專利名稱：N－(3,4－二甲苯胺)－d－核糖苷氫化催化劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及核黃素(維生素B2)半合成工藝制備重要原料中間體N-(D)-脫氧核糖醇基-3，4-二甲苯胺(以下簡稱核糖胺)的加氫催化劑，具體說它是改性的Raney鎳催化劑。
D-核糖先與3，4-二甲苯胺反應，生成N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷，然后再在Raney催化劑，或貴金屬鈀/碳催化劑(如US4,355,158)存在下進行氫化作用，即可得到核糖胺。N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫催化劑活性的高低直接影響到核糖胺的收率和質量，因此研發活性高、選擇性好、成本低的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫催化劑是本發明的目的。
已有專利，如CN，1122833A、1194262A等，在N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷氫化制取核糖胺時，是以Raney鎳作為催化劑，但均存在催化劑活性低、用量大、收率低、成本高等問題；在CN1194252A中還需大量使用硫酸鈉，導致了目的產物核糖胺純度低、質量差的缺點；而且上述專利都沒有對目的產物核糖胺的純度進行分析，所披露的僅僅是核糖胺粗品收率，尤其是CN1194252A2中介紹的收率與核糖胺實際收率(或折純收率)相差很遠，大大偏高。
本發明的改性Raney鎳催化劑是在Raney鎳催化劑中加入過渡金屬元素，適用的元素為第I、II、IV、VI、VII、VIII族過渡金屬元素，所說的過渡金屬元素是銅、鋅、鈦、鋯、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、釕、銠、鈀或鉑等構成新的合金催化劑，鎳、鋁與過渡金屬元素的重量配比是1000∶1000∶1～280。在鎳-鋁合金(重量各占50％)添加上述過渡金屬元素，即可實現對Raney鎳催化劑改性。
本發明進行Raney鎳催化劑改性的具體步驟是1)將計量的鎳、鋁與銅、鋅、鈦、鋯、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、釕、銠、鈀或鉑等第I、II、IV、VI、VII、VIII族過渡金屬元素的一種或一種以上加于電弧爐中，先在573K抽真空至1Pa，然后向爐內充入氬氣至6×104Pa，高溫熔煉便得鎳-鋁-過渡金屬多元合金。
2)得到的合金按常規的方法，用28％氫氧化鈉溶液展開，即得過渡金屬改性的Raney催化劑，保存于純水中備用。
使用改性Raney鎳催化劑進行N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷氫化反應的具體步驟是1)將D-核糖量1-1.1倍的3，4-二甲基苯胺溶于有機溶劑(乙醇)中，轉移至高壓反應釜內，再加入過渡金屬改性Raney催化劑(改性Raney催化劑的加入量為D-核糖量的0.5倍)、D-核糖量5×10-4～1×10-2倍的硼酸和D-核糖乙醇溶液，然后用氮氣置換體系多次，直到釜內殘余空氣排凈為止。
2)攪拌下，通入氫氣并升溫，在40～60℃的溫度下保持氫氣壓力3～5MPa，氫化反應1.5～3小時。
3)氫化反應液趁熱過濾，除去催化劑(可反復使用)，加入熱水，自然冷卻結晶，得到鱗片狀白色的核糖胺晶體，過濾，用乙醇洗滌。
4)產物在70～80℃下烘干后，稱重，并用高效液相色譜分析，分別計算核糖胺的粗品收率和折純收率。
所用的D-核糖是葡萄糖發酵液經除雜、脫色、吸附分離精制分離后制得。D-核糖采用Waters公司的高效液相色譜儀測定；核糖胺采用Varian公司的高效液相色譜(HPLC)儀測定，流動相為甲醇-水，色譜柱為C18柱或氰基柱。
本發明是一種行之有效的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫反應制備核糖胺的催化劑。該催化劑具有制備工藝簡便，成本低，活性好，收率高，選擇性強，產品質量優良等優點。
本發明的突出的實質性的特點和積極效果可從下述實施例中得以體現，但是它們并不是對本發明作任何限制。
燒瓶中加入28％NaOH溶液74ml，再將15g經粉碎的鎳-鋁-過渡金屬多元合金量加入其中，90℃下反應2小時，用傾瀉法除去上部清夜，用水洗滌至中性。
將制備好的改性Raney催化劑保存于純水中待用。
3.4g 3，4-二甲基苯胺溶于15ml乙醇中，轉移至高壓反應釜內，再加入3.0g過渡金屬改性的Raney催化劑(濕重，下同)，15mg硼酸，按發明人在CN00135818.9中提供方法獲得的D-核糖乙醇溶液55ml(含D-核糖3.975g)，用氮氣置換釜內空氣后，攪拌，升溫至30℃，保溫30min，繼續升溫至50℃，在氫壓4Mpa的條件下，氫化反應2小時。
反應液趁熱過濾除去催化劑，加入80℃水100ml，冷卻結晶，得到白色鱗片狀核糖胺晶體。過濾，用乙醇洗滌。
產物用紅外燈烘干，得核糖胺粗品6.0g，HPLC法純度99.5％，核糖胺粗品收率、折純收率分別為88.9％、88.5％(以D-核糖計，下同)。
對照例1方法同實施例1，但改用3.0g末經改性的Raney鎳催化劑，其它條件均不變，得核糖胺粗產品5.5g，HPLC法純度99.1％，核糖胺的粗品收率、折純收率分別為81.5％、80.0％。
實施例2方法同實施例1，過渡金屬改性Raney鎳催化劑用量改為2.0g，其它條件均不變。得核糖胺粗品6.0g，HPLC法純度99.4％，核糖胺的粗品收率、折純收率分別為88.9％、88.4％。
對照例2方法同實施例2，但改用2.0g未經改性的Raney鎳催化劑，其它條件均不變，得核糖胺粗品4.8g，HPLC法純度99.0％，核糖胺粗品收率、折純收率收率分別為71.1％、70.4％。
實施例3方法同實施例1，過渡金屬改性Raney鎳催化劑用量為4.0g，D-核糖改用未經按發明人在CN 00135818.9中提供的方法純化、而采用目前國內半合成核黃素生產的葡萄糖發酵液提取工藝獲得的7.5g/100ml濃度的D-核糖乙醇溶液53ml(含核糖3.975g)，其它條件均不變，得核糖胺粗品5.4g，HPLC法純度98.4％，核糖胺粗品收率、折純收率分別為80.0％、78.7％。
對照例3方法同實施例3，但改用4.0g未經改性的Raney鎳催化劑，其它條件均不變。得核糖胺粗產品4.8g，HPLC法純度98.2％，核糖胺的粗品收率、折純收率分別為71.1％、69.8％。
實施例4
方法同實施例1，過渡金屬改性Raney鎳催化劑用量改為1.5g，其它條件均不變，得核糖胺粗品5.1g，HPLC法純度99.2％，核糖胺的粗品收率、折純收率分別為75.6％、75.0％。
由上結果可知1.N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷催化加氫制取核糖胺時，本發明的過渡金屬改性Raney鎳催化劑用量少，催化劑用量少于D-核糖量，即催化劑D-核糖＝0.5(m/m)時，核糖胺折純收率便高達88.4％，高于傳統的Raney催化劑17個百分點；即使發酵液未經進一步純化，以此含雜質較多的D-核糖為原料，其它所有的條件均固定，采用過渡金屬改性Raney鎳作為加氫反應催化劑，核糖胺折純收率仍高于傳統的Raney催化劑9個百分點。
2.本發明的過渡金屬改性Raney鎳催化劑性能明顯優于現有專利報道的Raney催化劑，比較如下表表N-(3.4-二甲苯胺)-D-核糖苷氫化催化劑性能比較
**本發明按該專利制備核糖胺，粗品收率均在90％以上，但用HPLC測定其純度，因其中混有大量硫酸鈉，核糖胺含量不穩定，其值僅為50～60％，故核糖胺折純收率只有50％上下。
權利要求
1.一種N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫反應的催化劑，其特征在于它是在Raney鎳催化劑中加入過渡金屬元素，適用元素為第I、II、IV、VI、VII或VIII族過渡金屬元素，制備方法包括下述步驟1)將計量的第I、II、IV、VI、VII、VIII族過渡金屬元素，在6×104Pa的氬氣保護下，于電弧爐中冶煉，得到鎳-鋁-過渡金屬多元合金。2)按常規的方法，用28％氫氧化鈉溶液展開，即得過渡金屬改性的Raney催化劑，保存于純水中備用。
2. 根據權利要求1所述的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫反應的催化劑，其特征在于所述的過渡金屬元素是一種或一種以上的銅、鋅、鈦、鋯、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、釕、銠、鈀或鉑過渡金屬元素。
3.根據權利要求1或2所述的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫反應的催化劑，其特征在于所述的合金的重量比為鎳∶鋁∶過渡金屬元素＝1000∶1000∶1～280。
4.根據權利要求1或2所述的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫的反應催化劑，其特征在于所述的過渡金屬元素是鉬。
5.權利要求1所述的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫反應的催化劑的使用方法，其特征在于它包括下述步驟1)將D-核糖量1-1.1倍的3，4-二甲基苯胺溶于有機溶劑中，轉移至高壓反應釜內，再加入過渡金屬改性Raney催化劑，D-核糖量5×104～1×10-2倍的硼酸和D-核糖溶液，然后用氮氣置換體系多次，直到釜內殘余空氣排凈為止。2)攪拌下，通入氫氣并升溫，在40～60℃的溫度下保持氫氣壓力3～5MPa，氫化反應1.5～3小時。3)氫化反應液趁熱過濾，除去催化劑，加入熱水，自然冷卻結晶，得到鱗片狀白色的核糖胺晶體，過濾，用乙醇洗滌。4)產物70～80℃下烘干后，稱重。
6.根據權利要求5所述的N-(3，4-二甲苯胺)-D-核糖苷加氫反應的催化劑的使用方法，其特征在于所述的改性Raney催化劑的加入量為D-核糖量的0.5倍。
全文摘要
本發明涉及核黃素半合成工藝制備重要原料中間體N－(D)－脫氧核糖醇基－3，4－二甲苯胺的加氫催化劑及其相應的工藝條件，具體說它是改性的Raney鎳催化劑。采用銅、鋅、鈦、鋯、鉻、鉬、錳、鐵、鈷、釕、銠、鈀、鉑等第I、II、IV、VI、VII、VIII族過渡金屬元素對傳統的Raney催化劑進行改性構成新的合金催化劑，所述合金的重量比為鎳∶鋁∶過渡金屬元素＝1000∶1000∶1～280。本發明活性好、收率高，選擇性好、核糖胺質量優，催化劑制備方法簡便、用量少、成本低。
文檔編號C07H15/00GK1429661SQ0114349
公開日2003年7月16日 申請日期2001年12月29日 優先權日2001年12月29日
發明者鄧國才, 張津楓, 唐伍全, 戴麗華, 張建寶, 趙樹旺, 史立平, 路風輝, 陳榮悌 申請人:南開大學, 天津太河制藥有限公司, 天津市河北制藥廠