后用100毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次。合并的水層用100ml乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。在殘留物中加入100毫升己烷，過濾收集固體(1.23克，101％)。通過將該固體溶于沸騰的乙酸乙酯(20毫升，17毫升/克)并冷卻至室溫重結晶，得到1.132克(94％)白色固體。熔點242℃；[a]D25-60.4(c0.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(p.p.m)8.10(2H，d，Jm＝7.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝7.5Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝6.9Hz，H2)，5.26(1H，s，H10)，4.97(1H，dd，J6β＝2.2Hz，J6β＝9.9Hz，H5)，4.85(1H，dd，J14eα＝8.9Hz，J14β＝8.9Hz，H13)，4.30(1H，d，J20β＝8.5Hz，H20α)，4.23(1H，ddd，J7OH＝4.5Hz，J6α＝6.6Hz，J6β＝11.0Hz，H7)，4.15(1H，d，J20α＝8.5Hz，H20β)，4.00(1H，d，J2＝6.9Hz，H3)，2.58(1H，ddd，J7＝6.6Hz，J5＝9.9Hz，J6β＝14.5Hz，H6α)，2.28-2.25(5H，m，4Ac，H14αH14β)，2.02(3H，s，18Me)，1.97(1H，d，J7＝4.5Hz，H7OH)，1.78(1H，ddd，J7＝11.0Hz，J5＝2.2Hz，J6α＝14.5Hz，H6β)，1.68(3H，s，19Me)，1.56(1H，s，OH1)，1.32(1H，d，J13＝8.8Hz，OH13)，1.18(3H，s，17Me)，1.06(3H，s，16Me)，0.98(9H，t，JCH2(TES)＝7.3Hz，CH3(TES))，0.65(6H，dq，JCH3(TES)＝7.3Hz，CH2(TES)). 10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-丙酰基-漿果赤霉素III在室溫及氮氣氛下，在1.0克(1.517毫摩爾)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基漿果赤霉素III和37.0毫克(0.303毫摩爾)DMAP于20毫升二氯甲烷中形成的溶液中依次加入0.920毫升(11.381毫摩爾)吡啶和0.329毫升(3.794毫摩爾，2.5摩爾當量)丙酰氯。將該混合物在室溫下攪拌6小時，用350毫升乙酸乙酯稀釋并用50ml 10％硫酸銅水溶液萃取。有基層用50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，50毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將粗產物溶于75毫升乙酸乙酯，加入100毫克Norit A，通過塞里塑料(celite)過濾，減壓濃縮，得到1.13克物質。用乙酸乙酯/己烷重結晶(溶于6.5毫升回流的乙酸乙酯，然后加入24毫升己烷，冷卻至室溫，放置17小時)得到787毫克(72.5％)白色結晶固體。第二次重結晶(將約340毫克物質溶于2毫升回流的乙酸乙酯，然后加入10毫升己烷，冷卻至室溫，放置17小時)得到181毫克(16.7％)白色結晶固體。合并重結晶后的產物，產率為89.2％。
熔點129℃；[α]D25-47.9(c1.0，CHCl3)；NMR1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.10(2H，d，Jm＝7.4Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.4Hz，Bzp)，7.48(2H，dd，Jo＝7.4Hz，Jp＝7.4Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝7.4Hz，H2)，5.47(1H，dd，J6α＝7.4Hz，J6β＝10.1Hz，H7)，5.28(1H，s，H10)，4.94(1H，d，J6α＝9.4Hz，H5)，4.80-4.90(1H，m，H13)，4.31(1H，d，J20β＝8.1Hz，H20α)，4.16(1H，d，J20α＝8.1Hz，H20β)，4.06(1H，d，J2＝7.4Hz，H3)，2.55(1H，ddd，J7＝7.4Hz，J5＝9.4Hz，J6β＝14.8Hz，H6a，2.28(3H，s，4Ac)，2.23-2.32(4H，m，7CH2，H14α，H14β)，2.07(3H，s，18Me)，2.02(1H，d，J13＝4.7Hz，OH13)，1.76-1.87(4H，m，H6β，19Me)，1.60(1H，s，OH1)，1.17(3H，s，17Me)，1.09(3H，t，J7CH2＝7.4Hz，7CH3)，1.04(3H，s，16Me)，0.96(9H，t，JCH2(TES)＝8.0Hz，CH3(TES))，0.52-0.62(6H，m，CH2(TES)). 2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-三乙基甲硅烷基-7-丙酰基泰索帝在-45℃氮氣氛下，在493毫克(0.690毫摩爾)10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-丙酰基漿果赤霉素III于4毫升無水THF中形成的溶液中加入0.72毫升(0.72毫摩爾)LiHMDS于THF中形成的1M溶液。0.5小時后，加入263毫克(0.814毫摩爾)所述β-內酰胺(如上所述預先干燥)于2毫升無水THF中形成的溶液。將該混合物溫熱至0℃，2小時后加入0.5毫升碳酸氫鈉飽和水溶液。將該混合物用50毫升乙酸乙酯稀釋，用5毫升鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到742毫克(104％)淡黃色固體。將固體通過溶于12毫升回流的1∶5乙酸乙酯和己烷的混合物，冷卻至室溫，進行重結晶，得到627毫克(88％)白色結晶固體。蒸發母液得到96毫克物質，按上述在2毫升1∶5乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶，得到另外46毫克(6％)的白色結晶固體。重結晶后總產率為94％。蒸發母液得到46毫克物質，通過硅膠柱層析純化，得到另外20毫克(3％)產物。
熔點207-209℃；[α]D25-30.0(c5.0，甲醇)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.09-8.11(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.39(d，J＝0.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)，6.26(d，J＝3.2Hz)，6.14(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，5.71(d，J＝6.8Hz，1H)，5.47(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，5.30-5.36(m，2H)，5.28(s，1H)，4.95(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4，19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.03(d，J＝6.8Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.55(ddd，J＝17.2，9.6，7.6，1H)，2.50(s，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.28(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.84(ddd，J＝14.8，10.8，2Hz)，1.80(s，3H)，1.67(s，1H)，1.39(s，9H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，1.74(s，3H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93-0.99(m，9H)，0.50-0.65(m，6H). 3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-丙酰基泰索帝(1393)在0℃下，在206毫克(0.199毫摩爾)2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-三乙基甲硅烷基-7-丙酰基泰索帝于1.7毫升吡啶和5.4毫升乙腈中形成的溶液中加入0.80毫升49％HF水溶液(2.0毫摩爾)。將該混合物在室溫下溫熱14小時，用20毫升乙酸乙酯稀釋，用2毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，然后用8毫升鹽水洗滌三次。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到170毫克(100％)白色固體。將粗產品用2毫升溶劑(二氯甲烷∶己烷＝1∶1.7)結晶，得到155毫克(90.5％)白色結晶。減壓濃縮母液，得到15毫克物質，使用0.2毫升1∶1.7的二氯甲烷和己烷的混合物重結晶，得到另外11毫克(7.5％)白色結晶。重結晶后的總產率為98％。
熔點150-152℃；[α]D25-27.0(c5.0，甲醇)；C44H55NO16！0.5H2O的理論計算值C，61.18；H，6.48.實測值C，61.40；H，6.65.1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，7.5Hz 2H)，7.41(d，J＝1.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz)，6.22(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，5.69(d，J＝7.0Hz，1H)，5.49(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，5.35(d，J＝9.5Hz，1H)，5.33(d，J＝1.5Hz，1H)，5.25(d，J＝9.5Hz，1H)，4.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.71(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，4.33(d，J＝8.5Hz，1H)，4.21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.01(d，J＝6.5Hz，1H)，3.97(d，J＝1.5Hz，1H)，3.30(d，J＝5.5Hz，1H)，2.54(ddd，J＝16.5，9.5，7.0，1H)，2.41(s，3H)，2.37(dd，J＝15.0，9.0Hz，1H)，2.30(dd，J＝17.5，9.5Hz，1H)，2.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.93(ddd，J＝14.5，11.0，2.5Hz)，1.85(s，3H)，1.64(s，1H)，1.36(s，9H)，1.23(s，3H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例2除使用其它被適當地保護的β-內酰胺代替實施例1的β-內酰胺外，重復實施例1所述的步驟，制備具有結構式(13)的系列化合物，其中取代基如下表所示。
實施例3按照實施例1所述的方法及其它方法，可制備下列具有結構式14的特定的紫杉烷，其中R7如前定義，包括R7為R7aOCOO-，R7a為(i)取代的或未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環狀)如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的雜環基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基可以為烴基或含雜原子的取代基，后面這些取代基選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基，但不包括含磷基團。
實施例4按照實施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結構式15的特定的紫杉烷，在各系列化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R10為羥基，R7如前定義，包括R7為R7aCOO-，R7a為(i)取代或未取代的，優選未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環狀)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，優選未取代的C2到C8鏈烯基(直鏈，支鏈或環狀)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，優選未取代的C2到C8炔基(直鏈，或支鏈)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，優選未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，優選未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。
在“A”系列化合物中，X10為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7和R10都具有β立體化學構型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R9a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7、R9和R10各具有β立體化學構型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7、R9(僅系列D)和R10各具有β立體化學構型。
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7、R9和R10各具有β立體化學構型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7、R9和R10各具有β立體化學構型。
在“H”系列化合物中，X10為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7、R9和R10各具有β立體化學構型。
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團。優選地，雜環基為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7、R9和R10各具有β立體化學構型。
X3，X5，R2，R7，和R9的任何取代基可以是烴基或選自雜環基，烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巰基，縮酮基，縮醛基，酯基和醚基的任何含雜原子的取代基，但含磷的取代基除外。
實施例5通過細胞集落形成測定測量體外細胞毒性將四百細胞(HCT116)接種在含有2.7毫升培養基(含10％胎牛血清和100單位/毫升青霉素和100毫克/毫升鏈霉素的修飾McCoy’s5a養基)的60毫米培養皿中。在37℃的CO2培養器中將這些細胞培養5小時，使其貼附在培養皿的底部。將實施例2所述的化合物在培養基中以最終濃度十倍的濃度新鮮制備，然后將0.3毫升上述溶液加入培養皿中的2.7毫升培養基中。然后將細胞與藥物在37℃培養72小時。培養結束后，倒出含藥培養基，將培養皿用4毫升Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)沖洗，加入5毫升新鮮培養基，將培養皿再置于培養箱中進行集落形成。培養7天后，使用集落計數器統計細胞集落。計算細胞的存活率，測定各試驗化合物的ID50值(使集落形成產生50％抑制的藥物度)。
實施例6口服溶液的制備溶液1將抗腫瘤化合物1393溶于乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL溶液，得到每毫升含70毫克化合物1393的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物1458溶于乙醇形成每毫升溶液含310毫克化合物的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL容液，得到每毫升含155毫克化合物1458的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液3將抗腫瘤化合物1351溶于乙醇形成每毫升溶液含145毫克化合物的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL溶液，得到每毫升含72.5毫克化合物1351的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液4將抗腫瘤化合物4017溶于乙醇形成每毫升溶液含214毫克化合物的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL溶液，得到每毫升含107毫克化合物4017的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液5將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇，然后與等量體積的Cremophor_EL溶液混合，得到每毫升含70毫克化合物1393的溶液。使用9份重量的D％W(含5％重量體積比葡萄糖的水溶液)或0.9％鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
實施例7含化合物1393的口服懸浮液的制備將25毫克微粉狀化合物1393懸浮在1毫升含1％羧甲基纖維素(CMC)的去離子水載體中，可制備抗腫瘤化合物1393的口服組合物。
實施例8含化合物1393的口服片劑的制備將抗腫瘤化合物1393(100毫克)溶于二氯乙烷(2毫升)中，加Cremophor_EL溶液(100毫克)。真空蒸發除去二氯甲烷，形成玻璃狀物。在玻璃狀物中加入微晶纖維素(600毫克)，混合，形成可壓成片劑的粉末。
實施例9含化合物1393的非胃腸道用藥乳劑的制備乳劑1將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物1393的溶液。攪拌下加入19份重量的Liposyn_III(20％)，得到每毫升含2毫克化合物1393的非胃腸道用藥的乳劑。
乳劑2將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物1393的溶液。攪拌下加入19份重量的Liposyn_III(2％)，得到每毫升含2毫克化合物1393的非胃腸道用藥的乳劑。
乳劑3將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物1393的溶液。攪拌下加入9份重量的Liposyn_III(2％)，得到每毫升含4毫克化合物1393的非胃腸道用藥的乳劑。
實施例10含化合物1393的非胃腸道用藥溶液的制備溶液1將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物1393的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL溶液，用9份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含7毫克化合物1393的非胃腸道用藥的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物1393的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL溶液，用4份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含11.7毫克化合物1393的非胃腸道用藥的溶液。
溶液3將抗腫瘤化合物1393溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物1393的溶液。攪拌下加入等量體積的Cremophor_EL溶液，用2.33份重量的普通鹽水稀釋，得到每毫升含16.2毫克化合物1393的非胃腸道用藥的溶液。
實施例11抗腫瘤化合物對兩種人類肺癌異種移植物的體內活性使用下列載體10％乙醇，10％Cremophor和80％等滲鹽水，將兩種抗腫瘤化合物配制成靜脈內(i.v.)給藥制劑。用于本項測定的抗腫瘤化合物1393的配制如實施例10溶液2所述。使用相似方法配制其他化合物。用作對照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。
用于研究的兩種肺腫瘤異種移植物為對紫杉醇非常敏感的SK-MES癌和比SK-MES腫瘤對紫杉醇更有耐受性的NCI-H1299(H1299)癌。
第一天，將患有SK-MES癌或H1299癌雌性NCr-裸小鼠(將1mm3人類肺癌片段在脅腹皮下植入)配對分組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為241-244毫克。處理組包括用賦形劑處理的(1組)；用紫杉醇處理的(2組)；和用抗腫瘤化合物1393處理的(3組)。
以各化合物的最大耐受劑量(MTD)靜脈注射紫杉醇處理組和抗腫瘤化合物1393處理組動物，在qd×1時間表上，一半劑量時給予一小時的間隔。抗腫瘤化合物的MTD由早期小鼠靜脈注射這些化合物的單劑量數據計算。紫杉醇本身分離的靜脈內劑量為36毫克/千克，兩個18毫克/千克相隔1小時。間隔一小時以總量的一半對賦形劑對照組動物給藥兩次。在第60天結束測定研究。
結果總結于表1，包括存活的平均天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。存活平均天數指腫瘤大小達到1.5克并且無痛處死動物的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天的小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
下面設計的腫瘤評分系統對評價抗腫瘤劑治療不同的人類實體腫瘤異種移植物的效果(潛在治療效果)提供了更定量的分級。研究結束時，每只被研究的小鼠都給出了1到10的評分。評分概括如下評分 描述＜1 嚴重的毒性2-3 腫瘤大到截斷值，但主要腫瘤生長明顯延遲4-6 腫瘤生長明顯抑制(病情穩定)7-9 部分腫瘤縮小(部分反應)10 完全反應(滿分)將每個小鼠的評分平均成各處理組的平均評分。該腫瘤評分系統通過量化處理結果(完全反應對部分反應)提供了一種較好的比較不同抗腫瘤化合物的方法。
表1
由賦形劑處理對照1組計算12.2天的MDS值。與賦形劑對照組相比，紫杉醇(36毫克/千克；2組)僅產生不超過30％的存活增加(MDS＝16.0天)，并且沒有腫瘤減小的記錄。相反，抗腫瘤化合物1393具有高活性。抗腫瘤化合物1393(72.1毫克/千克；3組)產生6例完全反應，發生在第14-24天，完全反應率為100％。抗腫瘤化合物包括紫杉醇有很好的相容性。
在H1299試驗中，第一天，將小鼠配對分組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為229-233毫克。H1299試驗的處理辦法與SK-MES試驗相同。由賦形劑處理對照1組計算24.5天的MDS值。與賦形劑對照組相比，紫杉醇(36毫克/千克；2組)在H1299模型中無活性，五只動物僅產生不超過10％的存活增加(MDS＝27.0天)(無統計學意義)。在紫杉醇處理中觀察到一例部分反應。
表2
抗腫瘤化合物1393(72.1毫克/千克；3組)對于紫杉醇無效的H1299腫瘤具有明顯的療效，在H1299試驗中產生三例完全反應。與賦形劑處理或紫杉醇處理的動物相比，該化合物處理的其他小鼠存活時間明顯增加。
在H1299試驗中，抗腫瘤化合物處理組中兩只小鼠因毒性死亡。由于化合物的劑量和給藥程序與未發生死亡的SK-MES試驗相同，裸體小鼠受到的副作用很可能不是由于系統的藥物毒性。一種解釋是H1299腫瘤對抗腫瘤化合物1393的極端反應，該反應包括該化合物使腫瘤腫塊和間質壞死和出血，導致毒性物質從腫瘤釋放至宿主小鼠中。
當以單次大劑量形式給藥時，抗腫瘤化合物1393對兩種晚期(upstaged)(250mg)人類肺癌異種移植物有效。
實施例12抗腫瘤化合物對HCT 116人類結腸癌異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物配制成靜脈內制劑。用于本項測定的抗腫瘤化合物1393的配制如實施例10溶液1所述。使用相似方法配制其他化合物。用作對照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol MeyersSquibb)為市售藥物。給藥體積為每20g小鼠0.3ml。
HCT116癌為典型的人類結腸腫瘤，通常對化療藥物不敏感，因此，臨床上不使用紫杉醇治療該腫瘤。
第一天，將患有HCT116癌的雌性NCr-裸小鼠(將1mm3人類結腸癌片段在脅腹皮下植入)配對分組，每組五只小鼠，四組中三組的平均腫瘤的大小范圍為254-260毫克。在第一天，3組(紫杉醇第二對照組)的平均腫瘤的大小范圍為104.8毫克。處理組包括用賦形劑靜脈內處理的(1組)；第一天用紫杉醇分劑量處理的(2組)；用紫杉醇不以分劑量，而是在1-5天以qd×5劑量腹膜內(i.p.)處理的(3組)和用抗腫瘤化合物1393靜脈內處理的(4組)。
以各化合物適合的最大耐受劑量(MTD)靜脈注射抗腫瘤化合物1393。紫杉醇對照組分兩組給藥2組在第一天以分劑量形式，qd×1給予，3組在五天內以i.p.非分劑量形式(qd×5)給藥。抗腫瘤化合物的MTD由早期的小鼠靜脈內注射這些化合物的單劑量數據計算。相隔一小時以總量的一半對所有賦形劑對照組動物給藥兩次。在第60天結束研究。
結果概括于表3，包括存活的平均天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指SKMES腫瘤大小達到2.0克并且無痛處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表3
賦形劑對照組(1組)五只小鼠的HCT116腫瘤全部逐漸增大直到達到2.0克的截斷值。由1組計算22.2天的MDS值。靜脈注射單劑量36毫克/千克紫杉醇組(2組)中四小鼠產生27.5天的MDS，并導致一例病情穩定(表3)。與對照組(1組)相比的24％的存活增加在統計學上顯著，p＝0.048(未配對t檢驗)。以每天18毫克/千克劑量×5的方案使用紫杉醇(3組)在四只小鼠中產生40.8天的MDS，同時在試驗結束時有一只小鼠產生部分反應(第60天腫瘤大小為12毫克)。與對照組1組小鼠相比，84％的存活增加是顯著的(p＝0.001；未配對t檢驗)。使用化合物1393(4組)時，無任何處理動物的腫瘤達到2.0克的端值。用化合物1393(73毫克/千克；4組)處理小鼠產生1例完全反應和4例部分反應。
在第60天，將試驗動物的長時間部分縮小的HCT116小腫瘤(部分反應)切下，稱重。在第60天，將這些小腫瘤的實際重量與根據卡尺測量數據計算的以毫克計的腫瘤重量比較，可以顯示兩種方法測定的HCT116重量相一致。根據第60天HCT116腫瘤的實際重量，可以清楚地證實表3中所有發生部分反應的小鼠的腫瘤都比第一天有實質性縮小。
在研究中抗腫瘤化合物1393顯示了良好的相容性。無毒死的記錄，在第6天該組平均體重降低了8％-12％。這完全在NCI的癌癥化學療法藥物可接受的副作用范圍內。紫杉醇在兩種給藥方案中都有良好的相容性，僅產生輕微的體重減輕，不導致死亡。以單劑量給藥時，抗腫瘤化合物1393對晚期(250毫克)HCT人類結腸癌異種移植物具有明顯的活性。處理期間每只試驗動物的腫瘤都有持久的部分或完全的縮小。
本研究包括化學治療藥物紫杉醇作為陽性藥物對照。以qd×1方式給藥的紫杉醇本身比對照組小鼠增加24％的存活，但無完全反應或部分反應。以最佳的qd×5方案給藥的紫杉醇本身比對照組小鼠增加84％的存活，產生一例部分反應。因此紫杉醇給藥達到的療效遠低于抗腫瘤化合物1393所達到的療效。
實施例13抗腫瘤化合物對MX-1人類乳腺癌異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物配制成靜脈內給藥制劑(單次靜脈內大劑量(bolus)，qd×1方案)。用于本項測定的抗腫瘤化合物1393的配制如實施例10溶液1所述。使用相似方法配制其他化合物。用作對照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
MX-1癌為典型的不依賴雌激素的人類乳腺癌，對一些化療藥物包括紫杉醇敏感。事實上，以最佳的五天給藥方案給藥，可以使小鼠MX-1腫瘤縮小，但正如本項研究所示，以qd×1方案給藥，卻沒有很好的療效。
第一天，將帶有MX-1癌的雌性NCr-裸小鼠(將1mm3MX-1人類乳腺癌片段在脅腹皮下植入)配對分成三組，每組六只小鼠，平均腫瘤的大小范圍為219-226毫克。處理組包括用賦形劑處理的(1組)；用紫杉醇處理的(36毫克/千克；2組)；和用抗腫瘤化合物1393處理的(72.6毫克/千克；3組)。
以各化合物適合的單次最大耐受劑量(MTD)靜脈注射抗腫瘤化合物1393。紫杉醇對照組在第一天以分劑量形式(qd×1方案)給藥。抗腫瘤化合物1393的MTD由早先的小鼠靜脈注射這些化合物的單劑量數據計算。相隔一小時以總量的一半對所有賦形劑對照組動物給藥兩次。在第60天結束研究。
結果概括于表4，包括存活的平均天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表4
賦形劑對照組(1組)六只小鼠的MX-1腫瘤全部快速逐漸增大。這些小鼠達到2.0克的腫瘤截斷值的MDS為19.7天。本項研究中，靜脈注射單劑量36毫克/千克紫杉醇組(2組)未顯示良好的相容性；四只小鼠被毒死。一只小鼠病情穩定，另一只小鼠的MDS為27.8天(計算直)。因此，紫杉醇對兩只小鼠產生中等強度的抗腫瘤活性，未產生嚴重的副作用。
在6只處理小鼠中，抗腫瘤化合物1393產生了5例完全反應和1例部分反應。化合物1393的總的腫瘤抑制反應率(完全反應和部分反應)為100％。該組(3組)無毒死現象發生。
在研究中抗腫瘤化合物1393顯示了良好的相容性。研究過程中，化合物1393給藥的小鼠的平均體重增加。紫杉醇未顯示良好的相容性；研究過程中，用該藥處理的6只小鼠中4只死亡。
與紫杉醇相比，抗腫瘤化合物1393在MX-1研究中達到了高腫瘤反應率。化合物1393在100％的處理動物中產生了持久的完全反應和部分反應。
實施例14抗腫瘤化合物對DU145人類前列腺癌異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗腫瘤化合物。用作對照物的紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
第一天，將雄性NCr-裸小鼠(將1mm3DU145人類前列腺癌片段在脅腹皮下植入)分組，每組五只小鼠。DU145平均腫瘤大小范圍為223-228毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的估計最大耐受劑量(MTD)，按qd×1方案靜脈注射抗腫瘤化合物(單次給予化合物)。相隔一小時以12毫克/千克的劑量按qd×1方案靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5方案i.p.給藥。對照組1組小鼠按qd×1方案靜脈注射賦形劑。在第91天結束研究。處理組見表5。
表5
結果概括于表6，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到1.5克并且處理動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
表6
用賦形劑處理的(1組)五只小鼠中的三只的DU145腫瘤逐漸增大。這些小鼠的MDS值為34.3天(計算值)。1組中一只小鼠在第40天原因不明地死亡，1組中另一只小鼠的腫瘤從開始220毫克的配對大小慢慢縮小直到第71天腫瘤變得不明顯。后面的例子很可能選取了不適當的腫瘤。
以24毫克/千克(靜脈內；qd×1)紫杉醇給藥(2組)的五只動物中的三只的前列腺腫瘤穩定地增大，在37.4天的MDS時達到1.5克的端值。它比1組對照組的存活率提高9％，在統計學上無顯著不同(p＝0.82；未配對t-檢驗。2組中一只動物在第32天死亡，很可能死于藥物副作用；2組中第五只小鼠的腫瘤在91天的研究中無凈增長；腫瘤大小在第91天與第6天一樣(196毫克)。以qd×5方案及18毫克/千克劑量i.p.給藥的紫杉醇組(3組)顯示高毒性。所有五只小鼠都死于藥物副作用，并伴隨明顯的體重減輕(一般大于20％)。
在本試驗中，抗腫瘤化合物1393和1418產生50％或更高的總反應率。在所有研究中，抗腫瘤化合物1393(5組)是最有效的化合物，在五例攜帶DU145的小鼠中產生3例完全反應和1例部分反應(60％完全反應率)。化合物1393給藥的另一只小鼠的腫瘤在第55天達到1.5克的端值(計算值)。另外，化合物1393具有良好的相容性，無毒死動物的記錄，第5組最大平均重量僅降低8.8％(第11天)。
與1組對照組相比，抗腫瘤化合物1418(7組)導致混合的完全反應，部分反應，病情穩定反應，以及MDS值增加。
抗腫瘤化合物1401和1424的總反應率在20％到50％之間。在研究中，這些化合物十分有效，但它們產生的效力不像第一類中的化合物那么強。這些化合物導致混合的完全反應，部分反應，病情穩定反應，以及比1組34.3天的MDS值更長的MDS值。
在用各化合物處理的五只動物中，化合物1351導致兩只在給藥劑量中毒死亡(40％死亡率)。該化合物使一些處理動物死亡前體重減輕(20％)。
其余化合物在該研究中顯示良好的相容性，分別導致一例或未導致中毒死亡，在試驗的第二周導致8-12％最大平均體重減輕。這些輕微的副作用完全在NCI指南中化療藥物給藥導致的小鼠可接受的毒性范圍內。
實施例15抗腫瘤化合物對A2780人類卵巢癌異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗腫瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)和泰索帝(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
第一天，將雌性NCr-裸小鼠(將1mm3A2780人類前列腺癌片段在脅腹皮下植入)分組每組五只小鼠，但泰索帝處理組包括六只小鼠。A2780組的平均大小范圍為237-243毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1方案靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單次給藥)。(相隔一小時)以12毫克/千克的劑量按qd×1方案靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5方案i.p.給藥。按qd×1方案以70毫克/千克的劑量靜脈注射泰索帝。對照組1組小鼠按qd×1方案靜脈注射賦形劑。處理組見表7。在第60天結束研究。
表7
結果概括于表8，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表8
用賦形劑處理組1組的五只小鼠的卵巢腫瘤逐漸增大達到2.0克的端值的MDS值為11.7天。因此，卵巢癌異種移植物是快速生長的腫瘤，它殺死宿主所需的時間比較短。
在該試驗中以qd×1方案給藥的紫杉醇(2組)顯示中度的活性。2組的MDS計算值為21.9天，比1組對照動物的存活時間延長87％，它并不明顯(p＝0.13；未配對t-檢驗)。在61天2組中一只動物記錄為病情穩定。以qd×5方案及15毫克/千克劑量i.p.給藥的紫杉醇組(3組)顯示高毒性。四只小鼠死于藥物副作用。
在該試驗中，泰索帝(70毫克/千克；靜脈內；qd×1)顯示比紫杉醇更高的活性。7組五只小鼠的MDS計算值為27.4天，比1組對照動物的存活時間延長134％，在統計學上顯著(p＝0.007；未配對t-檢驗)。
一種抗腫瘤化合物(1351)對帶有A2780卵巢癌的小鼠產生至少一例完全反應或部分反應(總反應率至少20％)。
化合物1401導致病情穩定及高MDS值，但腫瘤未見縮小。A2780試驗中，一種化合物(1418)實現有意義的MDS值，但未導致任何完全反應，部分反應或病情穩定。與對照組1組相比，用該化合物處理導致存活時間延長約300％。
在第11天，抗腫瘤化合物處理組導致最大平均體重減輕3％到19％，之后，動物體重反彈。所有抗腫瘤化合物的副作用完全在NCI可接受的范圍內，這顯示在A2780試驗中對動物的MTD劑量合適。
實施例16抗腫瘤化合物對A375人類黑素瘤異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物按實施例10溶液1中配制抗腫瘤化合物1393所述配制。使用相似方法配制其他抗腫瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)和泰索帝(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸小鼠(將1mm3A375人類黑素瘤片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠，但泰索帝處理組包括七只小鼠。腫瘤組的平均大小范圍為206-212毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1方案靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單次給藥)。(相隔一小時)以12毫克/千克的劑量按d×1方案靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天18毫克/千克的劑量，按qd×5方案i.p.給藥。按qd×1方案以70毫克/千克的劑量靜脈注射泰索帝。對照組1組小鼠按qd×1方案靜脈注射賦形劑。處理組見表9。在第60天結束研究。
表9
結果概括于表10，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表10
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的A375黑素瘤異種移植物快速持續增大。達到2.0克的端值的MDS值為14.4天。
在該試驗中以qd×1方案給藥(24毫克/千克；靜脈內)的紫杉醇組(2組)動物從該化學治療藥物獲得中度的治療益處。MDS值為18.1天，比1組對照動物的存活時間延長26％。該延長在統計學上顯著(p＝0.016；未配對t-檢驗)。
以qd×5方案(18毫克/千克；i.p.)給藥的紫杉醇對小鼠顯示高毒性。以18mg/kg給藥的所有6只動物死于毒性。在該試驗中，以70毫克/千克靜脈內給藥(qd×1；9組)的泰索帝產生的MDS值為21.5天，比1組對照動物的存活時間延長49％，p＝0.0001(未配對t-檢驗)。
在第60天抗腫瘤化合物1418產生至少一例部分反應或病情穩定(研究結束時)，從試劑的MDS值可以看到，其他處理小鼠有很長的存活時間。抗腫瘤化合物1418(7組)產生一例部分反應，一例病情穩定，以及34.5天的MDS(存活時間比1組對照組延長140％；p＝0.0001；未配對t-檢驗)。一只動物死于抗腫瘤化合物的毒性。
兩種抗腫瘤化合物(1393和1401)導致比1組對照組更長的存活時間，這些化合物處理的動物的存活時間均未達到60天(即無完全反應，部分反應，或病情穩定)。這兩種化合物的MDS值比1組對照組的14.4天的MDS值增加250％(抗腫瘤化合物1393)。存活時間比1組動物明顯延長，p＜0.05(未配對t-檢驗)。
兩種抗腫瘤化合物(1351和1424)至少導致每組六只小鼠中的三只中毒死亡。這些化合物導致20-30％的平均體重減輕。其他抗腫瘤化合物的副作用一般在NCI指南可接受的范圍內；試驗早期平均體重減輕5-19％，之后動物體重反彈。
在A375試驗中有效的化合物產生可接受的體重減輕，顯示使用這些抗腫瘤化合物合適的MTD處理這些小鼠。
實施例17抗腫瘤化合物對人類Panc-1胰腺癌異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水，將抗腫瘤化合物1393按實施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗腫瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸小鼠(6-8周齡，將1mm3人類Panc-1胰腺癌片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。Panc-1胰腺癌腫瘤組的平均大小范圍為192-213毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1方案靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單次給藥)。(相隔一小時)以12毫克/千克的劑量按qd×1方案靜脈注射兩次紫杉醇(總劑量24毫克/千克)。同時也將紫杉醇以每天15毫克/千克的劑量，按qd×5方案i.p.給藥。按qd×1方案以70毫克/千克的劑量靜脈注射泰索帝。對照組1組小鼠按qd×1方案靜脈注射賦形劑。處理組見表11。在第63天結束研究。
表11
結果概括于表12，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到1.5克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
表12
用賦形劑處理(1組)的小鼠的Panc-1腫瘤達到1.5克的端值的MDS計算值為23.0天。對照組中一例腫瘤沒有增長，很可能選取了不適當的腫瘤標本。
以24毫克/千克(qd×1)的劑量靜脈注射的紫杉醇(2組)產生一例病情穩定，在另外四只小鼠中產生34.7天的MDS(與1組對照組明顯不同；p＝0.038；未配對t-檢驗)。在該劑量下一只小鼠死于紫杉醇的毒性。
在3組中，以15毫克/千克劑量(qd×5)i.p.給藥的紫杉醇在六只小鼠中導致四只中毒死亡在第二個Panc試驗中評估了五種抗腫瘤化合物(1353，1393，1401，1418和1424)。這些化合物中的三種(1393，1401和1418)產生了50％到100％的總反應率。抗腫瘤化合物1393(六只處理小鼠中有1例完全反應，4例部分反應和1例病情穩定)和抗腫瘤化合物1418(六只處理小鼠中有5例部分反應和1例病情穩定)顯示了很高的活性。一種化合物(1424)毒性非常強，所有使用該試劑的動物都死于與藥物有關的副作用。
五種抗腫瘤化合物中四種(1351，1393，1401和1418)具有良好的相容性，未導致毒性死亡，僅導致3％-13％的輕微的組平均體重減輕。因此，這些化合物是以合適的MTD劑量給藥的。如上所述，在以上述劑量給藥時抗腫瘤化合物1424具有高毒性。
實施例18抗腫瘤化合物對人類VM46結腸癌異種移植物的體內活性使用下列載體5％乙醇，5％Cremophor和90％6等滲鹽水，將抗腫瘤化合物1393按實施例10溶液1所述配制。使用相似方法配制其他抗腫瘤化合物。紫杉醇(帕尼特西，Bristol Meyers Squibb)和泰索帝(docetaxel；Rhonen-PoulencRorer)為市售藥物。劑量體積為每20克小鼠0.3毫升。
將雌性NCr-裸小鼠(6-8周齡，將1mm3人類VM46結腸癌片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。VN46結腸腫瘤組的平均大小范圍為181-188毫克。第一天開始給藥。以適于各試劑的最大耐受劑量(MTD)，按qd×1方案靜脈注射抗腫瘤化合物(化合物單次給藥)。(相隔一小時)按qd×1方案靜脈注射兩次紫杉醇。按qd×1方案以70毫克/千克的劑量靜脈注射泰索帝。對照組1組小鼠按qd×1方案靜脈注射賦形劑。處理組見表13。在第64天結束研究。
表13
結果概括于表14，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到1.5克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
表14
用賦形劑處理(1組)的所有六只小鼠的結腸腫瘤持續增長，達到1.5克的端值的MDS計算值為31.0天。
以24毫克/千克(靜脈內；qd×1)的劑量給藥的紫杉醇(2組)產生一例部分反應，一例病情穩定，在另外四只小鼠中產生43.3天的MDS(與對照組無明顯不同；p＝0.086；未配對t-檢驗)。以15毫克/千克劑量(qd×5)i.p.給藥的紫杉醇顯示高毒性，在處理的六只小鼠中導致三只中毒死亡。在該試驗中，泰索帝顯示相當的活性，產生45.3天的MDS值(在統計學上顯著，p＝0.05；未配對t-檢驗)。
三種化合物(1351，1393和1401)產生了16.7％到20％的反應率。這些試劑中僅由抗腫瘤化合物1393產生一例完全反應。化合物1351和1401產生對照組31.0天的MDS計算值長11到20天的存活時間。
在VM46研究中，五種抗腫瘤化合物中三種(1351，1393和1418)具有良好的相容性，未導致毒性死亡，在第8天導致3％-14％的最大組平均體重減輕。抗腫瘤化合物1401也顯示可接受的毒性(每組不超過一例死亡，最大平均體重減輕不超過12％)。化合物1424毒性很強，在第8組導致三只動物死亡。
實施例19抗腫瘤化合物口服給藥對人類SKMES肺癌異種移植物的體內活性在本試驗中，為了研究抗腫瘤化合物對人類SKMES肺癌異種移植物的活性，將該化合物在很大的劑量范圍內配制成口服制劑。將抗腫瘤化合物在下列載體中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。將抗腫瘤化合物1393按實施例10溶液1所述配制。
將雌性NCr-裸小鼠(6-8周齡，將1mm3人類SKMES肺癌片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。SKMES大小和組SKMES平均大小范圍分別為126-448毫克和238-241毫克。處理組包括無處理組(1組)，賦形劑處理組(2組)，紫杉醇組(40毫克/千克；3組)，抗腫瘤化合物1418組(90毫克/千克；4組)，和抗腫瘤化合物1393組(劑量104毫克/千克，73毫克/千克，42毫克/千克，20.8毫克/千克，10.4毫克/千克和5.2毫克/千克；分別為5-10組)。第一天以單次大劑量給藥，在第60天結束研究。
結果概括于表15，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指SKMES腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表15
以104和73毫克/千克的兩種最高劑量口服給藥時，抗腫瘤化合物1393具有明顯的治療活性。在第5組(104毫克/千克)中得到五例完全反應和一例病情穩定。在第6組(73毫克/千克)中得到五例完全反應。第7組23.2天的MDS值與第1組14.5天的MDS值在統計學上無明顯不同(p＝0.1002；未配對t-檢驗)。第8-10組的MDS值與1組對照組的MDS計算值也基本相同。
單劑量口服給藥時，抗腫瘤化合物1418(4組)也具有高活性。該化合物產生四例完全反應和兩例部分反應。總反應率為100％。總反應率為研究結束時完全反應和部分反應的動物占評估動物總數(包括由于操作或毒性死亡的動物)的百分比。
實施例20抗腫瘤化合物1418靜脈給藥對人類SKMES肺癌異種移植物的體內活性在本試驗中，為了研究抗腫瘤化合物對人類SKMES肺癌異種移植物的活性，將抗腫瘤化合物1418在很大的劑量范圍內配制成靜脈內制劑。將抗腫瘤化合物在下列載體中配制10％乙醇和90％Liposyn III。
將雌性Nu/Nu小鼠(6-8周齡，將1mm3人類SKMES肺癌片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。SKMES大小和組SKMES平均大小范圍分別為126-448毫克和238-241毫克。處理組包括賦形劑處理組(1組)和抗腫瘤化合物1418組(劑量154毫克/千克，108毫克/千克，62毫克/千克和15毫克/千克；分別為2-5組)。第一天以單次靜脈內大劑量給藥，在第60天結束研究。
結果概括于表16，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指SKMES腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表16
以154和108毫克/千克的兩種最大劑量靜脈注射給藥時，抗腫瘤化合物1418具有明顯的治療活性。在第2組(154毫克/千克)中得到五例完全反應。在第3組(108毫克/千克)中得到一例完全反應和兩例部分反應。第4組35.3天的MDS值與第1組17.4天的MDS值在統計學上顯著不同(p＝0.0006；未配對t-檢驗)。第5組的MDS值與1組對照組的MDS計算值基本同。
實施例21抗腫瘤化合物1393口服給藥與靜脈注射給藥的比較在本試驗中，為了研究不同給藥途徑給藥的抗腫瘤化合物對人類SKMES肺癌異種移植物的活性的比較，按實施例9乳劑3(即10％乙醇和90％Liposyn III的賦形劑)所述將抗腫瘤化合物1393在很大的劑量范圍內配制，并以單次大劑量口服或靜脈內(IV)方式給藥。
將雌性Nu/Nu小鼠(6-8周齡，將1mm3人類SKMES肺癌片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠。SKMES大小和組SKMES平均大小范圍分別為126-416毫克和278-287毫克。處理組包括無處理組(1組)，賦形劑IV組(2組)，抗腫瘤化合物1393IV組(劑量104毫克/千克，73毫克/千克，42毫克/千克，20.8毫克/千克，10.4毫克/千克和5.2毫克/千克；分別為3-8組)，賦形劑口服組(9組)，紫杉醇口服組(40毫克/千克；10組)，和抗腫瘤化合物1393口服組(劑量104毫克/千克，73毫克/千克，42毫克/千克，20.8毫克/千克，10.4毫克/千克和5.2毫克/千克；分別為11-16組)。第一天以單次大劑量給藥，在第62天結束研究。
結果概括于表17，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指SKMES腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表17
表17顯示以單次IV大劑量給藥時，抗腫瘤化合物1393具有清楚的劑量反應。三種高劑量在62天分別使六只，六只和四只動物存活(3-5組)。三種低劑量在62天未使任何一只動物存活(6-8組)，但6組和7組23.2天和16.3的MDS計算值在統計學上不同于1組對照組(未處理)的11.0天和2組對照組(僅賦形劑IV)的8.9天的MDS計算值(p＜0.05；未配對t-檢驗)。
口服給藥時，抗腫瘤化合物1393也具有劑量反應，并且更好于IV給藥。11組(104毫克/千克)和12組(72.8毫克/千克)在62天分別使五只和兩只動物存活。12組另外四只小鼠的MDS值為36.3天，存活時間延長230％，顯著高于1組和2組對照組(p＜0.0001；未配對t-檢驗)。13組(41.6毫克/千克)14.5天的MDS值在統計學上不顯著(p＝0.1193；未配對t-檢驗)。在該研究中，口服更低劑量的抗腫瘤化合物1393無活性。以單次大劑量口服給藥時，紫杉醇也無活性。
實施例22抗腫瘤化合物1393口服給藥對人類MX-1乳腺癌異種移植物的體內活性在本試驗中，為了研究該劑型對人類MX-1乳腺癌異種移植物的活性，將該化合物口服給藥。將抗腫瘤化合物在下列載體中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。將抗腫瘤化合物1393按實施例10溶液1所述配制。
將雌性Nu/Nu小鼠(12-13周齡，將1mm3人類MX-1乳腺癌片段在脅腹皮下植入)分成處理組，每組六只小鼠(MX-1腫瘤大小和組MX-1腫瘤平均大小范圍分別為56-138毫克和68-74毫克)。處理組包括賦形劑處理組(1組)，紫杉醇組(劑量為40毫克/千克和28毫克/千克；2組和3組)，泰索帝組(劑量為100毫克/千克和70毫克/千克；4組和5組)，和抗腫瘤化合物1393組(劑量105毫克/千克和73.4毫克/千克；6組和7組)。第一天以單次口服大劑量給藥，在第60天結束研究。
結果概括于表18，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指MX-1腫瘤大小達到1.5克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
表18
以抗腫瘤化合物1393處理的十二只小鼠中的九只的腫瘤完全消失。因此，以單次大劑量口服給藥時，抗腫瘤化合物1393可以治愈絕大多數小鼠。相比之下，紫杉醇和泰索帝比對照組的MDS具有統計學不顯著的增加。紫杉醇組產生一例部分反應和一例病情穩定。泰索帝產生一例部分反應。
實施例23抗腫瘤化合物1393給藥時性別影響的比較研究將抗腫瘤化合物1393分別對雄性和雌性小鼠給藥，研究化合物1393處理人類HCT116結腸癌異種移植物時性別的影響。
用于制備化合物1393制劑的賦形劑如實施例9的乳劑1(4組)(即5％乙醇和95％Liposyn II的賦形劑(1組))，實施例9的乳劑2(5組)(即5％乙醇和95％LiposynIII的賦形劑(2組))，和實施例6的溶液1(6組)(即5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水的賦形劑)。紫杉醇在15％乙醇，15％Cremophor和70％等滲鹽水的賦形劑中配制(3組)。
將雌性Nu/Nu小鼠(8-9周齡，將1mm3人類HCT116乳腺癌片段在脅腹皮下植入)分成六組，每組十只小鼠。另外將雄性Nu/Nu小鼠(6-7周齡，將1mm3人類HCT116乳腺癌片段在脅腹皮下植入)分成六組，每組十只小鼠。處理組包括靜脈注射含Liposyn II的賦形劑(1組)，靜脈注射含Liposyn II的賦形劑(2組)，紫杉醇組(18毫克/千克靜脈內qd×5方案；3組)，靜脈注射抗腫瘤化合物1393(雌性104毫克/千克，雄性73毫克/千克；4組和5組)，和口服抗腫瘤化合物1393(雌性104毫克/千克或雄性73毫克/千克；6組)。在第60天結束研究。
雌性小鼠的結果概括于表19，雄性小鼠的結果概括于表20。包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指MX-1腫瘤大小達到1.5克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
表19雌小鼠結果
表20雄小鼠結果
a一只小鼠死于未知原因在雌性小鼠的劑量比雄性小鼠的劑量高時，抗腫瘤化合物1393對雄性小鼠的活性與雌性小鼠非常相似。三十只雄性小鼠中的二十九只和三十只雌性小鼠中的二十八只在試驗結束時仍然存活。抗腫瘤化合物1393對HCT116結腸癌異種移植物的雄性和雌性小鼠的活性基本相同。
實施例24抗腫瘤化合物1393口服給藥對人類A375黑素瘤異種移植物的體內活性在本試驗中，為了研究口服劑型對人類A375黑素瘤異種移植物的活性，將抗腫瘤化合物1393按實施例6溶液1配制。相似地，將帕尼特西在下列賦形劑中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。
將雌性Nu/Nu小鼠(6-8周齡，將1mm3人類A375黑素瘤片段在脅腹皮下植入)分成一個對照組和四個處理組，每組十只小鼠(組腫瘤平均大小為96-98毫克)。以單次大劑量形式給藥，除非特別說明，處理組包括賦形劑處理組(1組)，帕尼特西(劑量為40毫克/千克；2組)，抗腫瘤化合物1393組(劑量104毫克/千克；3組)，抗腫瘤化合物1393組(第一天劑量3毫克/千克，第11，21，31，和41天劑量21.9毫克/千克，累積劑量160.6毫克/千克；4組)，抗腫瘤化合物1393組(第1，15，29和43天劑量36.5毫克/千克(q14d×3方案)，累積劑量109.5毫克/千克；5組)。在第60天結束研究。
結果概括于表21，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到2.0克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于2.0克時，即產生“病情穩定”。
表21
賦形劑組(1組)和帕尼特西組(2組)的平均存活數據無明顯不同，說明帕尼特西在這項研究中無活性。口服單次大劑量104毫克/千克抗腫瘤化合物1393(3組)產生九例完全抑制生長反應。第21天在3組大部分小鼠表現出了這樣的高治療反應。第一天口服73毫克/千克，第11，21，31，和41天口服1.9毫克/千克抗腫瘤化合物1393(4組)具有相同的活性；產生八例完全反應和一例部分反應。與3組小鼠相同，第21天在4組大部分小鼠表現出了完全抑制反應。3組和4組治療過程僅有短暫不同，3組平均腫瘤體積早期縮小程度大于4組(在11天分別為46毫克vs.120毫克)。3組和4組在60天所產生的療效無統計上不同。第1天開始以36.5毫克/千克的劑量以q14d×3方案使用抗腫瘤化合物1393(5組)治療效果弱于3組和4組。5組產生三例病情穩定和一例部分反應。其余六只小鼠黑素瘤達到2.0克的大小(研究結束時)，平均存活天數為33.5天。
實施例25抗腫瘤化合物口服給藥對人類MX-1乳腺癌異種移植物的體內活性在本試驗研究各種抗腫瘤化合物口服劑型對人類MX-1乳腺癌異種移植物的活性。將抗腫瘤化合物1351按實施例6溶液3配制。將抗腫瘤化合物1458按實施例6溶液2配制。將抗腫瘤化合物4017按實施例6溶液4配制。其他抗腫瘤化合物相似地在下列賦形劑中配制5％乙醇，5％Cremophor和90％等滲鹽水。
將雌性Nu/Nu小鼠(11-12周齡，將1mm3人類MX-1乳腺癌片段在脅腹皮下植入)分成對照組(n＝10)和處理組(n＝6)(組平均腫瘤大小為47-49毫克)。如表22所述以單次大劑量形式給藥。在第63天結束研究。
結果概括于表22，包括平均存活天數(MDS)，毒死的數量，存活的數量，完全或部分反應的數量，以及病情穩定的數量。平均存活天數指腫瘤大小達到1.5克并且處死動物后的天數。如果研究結束時腫瘤的存在已不明顯，即得到完全反應。如果腫瘤收縮到比研究第一天小，即得到部分反應。當研究結束時，藥物處理將腫瘤的生長限制到小于1.5克時，即產生“病情穩定”。
表22
在MX-1人類乳腺癌異種移植模型中，被評估的大部分抗腫瘤化合物在很好耐受的劑量范圍內顯示了活性。抗腫瘤化合物1351，1458，和4017所顯示反應的特征是存活時間比對照組小鼠有明顯的增加。
除評估存活時間和腫瘤縮小反應外，還測定了血細胞群。這些抗腫瘤化合物對血細胞群的主要影響是明顯降低嗜中性細胞的數量。并且，對于各抗腫瘤化合物，嗜中性細胞的減少與單核細胞的損失很有關系。這些抗腫瘤化合物未影響一般的白血細胞群，淋巴細胞，和血小板。抗腫瘤活性與嗜中性細胞數之間有一定的關系。一般說來，毒性(通過嗜中性細胞損失測定)和體重減輕與活性有關。重要的是，活性很強的抗腫瘤化合物所觀察到的毒性是容易控制和轉化的；僅數天內，嗜中性細胞數量和體重都從低點反彈。表23概括了第4天的體重減輕，嗜中性細胞和單核細胞的測量值，以及在第18天計算的腫瘤重量的縮小表23
腫瘤評估系統的結果的總結在上述動物研究的實施例中，抗腫瘤化合物1393和1418均被證明對它們試驗的腫瘤非常有效。計算可知所有抗腫瘤化合物對所給定腫瘤模型的評分的百分數為75％。這兩種抗腫瘤化合物的評分在75％或超過75％。在試驗模型中，抗腫瘤化合物1351也被證明具有很好的評分。
權利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2為酰氧基R7為R7aCOO-R7a為烴基，取代的烴基，或雜環，其中所述的烴基和取代的烴基在相對于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為羥基；R14為氫或羥基；X3為取代的或非取代的烷基，鏈烯基，炔基，苯基或雜環基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代的烴基，或雜環；且Ac為乙酰基。
2.權利要求1的紫杉烷，其中R7a為取代或未取代的C2-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
3.權利要求2中的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
4.權利要求2中的紫杉烷，其中X5為-COX10，且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
5.權利要求的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
6.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫。
7.權利要求6的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
8.權利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯烯基或C2-C8炔基。
9.權利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
10.權利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
11.權利要求10的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
12.權利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
13.權利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
15.權利要求14的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
16.權利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
17.權利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
18.權利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
19.權利要求18的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
20.權利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
21.權利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
22.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
23.權利要求22的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
24.權利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
25.權利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
26.權利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
27.權利要求26的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
28.權利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
29.權利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
30.權利要求1的紫杉烷，其中R7a為C2-C8烷基。
31.權利要求30的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
32.權利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
33.權利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
34.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫。
35.權利要求34的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
36.權利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
37.權利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
38.權利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
39.權利要求38的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
40.權利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
41.權利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
42.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
43.權利要求42的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
44.權利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
45.權利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
46.權利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
47.權利要求46的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
48.權利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
49.權利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
50.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
51.權利要求50的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
52.權利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
53.權利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
54.權利要求30的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
55.權利要求54的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
56.權利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
57.權利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
58.權利要求1的紫杉烷，其中R7a為乙基。
59.權利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
60.權利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
61.權利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
62.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫。
63.權利要求62的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
64.權利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
65.權利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
66.權利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
67.權利要求66的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
68.權利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
69.權利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
70.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
71.權利要求70的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
72.權利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
73.權利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
75.權利要求74的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
76.權利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
77.權利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
78.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，且R2為苯甲酰氧基。
79.權利要求78的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
80.權利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
81.權利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
82.權利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
83.權利要求82的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
84.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
85.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
86.權利要求82的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
87.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
88.權利要求86的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
89.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基。
90.權利要求86的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基。
91.權利要求86的紫杉烷，其中X3為環烷基。
92.一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲酰氧基；R7為R7aCOO-；R10為羥基；X3為取代的或非取代的烷基，鏈烯基，炔基，或雜環基；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代的烴基，或雜環；且R7a為烴基，取代的烴基，或雜環基，所述的烴基和取代的烴基在相對于被R7a取代的碳的α和β位含有碳原子；且Ac為乙酰基。
93.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
94.權利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
95.權利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
96.權利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
97.權利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
98.權利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
99.權利要求93的紫杉烷，其中X3為環烷基。
100.權利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
101.權利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
102.權利要求93的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
103.權利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
104.權利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
105.權利要求92的紫杉烷，其中R7a為乙基或丙基。
106.權利要求105的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
107.權利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
108.權利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
109.權利要求105的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
110.權利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
111.權利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
112.權利要求105的紫杉烷，其中X3為環烷基。
113.權利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
114.權利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
115.權利要求105的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
116.權利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
117.權利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
118.權利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
119.權利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
120.權利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
121.權利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
122.權利要求92的紫杉烷，其中X3為烷基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
123.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
124.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
125.權利要求92的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
126.權利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
127.權利要求92的紫杉烷，其中X3為環烷基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
128.一種藥物組合物，包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
129.權利要求128的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
130.權利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
131.權利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
132.權利要求128的藥物組合物，其中R7a為乙基或丙基。
133.權利要求132的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
134.權利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
135.權利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
136.權利要求129的藥物組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
137.權利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
138.權利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為笨基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
139.權利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
140.權利要求129的藥物組合物，其中X3為烷基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
141.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
142.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
143.權利要求129的藥物組合物，其中X3為2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
144.權利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
145.權利要求129的藥物組合物，其中X3為環烷基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
146.一種口服給藥的組合物，包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
147.權利要求146的組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
148.權利要求146的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
149.權利要求146的組合物，其中R7a為乙基或丙基。
150.權利要求149的組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
151.權利要求150的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
152.權利要求150的組合物，其中X3為呋喃基，噻吩基或異丁烯基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
153.權利要求146的組合物，其中X3為烷基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
154.權利要求152的組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基或X5為-COX10且X10為苯基。
155.權利要求154的組合物，其中X3為2-呋喃基，R7a為乙基，X5為-COX10且X10為苯基。
156.權利要求154的組合物，其中X3為2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
157.權利要求152的組合物，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
158.權利要求157的組合物，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
159.權利要求152的組合物，其中X3為苯基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
160.一種抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括口服給予包含權利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
161.權利要求160的方法，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
162.權利要求161的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
163.權利要求160的方法，其中R7a為乙基或丙基。
164.權利要求163的方法，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
165.權利要求164的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
166.權利要求160的方法，其中X3為呋喃基，噻吩基，或異丁烯基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
167.權利要求166的方法，其中X3為烷基，R7a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
168.權利要求166的方法，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R7a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基，或X5為-COX10且X10為苯基。
169.權利要求168的方法，其中X3為2-呋喃基，R7a為乙基，X5為-COX10且X10為苯基。
170.權利要求166的方法，其中X3為2-噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
171.權利要求166的方法，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
172.權利要求171的方法，其中X3為異丁烯基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
173.權利要求166的方法，其中X3為苯基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
174.一種抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括口服給予包含權利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
175.利利要求174的方法，其中X3為苯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基，R7a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
176.一種藥物組合物，包含權利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
177.一種藥物組合物，包含權利要求96的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
全文摘要
具有C(7)位酯基取代，C(10)位羥基取代，和一系列C(2)，C(9)，C(14)，和側鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號C07D407/12GK1405162SQ01143610
公開日2003年3月26日 申請日期2001年8月6日 優先權日2001年7月31日
發明者R·A·赫爾頓 申請人:佛羅里達州立大學研究基金有限公司