新的雜環衍生物及其醫藥用途的制作方法

專利名稱：新的雜環衍生物及其醫藥用途的制作方法
本申請是申請日為1996年9月30日、申請號為96198670.0的專利申請的分案申請。
技術范圍本發明涉及新的雜環衍生物及其醫藥的用途，更詳細地說，本發明涉及具有酰基輔酶A抑制活性即膽固醇酰基轉移酶(以下略稱為ACAT)及脂質過氧化抑制活性的含有二氫吲哚環、吲哚環或四氫喹啉環的新的雜環衍生物和它的醫藥用途。
背景技術：
眾所周知，動脈硬化癥為引起各種循環系統疾病的極其重要的因素，已進行了積極的研究以試圖達到對動脈硬化發展的抑制或使其消退。特別是盡管已公知能降低血液中或動脈壁中的膽固醇的藥物制劑是有效的，但尚未發現臨床效果明顯、副作用少的理想藥物制劑。一直期望作為有效的預防或治療動脈硬化的藥用制劑應直接抑制動脈壁中的膽固醇的沉積，這方面的研究是活躍的。但還沒有得到理想的藥用制劑。
近年來，已經明確了血液中的膽固醇以膽固醇酯的形式蓄積在動脈壁中，是動脈硬化癥發展的重要原因。因此，降低血液中的膽固醇濃度導致減少動脈壁中的膽固醇酯的蓄積，對抑制和消退動脈硬化癥是有效的。
食物中的膽固醇是在小腸粘膜中被酯化后，似乳糜微粒的形式，攝取到血液中的去的。已經知道，ACAT對于在小腸粘膜中形成膽固醇酯起著重要的作用。所以可以認為，如果通過抑制小腸粘膜中的ACAT，可以抑制膽固醇的酯化，可起到抑制膽固醇吸收進入血液中的作用，降低血中膽固醇的含量。
而在動脈壁中，由于ACAT的作用，使膽固醇酯化，并產生膽固醇酯的蓄積，因此，通過抑制動脈壁中的ACAT，來有效地抑制膽固醇酯的蓄積，是人們所期待的。
由以上所述可以認為ACAT抑制劑是通過抑制小腸內的膽固醇的吸收，以及在動脈壁中的膽固醇的蓄積，而成為對高血脂癥和動脈硬化癥有效的藥用制劑。
以前已有一些涉及ACAT抑制劑的報道，例如酰胺及脲衍生物(參照J.Med.chem.，291131(1986)、特開平2-117651號公報、特開平2-7259號公報、特開平4-234839號公報、特開平4-327564號公報和特開平5-32666號公報等)，但是這些化合物的制備和藥理學上的研究還不十分充分。
另一方面，在動脈壁中以膽固醇酯蓄積的膽固醇向細胞內攝取時，低密度脂蛋白(LDL)的過氧化也起著重要的作用。另外，我們已經知道，生物體中的脂質過氧化作用與動脈硬化癥、腦及心血管系統中的缺血性疾病的發病有很大的關系。
因而，兼有ACAT抑制活性和脂質過氧化抑制活性的化合物，作為藥用制劑具有很高的適用性。其不僅能有效地減少動脈壁中的膽固醇酯的蓄積，同時也可通過抑制生物體內脂質的過氧化，達到預防和治療由這些因素引起的各種血管病變的作用。
本發明的目的為提供具有ACAT抑制活性及脂質過氧化抑制活性的化合物及其醫藥用途，特別是作為ACAT抑制劑、脂質過氧化抑制劑的用途。
發明的公開本發明者為了達到上面所述的目的，經過努力研究，直至本發明完成為止，發現具有二氫吲哚環、吲哚環或四氫喹啉環的特定的雜環衍生物，與以往的ACAT抑制劑相比，不僅具有水溶性好、ACAT抑制活性強，而且還兼有脂質過氧化抑制活性、良好的口服吸收性、強的抗高血脂癥作用和抗動脈硬化作用。
因此，本發明涉及式(I)所示的雜環衍生物及其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R5中之一為羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基團(R9和R10各自獨立為氫原子或低級烷基)或者為被羥基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基團(其中，R9和R10為各自獨立的氫原子或低級烷基)所取代的烷基或鏈烯基，其余的兩個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R3或R4之一為用式-NHCOR7表示的基團，其中，R7為烷基。烷氧基烷基、烷基硫代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8基團(其中，R8為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳基烷基)，其余的一個基團為氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R6為烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、環烷基、環烷基烷基或芳烷基；及Z為與由R6取代的氮原子、所述氮原子所結合苯環上的碳原子以及與該碳原子相鄰的碳原子一起形成5元或6元環的結合基團。
另外，本發明也涉及包含上述的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物、ACAT抑制劑及脂質過氧化抑制劑。
關于本說明書中所使用的各符號，說明如下R1、R1a、R1b、R1c、R2、R2c、R3、R3a、R3b、R3c、R4、R4c、R5、R5c、R9、R9c、R10及R10c中的低級烷基為1-6個碳的直鏈或支鏈的基團，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
R1、R1b、R1c、R2、R2c、R3、R3b、R3c、R4、R4c、R5和R5c中的低級烷氧基可為1-6個碳的直鏈或支鏈的烷氧基，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的烷基，優選為1-20個碳的直鏈或支鏈的烷基，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基等。
作為R6、R6b、R6c、R7、R7b和R7c中的烷氧基烷基，其烷氧基部分優選碳原子數是1-6、烷基部分優選碳原子數是1-6，其實例包括乙氧基丁基、乙氧基己基、丁氧基丁基、丁氧基己基、己氧基丁基、己氧基己基等。
作為R6、R6b、R6c、R7、R7b和R7c中的烷基硫代烷基，兩個烷基部分優選碳原子數是1-6，其實例包括乙基硫代乙基、乙基硫代己基、丁基硫代丁基、丁基硫代己基、己基硫代丁基、己基硫代己基等。
R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的環烷基，優選碳原子數為3-8，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
作為R6、R6a、R6b、R6c、R7、R7a、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的環烷基烷基，其環烷基部分的碳原子數優選為3-8，其烷基部分的碳原子數優選為1-3，其實例包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環庚基甲基、環辛基甲基等。
R7、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的芳基實例包括苯基、萘基等。
R6、R6b、R6c、R7、R7b、R7c、R8、R8b和R8c中的芳基烷基，具有如上面所舉的芳基部分及其烷基部分優選碳原子數為1-4。芳烷基的實例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基等。
R6、R6b和R6c中的鏈烯基可為直鏈或支鏈的并優選碳原子數為3-12的鏈烯基，其實例包括丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基等。
R1、R2和R5中的酸性基團的實例是羧基、磺酸基、膦酸基等。
R1、R1c、R2、R2b、R2c、R5和R5c中的烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
R1、R2、R2a、R2b和R5中可被取代的烷基，可為直鏈或支鏈的并優選的碳原子數是1-8。其實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基等。取代烷基的實例包括羥甲基、羥乙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、乙氧基羰基甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、磺甲基、膦酰基甲基等。
R1、R2和R5中可被取代的鏈烯基可為直鏈或支鏈，并優選碳原子數為2-8。其實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、3，3-二甲基-2-丙烯基等。取代的鏈烯基實例包括羧乙烯基、羧丙烯基、羥丙烯基等。
Z優選為 或 在本發明化合物中，①當R1、R2和R5之一為被羥基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10基團(其中R9和R10為各自獨立的氫原子或低級烷基)取代的烷基或鏈烯基，及其余的兩個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基時，所述化合物可為(a)二氫吲哚或吲哚的衍生物及(b)四氫喹啉的衍生物。
(a)當本發明化合物為二氫吲哚或吲哚衍生物時，上述式(I)化合物為優選的化合物，其中R1、R2和R5之一為被羥基、羧基、烷氧羰基或式-NR9R10基團取代的烷基(其中R9和R10各自獨立為低級烷基)，其余兩個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R3或R4之一為式-NHCOR7基團，其中，R7為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基或式-NHR8基團(其中R8為烷基)，其余的一個基團為氫原子、低級烷基或低級烷氧基；及R6如上所述定義。
更優選的化合物為上述式(I)的化合物，其中的R1和R3為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R2或R5之一為被羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基團(其中R9和R10為各自獨立的低級烷基)取代的烷基，其余的一個基團為氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R4為式-NHCOR7基團，其中，R7為烷基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8(其中R8為烷基)的基團；R6同上所定義。
更為優選的化合物為上述式(I)化合物，其中R1和R3為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R2或R5之一為被羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基團取代的烷基(其中R9和R10為各自獨立的低級烷基)，其余的一個基團為氫原子；R4為式-NHCOR7基團，其中，R7為烷基、烷氧基烷基、烷基硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8(其中R8為烷基)基團；R6同上所定義。
更加優選的化合物為上述式(I)化合物，其中R1和R3為各自獨立的氫原子或低級烷基；R2或R5之一為被羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基團(其中R9和R10為各自獨立的低級烷基)取代的烷基，其余的一個基團為氫原子；R4為式-NHCOR7基團(其中R7為烷基、環烷基或環烷基烷基)；R6為烷基、環烷基或環烷基烷基。
更加優選的化合物為上述式(I)化合物，其中R1和R3為各自獨立的氫原子或低級烷基；R2為被羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10基團(其中R9和R10為各自獨立的低級烷基)取代的烷基；R5為氫原子；R4為式-NHCOR7基團(其中R7為烷基、環烷基或環烷基烷基)；R6為烷基、環烷基或環烷基烷基。
更為優選的化合物為下述式(IIa)表示的化合物 其中，R1a為氫原子或低級烷基；R3a為低級烷基；R2a為被羥基或羧基取代的烷基；R4a為式-NHCOR7a表示的基團(其中R7a為烷基、環烷基或環烷基烷基)；R6a為烷基、環烷基或環烷基烷基。
更加優選的化合物是上述式(IIa)化合物，其中R1a為氫原子或低級烷基；R3a為低級烷基；R2a為被羥基或羧基取代的烷基；R4a為式-NHCOR7a表示的基團(其中R7a為烷基)；R6a為烷基。
最優選的化合物的例子包括N-(1-己基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-壬基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-十一烷基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-十二烷基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-5-羥甲基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-5-羥甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-5-羥甲基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-5-羥甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羥甲基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羥甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺等，或其藥學上可接受的鹽。
(b)當本發明化合物為四氫喹啉衍生物時，優選化合物為下述通式(IIb)的化合物。 其中，R1b和R3b為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R2b為被羥基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基；R4b為式-NHCOR7b表示的基團，其中，R7b為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8b的基團(其中R8b為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基)；R6b為烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基或芳基烷基。
更優選的化合物是式(IIb)的化合物，其中R1b和R3b為各自獨立的低級烷基或低級烷氧基；R2b為被羥基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基；R4b為式-NHCOR7b表示的基團，其中，R7b為烷基、環烷基烷基、芳基烷基或-NHR8b的基團(其中R8b為烷基)；R6b為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或環烷基烷基。
更優選的化合物是式(IIb)的化合物，其中，R1b和R3b為各自獨立的低級烷基；R2b為被羥基或羧基取代的烷基；R4b為式-NHCOR7b表示的基團(其中R7b為烷基)；R6b為烷基。
最優選的化合物的實例包括N-(1-己基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-壬基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-庚基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-壬基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺等，或其藥學上可接受的鹽。
②當本發明的化合物為其中R1、R2和R5之一為羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10的基團(其中R9和R10為各自獨立的氫原子或低級烷基)；及其余的二個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基時，優選的化合物用下述式(IIc)來表示 其中，R1c、R2c和R5c之一為羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9CR10C的基團(其中R9C和R10C為各自獨立的氫原子或低級烷基)；及其余的二個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R3c或R4c之一為式-NHCOR7c表示的基團，其中，R7c為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8c的基團(其中R8c為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳基烷基)，及其余的一個基團為氫原子、低級烷基或低級烷氧基；及R6c為烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基或芳基烷基。
更優選的化合物是上述式(IIc)化合物，其中，R1c和R3c為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R2c為羧基；R4c為式-NHCOR7c表示的基團，其中，R7c為烷基、環烷基或環烷基烷基；R5c為氫原子；及R6c為烷基、環烷基或環烷基烷基。
更加優選的化合物是上述式(IIc)化合物，其中，R1c為氫原子或低級烷基；R3c為低級烷基；R2c為羧基；R4c為式-NHCOR7c表示的基團(其中R7c為烷基)；R5c為氫原子；及R6c為烷基。
最優選的化合物的實例包括N-(1-己基-5-羧基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羧基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-5-羧基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-己基-5-羧基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-辛基-5-羧基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；N-(1-癸基-5-羧基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺等，及其藥學上可接受的鹽。
化合物(I)可以形成藥學上可接受的鹽。當化合物(I)具有堿性的基團時，它能夠形成酸加成的鹽。對于形成這樣的酸加成鹽的酸來說，只要其能與堿基部分形成鹽，并且，是藥學上可接受的酸的話，對其沒有特殊的限定。這類酸的實例包括像鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等的無機酸及像草酸、富馬酸、馬來酸、枸椽酸、酒石酸、甲磺酸等的有機酸。
另外，當化合物(I)具有羧基等的酸性基團時，可以形成，例如，堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)；及有機堿鹽(如三乙胺鹽、二環己基胺鹽、吡啶鹽等)。
采用以下方法1-7中任一方法，均能制備本發明化合物(I)及其藥學上可接受的鹽。 制法2 制法3 制法4 制法5 制法6 制法7
上述各式中，R6、R7、R8、R9和R10分別與前述定義相同；R11和R12為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R13為氨基保護基；R14為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳基烷基；R15為被鹵素原子取代的烷基或鏈烯基；R16為被羥基或保護的羥基、酸性基、保護的酸性基、烷氧基羰基或式-NR18R19表示的基團(其中R18和R19為各自獨立的氫原子、低級烷基或氨基保護基)取代的烷基或鏈烯基；R17為被羥基、酸性基、烷氧基羰基或-NR9R10基團取代的烷基或鏈烯基；R20為被保護的羧基；R21為被保護的羥基；及R22為-NR18R19(其中R18和R19與前述定義相同)。
R13、R18和R19中的氨基保護基為例如甲酰基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、甲氧基甲基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三甲基硅烷基、2-甲基磺酰基乙基氧基羰基、叔丁氧基羰基、三苯甲游基等。
R16和R21中的羥基保護基為例如甲酰基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯甲酰基、三苯甲游基、四氫吡喃基、三甲基硅烷基等。
當R16和R20中的酸性基保護基是羧基保護基時，其酸性基保護基為例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、叔-戊基、芐基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、二苯甲基、對-硝基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、芐氧基甲基、甲硫基甲基、三苯甲游基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基、二苯基甲氧基苯磺酰甲基、二甲基氨基乙基等。
上述保護基可以通過本身已知的方法除去，其消除手段可根據其保護基的種類來確定。例如通過酸分解(例如甲酰基、叔-丁氧基羰基、三苯甲游基、四氫吡喃基等可利用像鹽酸或三氟醋酸等酸來分解)；堿分解(例如乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等可利用像氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等堿來分解)；及催化還原(例如芐基、芐氧基羰基等可利用鈀-碳等來分解)等方法來進行消除過程。
本發明的目標化合物和原料化合物的制備方法詳細敘述如下(制法1)化合物(IV)是通過還原化合物(III)〔參照J.EricNordlander，et al.，J.Org.Chem.，46，778-782(1981)，Robin D.Clark，etal.，Heterocycle，22，195-221(1984)，Vernon H.Brown，et al.，J.Heterocycle.Chem.，6(4)539-543(1969)〕從而引入二氫吲哚骨架，保護氨基后，在苯環上用本身已知的方法引入硝基，再用鈀-碳等催化劑將硝基還原來制備的。
化合物(VII)可以通過使化合物(IV)與化合物(V)或與其羧基上的活性衍生物或與化合物(VI)反應制得。
該反應通常是在惰性溶劑中進行，惰性溶劑的實例，包括丙酮、二氧六環、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等，或它們的混合溶劑。
其次，還可以使用像三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等堿。
反應溫度通常是-10～160℃，優選在0～60℃之間，反應時間通常是30分種-10小時。
化合物(V)可以以游離羧酸或其活性衍生物的形式用于本反應中，并且這兩種形態都包括在本發明中。即可以以游離酸或其像鈉、鉀、鈣、三乙胺、吡啶等的鹽，或以該酸的活性衍生物，例如酰鹵(如酰氯、酰溴等)、酸酐、混合酸酐〔如取代的磷酸(二烷基磷酸酯等)、碳酸烷基酯(碳酸一乙基酯等)等〕、活性酰胺(如咪唑類的酰胺等)、酯(如氰甲基酯、4-硝基苯酯等)等供該反應使用。
此外，在這個反應中，若以游離酸或鹽的形式使用化合物(V)時，最好使用縮合劑。縮合劑的實例包括脫水劑，例如像N，N-二環己基碳二亞胺等的N，N’-二取代碳二亞胺類化合物；像1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亞胺、N-環己基-N’-嗎啉代乙基碳二亞胺及N-環己基-N’-(4-二乙氨基環己基)碳二亞胺等的碳二亞胺化合物；像N，N’-羰基二咪唑和N，N’-亞硫酰基二咪唑等的azolide化合物等。在使用這些縮合劑時，可以認為所述反應是經過羧酸的活性衍生物進行的。化合物(VIII)可以通過化合物(VII)的鹵烷基化來制備〔參照R.C.Fuson.et al.，Org.React.，1，63(1969)，G.A.Olah.et al.，“Friedel Crafts andRelated Reactions”Vol.2.659(1964)〕。
化合物(IX)可以根據本身已知的改變取代基的反應，通過將鹵烷基的化合物(VIII)轉變成羥基、像羧基等的酸性基或式-NR9R10表示的基團來制備。必要時，可相應地引入保護基。
化合物(XII)可通過利用本身已知的方法脫去化合物(IX)的R13中的氨基保護基后，得到化合物(X)，再用化合物(XI)進行N-烷基化而制備。
所述N-烷基化反應，通常是在惰性溶劑中進行的。惰性溶劑的實例包括丙酮、二氧六環、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等，或其混溶劑。
另外，也能使用像三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等的堿。
反應溫度通常為-10～100℃，優選0～60℃，反應時間通常為30分種-10小時之間。
化合物(Ia)可通過本身已知的方法脫去化合物(XII)的R16中的保護基而制備。
(制法2)化合物(XIII)可通過將化合物(III)羥基烷基化〔參照AdofH.Phlipp.，et al.，J.Med.Chem.，19(3)，391-395(1976)〕，還原，導入二氫吲哚骨架，保護氨基及使羥基鹵化制備。
化合物(XIV)可按照(制法1)中所述的從化合物(VIII)得到化合物(IX)的同樣的方法，由化合物(XIII)制備。
化合物(XV)可用自身已知的方法由化合物(XIV)通過引入硝基，再進行硝基的還原制得。
化合物(XVI)可按照(制法1)中所述的從化合物(IV)制備化合物(VII)的同樣的方法，由化合物(XV)制得。
化合物(Ib)可按照(制法1)中所述的從化合物(IX)制備化合物(Ia)的同樣方法，由化合物(XVI)經化合物(XVII)及化合物(XIII)的反應歷程制得。
(制法3)化合物(XIX)可以通過用自身已知的方法氧化化合物(X)而制成(如用四氯苯醌、鈀-碳等的氧化)。
化合物(Ic)可按照(制法1)中所述的從化合物(X)得到化合物(Ia)的同樣方法，由化合物(XIX)經化合物(XX)制成。
(制法4)化合物(XXI)可通過用氫化鋰鋁-三氯化鋁等還原劑，還原2，3-二氫喹啉-4-酮衍生物制成[參照J.R Merchant，et al.，J.Chem.Soc.Perkin I，932-935(1972)]。
化合物(XXIII)可通過用自身已知的方法保護化合物(XXI)的氨基，得到化合物(XXII)后，再按照(制法1)中所述的從化合物(VII)得到化合物(VIII)的同樣方法，由化合物(XXII)制成。
化合物(XXV)可按照(制法1)中所述的從化合物(VIII)經化合物(IX)和化合物(X)得到化合物(XII)的同樣的方法，由化合物(XXIII)經化合物(XXIV)制成。
化合物(XXVI)可用自身已知的方法，通過引入硝基及還原硝基，由化合物(XXV)制成。
化合物(XXVII)可按照(制法1)中所述的從化合物(IV)制得化合物(VII)的同樣的方法，由化合物(XXV)制成。
化合物(Id)可按照(制法1)中所述的從化合物(XII)制得化合物(Ia)的同樣的方法，由化合物(XXVII)制成。
(制法5)化合物(XXIX)可按照(制法1)中所述的從化合物(X)得到化合物(XII)的同樣的方法，從化合物(XXVIII)制得〔參照W.G.Gall，et al.，J.Org.Chem.，20，1538(1955)〕。
化合物(XXX)可通過用自身已知的方法，將化合物(XXIX)中的鹵素轉變成氰基，再水解氰基，之后對得到的羧基引入保護基而制成。
化合物(XXXI)可通過用自身已知的方法將化合物(XXX)的硝基還原，再按照(制法1)中所述的從化合物(IV)得到化合物(VII)的同樣的方法，從化合物(XXX)制成。
化合物(Ie)可根據自身已知的方法，通過脫去化合物(XXXI)的R20中的保護基制成。
(制法6)化合物(XXXII)可根據自身已知的方法，通過將化合物(IV)中的氨基轉變成羥基，再給羥基引入保護基而制成。
化合物(XXXIII)可利用自身已知的方法，通過引入硝基及還原硝基，由化合物(XXXII)制成。
化合物(XXXIV)可按照(制法1)中所述的從化合物(IV)得到化合物(VII)的同樣的方法，從化合物(XXXIII)制成。
化合物(XXXV)可按照(制法1)中所述的從化合物(IX)經化合物(X)得到化合物(XII)的同樣的方法，從化合物(XXXIV)制成。
化合物(If)可根據自身已知的方法通過脫去化合物(XXXV)中的R21上的保護基制成。
(制法7)化合物(XXXVI)可根據自身已知的方法通過將化合物(IV)中的氨基烷基化或引入氨基保護基制成。
化合物(XXXVII)可利用自身已知的方法，通過引入硝基及還原硝基由化合物(XXXVI)制成。
化合物(XXXVIII)可按照(制法1)中所述的從化合物(IV)得到化合物(VII)的同樣的方法，從化合物(XXXVII)制成。
化合物(XXXIX)可按照(制法1)中所述的從化合物(IX)經化合物(X)得到化合物(XII)的同樣的方法，從化合物(XXXVIII)制成。
化合物(Ig)可根據自身已知的方法通過消除化合物(XXXIX)中R22上的保護基制成。
用上述方法得到的本發明化合物(I)，可以用公知的方法(如色譜法、重結晶法)提純。
此外，所述化合物(I)可以用自身公知的方法，轉變成藥學上可接受的鹽。
包括本發明化合物(I)或其藥學上可接受鹽的藥用組合物，可進一步包含添加劑等。其添加劑的實例包括例如賦形劑(如淀粉、乳糖、砂糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、粘合劑(如淀粉、阿位伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維基和結晶纖維素等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂和滑石等)及崩解劑(如羧甲基纖維素鈣和滑石等)等。
將上述成分混合，通過本身已知的方法將所述混合物制成例如膠囊劑、片劑、細顆粒劑、顆粒劑和干糖漿等口服制劑，或像注射劑、栓劑等胃腸外制劑。
盡管本發明化合物(I)及其藥學上可接受的鹽的用量，根據服用對象、癥狀及其它因素(例如高膽固醇血癥的成年病人口服給藥)而變化，然而，一般口服用量為每劑量0.1mg-50mg/kg體重，每日1-3次。
本發明化合物(I)及其藥學上可接受的鹽，對哺乳動物(例如人、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、倉鼠)顯示出極好的ACAT抑制活性及脂質過氧化抑制活性，并用作為ACAT抑制劑及脂質過氧化抑制劑。即它們對動脈硬化癥、高血脂癥、糖尿病性的動脈硬化性病變、腦血管及心血管的局部缺血性疾病等的預防和治療是有效的。
下面例舉實施例詳細地說明本發明，但對本發明并無限制。
實施例1N-(1-辛基-5-羥甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).將7.0g的N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的CH3CN/DMF＝1/1的混合溶劑中。加入12.0g的醋酸鉀，于60℃攪拌該混合物1小時。減壓蒸去CH3CN，加入200ml的AcOEt。水洗后，用無水硫酸鈉干燥所述混合物，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝1/0-10/1)提純，得到7.5g的N-(1-乙酰基-5-乙酰氧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s，-C(CH3)3)，2.04(-3H，s，OCOCH3)，2.23，2.26，2.30(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，3.00(2H，br，二氫吲哚C3-H)，
4.05(2H，br，二氫吲哚C2-H)，5.20(2H，s，-CH2O-)，9.10(1H，br，＞NH).
(2).將7.5g的N-(1-乙酰基-5-乙酰氧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在70ml的EtOH中，加入8.3g的NaOH在20ml水中的溶液，然后回流10個小時。減壓蒸去EtOH，加入200ml的CHCl3。水洗后，用無水硫酸鈉干燥所述混合物，減壓蒸去CHCl3。將殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝1/0-10/1)提純，得到3.0g的N-(5-羥甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s，-C(CH3)3)，2.23，2.26(6H，s×2，-CH3×2)，2.99(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，3.58(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，4.65(2H，s，-CH2OH)，7.10(2H，br，OH，＞NH).
(3).將1.5g的N-(5-羥甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在15ml的DMF中，加入2.6g的1-碘辛烷和1.5g K2CO3，通入氮氣，于50℃攪拌2小時，加入200ml的AcOEt，水洗所述混合物后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝1/0-10/1)提純，得到1.0g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11652，1600，1508.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.37(9H，s，-C(CH3)3)，2.14，2.22(6H，s×2，-CH3×2)，2.87(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，3.14(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2-)，3.42(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，4.62(2H，s，-CH2OH)，6.86(2H，br，OH，＞NH).
實施例2N-(1-辛基-5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺2.0g溶解在40ml的CHCl3中，加入3.5g的(CH3)NH·HCl和11.8g的K2CO3，室溫下攪拌4小進。加入300ml的CHCl3依次用2N鹽酸、2N NaOH水溶液和飽和食鹽水滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝10/1-1/1)提純，得到700mg的N-(1-乙酰基-5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s，-C(CH3)3)，2.12，2.15(6H，s×2，-CH3×2)，2.24(6H，s，-N(CH3)2)，2.31(3H，s，＞NCOCH3)，3.00(2H，br，二氫吲哚C3-H)，3.35(2H，s，＞NCH2-)，4.15(2H，br，二氫吲哚C2-H)，9.23(1H，br，＞NH).
(2).將1.0g的N-(1-乙酰基-5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的MeOH中，加入3ml含有580mgNaOH的水溶液，于60℃攪拌2小時。減壓蒸去MeOH，加入100ml的CHCl3。用飽和食鹽水洗滌該混合物后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去CHCl3，得到700mg的N-(5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s，-C(CH3)3)，2.19(12H，s，-CH3×2，-N(CH3)2)，3.00(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，3.28(2H，s，＞NCH2-)，3.55(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，4.40(1H，br，＞NH)，7.20(1H，br，＞NH).
(3).將700mg的N-(5-二甲氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在7ml的DMF中，通入氮氣，于5℃加入160mg的NaH(P＝60％)。在相同溫度下攪拌30分鐘后，加入240mg的1-碘辛烷，于30℃攪拌3個小時，再加入200ml的AcOEt，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝10/1-3/1)提純，得到500mg的標題化合物。IR(石蠟)cm-11654，1600.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s.-C(CH3)3)，2.00，2.09(6H，s×2，-CH3×2)，2.23(6H，s，-N(CH3)2)，2.85(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，3.18(2H，br-t，＞NCH2-)，3.31(2H，s，-CH2N＜)，3.38(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，6.84(1H，br，＞NH).
實施例3N-(1-辛基-5-乙氧羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).將30g的1-乙酰基-5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚溶解在600ml的CHCl3/MeOH＝1/1的混合溶液中，加入5％的Pd-C(5.0g)，于35℃催化加氫。過濾收集與Pd-C共存的析出物，溶于300ml的CHCl3中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，減壓蒸去來自濾液中的溶媒，再加入300ml的CHCl3，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，合并上述CHCl3層。再用飽和食鹽水洗滌合并后的CHCl3層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物溶解在150ml的CHCl3中。于10℃依次加入11.7g的新戊酰氯和10.8g的Et3N。室溫下攪拌1小時，加入200ml的CHCl3。依次用5％的枸椽酸水溶液、水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3，將得到的粗結晶用冷的Et2O 100ml洗滌后，即得21g的N-(1-乙酰基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-11676，1639，1581.1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s，-C(CH3)3)，2.17(6H，s，-CH3×2)，2.30(3H，s，＞NCOCH3)，2.99(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，4.10(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，6.87(1H，s，二氫吲哚C5-H)，9.10(1H，br，＞NH).
(2).將20.0g的N-(1-乙酰基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在100ml的濃鹽酸中，加入8.5g的35％的福爾馬林和1.8g的氯化鋅。一邊通入氯化氫氣體，一邊在40-50℃的溫度下攪拌2小時。將反應液倒入冰水中后，用400ml的CHCl3萃取。CHCl3層用飽和食鹽水洗滌2次后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3，得到21g的N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲丙酰胺。IR(石蠟)cm-11679，1645，1587.1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s，-C(CH3)3)，2.25(3H，s，-CH3)，2.30(6H，s，-CH3，＞NCOCH3)，3.00(2H，br，二氫吲哚C3-H)，4.05(2H，br，二氫吲哚C2-H)，4.68(2H，s，-CH2Cl)，9.16(1H，br，＞NH).
(3).將21g的N-(1-乙酰基-5-氯甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺懸浮在150ml的CH3CN中，加入8.1g的NaCN和870mg的18-冠醚-6，回流15小時。減壓蒸去CH3CN，加入300ml的CHCl3。水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。得到的殘留物用沸騰的MeOH洗滌，得到15.5g的N-(1-乙酰基-5-氰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-12232，1678，1639.1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s，-C(CH3)3)，2.26，2.30，2.40(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，3.00(2H，br，二氫吲哚C3-H)，3.66(2H，s，-CH2CN)，4.05(2H，br，二氫吲哚C2-H)，9.21(1H，br，＞NH).
(4).將5.0g的N-(1-乙酰基-5-氰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺懸浮在25ml的n-PrOH中，加入在10ml水中溶有9.6g NaOH的水溶液，在加壓釜中通入氮氣，于90℃的溫度下攪拌8小時。分離水層，有機層用2N-鹽酸中和，減壓蒸去溶媒。殘留物用200ml的EtOH懸浮，加入10N HCl-EtOH 7.2ml，回流1小時。減壓蒸去EtOH，用飽和碳酸氫鈉中和該混合物后，加入200ml的AcOEt進行萃取。用水洗AcOEt層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝1/0-20/1)提純，得到3.0g的N-(5-乙氧羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR石蠟)cm-11732，1654.1H-NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s，-C(CH3)3)，2.14，2.18(6H，s×2，-CH3×2)，2.99(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，3.56(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，3.60(2H，s，-CH2CO2-)，4.11(2H，q，J＝7.8Hz，-CH2CH3)，4.20(1H，br，＞NH)，7.00(1H，br，＞NH).
(5).將3.5g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在15ml的DMF中，加入5.0g的1-碘辛烷和2.9g的K2CO3，通入氮氣氣體，于50℃溫度下攪拌2小時。加入200ml的AcOEt，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH-1/0-50/1)提純，得到3.5g的標題化合物。IR(純品)cm-11732，1654，1600.
1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(15H，m，-CH2CH3，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，2.04，2.13(6H，s×2，-CH3×2)，2.87(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C3-H)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz，＞NCH2-)，3.39(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，3.58(2H，s，-CH2CO2-)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz，-CH2CH3)，6.79(1H，br，＞NH).
實施例4N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺將3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6g NaOH的溶液，于60℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去EtOH，殘留物用20ml水溶解后，用20ml的AcOEt洗滌。水層用2N-鹽酸中和，用50ml的AcOEt萃取后，AcOEt層用飽和鹽食水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt，得到2.4g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11732，1651，1600.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，2.01，2.15(6H，s×2，-CH3×2)，2.70～3.20(4H，m，二氫吲哚C3-H，＞NCH2-)，3.41(2H，t，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，3.56(2H，s，-CH2CO2H)，7.60(1H，br，＞NH)，7.90(1H，br，-CO2H).
實施例5N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽將3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6gNaOH的溶液，于60℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去EtOH。殘留物用20ml水溶解后，用20ml的AcOEt洗滌。水層用鹽酸調節pH為1-2，用50ml的AcOEt萃取后，AcOEt層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt，得到2.0g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11722，1654.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.39(9H，s，-C(CH3)3)，2.06，2.26(6H，s×2，-CH3×2)，2.90～3.30(4H，m，二氫吲哚C3-H，＞NCH2-)，3.50～3.90(2H，br-t，二氫吲哚C2-H)，3.72(2H，s，-CH2CO2H)，6.00～7.00(1H，br，HCl)，9.05(2H，br，＞NH，-CO2H).
實施例6N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽將4.0g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在57ml的EtOH中，加入在23ml水中溶有1.8gNaOH的溶液，于60℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去EtOH。殘留物在30ml水中溶解后，用30ml的AcOEt洗滌。水層用硫酸調pH為1-2，用50ml的AcOEt萃取。AcOEt層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt，得到2.5g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11718，1654，1637.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，2.02，2.16(6H，s×2，-CH3×2)，2.80～3.30(4H，m，二氫吲哚C3-H，＞NCH2-)，3.30～3.70(2H，br-t，二氫吲哚C2-H)，3.59(2H，s，-CH2CO2H)，6.00～7.00(2H，br，H2SO4)，7.20(1H，br，-CO2H)，8.30(1H，br，＞NH).
實施例7N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硝酸鹽將3.0g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在42ml的EtOH中，加入在17ml水中溶有1.4g NaOH的溶液，于60℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去EtOH，殘留物在20ml水中溶解后，用20ml的AcOEt洗滌。水層用硝酸調pH為1-2，用50ml的AcOEt萃取。AcOEt層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt，得到2.0g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11724，16541H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，2.02，2.21(6H，s×2，-CH3×2)，2.80～3.30(4H，m，二氫吲哚C3-H，＞NCH2-)，3.50～3.80(2H，br-t，二氫吲哚C2-H)，3.64(2H，s，-CH2CO2H)，6.00～7.00(1H，br，HNO3)，9.03(2H，br，＞NH，-CO2H).
實施例8N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺鈉鹽將3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6g NaOH的溶液，于60℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去EtOH。殘留物在20ml水中溶解后，使其吸附在DIA IONHP-21(70ml)上。水洗后，用50％的甲醇水溶液洗脫。減壓濃縮所需要的組分后，冷凍干燥，得到1.0g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11630，1605.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.38(9H，s，-C(CH3)3)，1.93，2.08(6H，s×2，-CH3×2)，2.70～3.20(4H，m，二氫吲哚C3-H，＞NCH2-)，3.30～3.40(2H，br-t，二氫吲哚C2-H)，3.15(2H，s，-CH2CO2Na)，8.54(1H，br，＞NH).
實施例9N-[(1-辛基-3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺(1).將130g的4，6-二甲基吲哚溶解在130ml的Et2O中，于0℃溫度下滴入23.0g的草酰氯。然后在室溫攪拌5小時后，減壓蒸去Et2O，在殘留物中加入200ml的EtOH，室溫攪拌15小時后，減壓蒸去EtOH。殘留物溶解在200ml CHCl3中，水洗之后，經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。把得到的殘留物加到在200ml Et2O中含有17.0g LiAlH4的懸浮溶液中，回流2小時。將反應液倒入冰水中，用200ml的AcOEt萃取后，水洗AcOEt層，并用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到13.0g的3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基吲哚。IR(石蠟)cm-11456，1377.1H-NMR(CDCl3)δ2.39，2.63(6H，s×2，-CH3×2)，3.13(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2OH)，3.86(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2OH)，6.69(1H，s，吲哚C5-H)，6.91(2H，m，吲哚C2-H，C7-H)，6.92(1H，br，-OH)，7.90(1H，br，＞NH).
(2).將13.0g的3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基吲哚溶解在100ml的AcOH中，在冰冷卻下，分次加入8.7g的NaBH3CN。在同樣溫度下，攪拌1小時后，將反應液倒入冰水中，用NaOH水溶液中和后，加入200ml的CHCl3進行萃取。水洗CHCl3層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。將殘留物溶解在100ml的苯中，加入15g的Ac2O和8.3g的Et2N，室溫下攪拌1小時。然后再加入200ml的AcOEt，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、5％的枸椽酸水溶液及飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到13.0g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。IR(石蠟)cm-11652，1460.1H-NMR(CDCl3)δ1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2O-)，2.04(3H，s，-OCOCH3)，2.24(3H，s，＞NCOCH3)，2.24，2.30(6H，s×2，-CH3×2)，3.34(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.94(2H，m，二氫吲哚C2-H)，4.12(2H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH2O-)，6.67(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.90(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(3).將2.0g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚溶解在40ml的AcOH中，加入1.9g的Br2，室溫下攪拌30分鐘。將反應液倒入冰水中后，濾取析出的沉淀物。將此沉淀物在CHCl3中溶解后，水洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到2.7g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-5-溴-4，6-二甲基二氫吲哚的粗結晶。在冰冷卻下，將這些粗結晶分次加到0.47ml硝酸、10mlAcOH及10ml濃鹽酸組成的混合溶液中，同樣溫度下攪拌4小時。將反應液倒入冰水中，濾取析出的沉淀物，將這些沉淀物溶解在CHCl3中。水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到1.4g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-5-溴4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2O-)，1.99(3H，s，-OCOCH3)，2.21(3H，s，＞NCOCH3)，2.38(6H，s，-CH3×2)，3.40(1H，m，二氫吲哚C3-H)，4.11(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2O-)，4.14(2H，d，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H).
(4).將1.4g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚溶解在20ml苯中，加入500mg的5％Pd-C，常溫常壓下進行催化加氫反應。濾除Pd-C，減壓蒸去苯。殘留物溶解在50ml的CHCl3中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在得到的溶液中加入440mg的新戊酰氯和448mg的Et3N，于室溫下攪拌30分鐘。依次用5％的枸椽酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到1.0g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-11730，1649.1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s，-C(CH3)3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2O-)，2.06(3H，s，-OCOCH3)，2.17，2.22(6H，s，-CH3×2)，2.30(3H，s，＞NCOCH3)，3.10(1H，m，二氫吲哚C3-H)，4.03(2H，d，J＝8.5Hz，二氫吲哚C2-H)，4.14(1H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2O-)，6.88(1H，s，二氫吲哚C5-H).
9.00(1H，br，＞NH)(5).將4.0g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在40ml EtOH中，加入在10ml水中溶有2.2g NaOH的水溶液，于60℃溫度下攪拌10小時。減壓蒸去EtOH，加入100ml CHCl3。水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到1.6g的N-[3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s，-C(CH3)3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2OH)，2.17，2.19(6H，s×2，-CH3×2)，3.20～3.80(7H，m，二氫吲哚C2-H，C3-H，＞NH，-CH2CH2OH)，6.45(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.20(1H，br，-CONH-).
(6).將1.6g的N-[3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在15ml的DMF中，加入1-碘辛烷(3.9g)和K2CO3(2.3g)，于70℃的溫度下攪拌10小時。加入200ml的AcOEt，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為苯/AcOEt＝5/1-1/2)提純，得到300mg的標題化合物。IR(石蠟)cm-11645，1600.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.00(3H，br t，-(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，1.00～2.00(14H，m，-(CH2)6CH3，-CH2CH2OH)，2.07，2.16(6H，s×2，-CH3×2)，2.60～3.60(8H，m，二氫吲哚C2-H，C3-H，＞NCH2-，-CH2OH)，6.44(1H，s，二氫吲哚C5-H)，6.78(1H，br，-CONH-).
實施例10N-[(1-辛基-3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺(1).將2.0g的1-乙酰基-3-(2-乙酰氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚在CHCl3/MeOH＝1/1的混合溶液中溶解后，加入在5ml水中溶有1.5gNaOH的水溶液，于室溫下攪拌1小時。減壓蒸去溶媒，加入100ml的CHCl3，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到1.2g的1-乙酰基-3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。1H-NMR(CDCl3)δ1.60～2.00(3H，m，-CH2CH2OH)，2.26，2.30，2.39(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，3.50(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.77(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2OH)，3.97(2H，m，二氫吲哚C2-H)，6.67(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.89(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(2).將7.0g的1-乙酰基-3-(2-羥乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚及9.9g的CBr4溶解在70ml的CH3CN中，加入9.4g的Ph3P，于室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸去CH3CN。加入100ml的AcOEt，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為苯/AcOEt＝50/1-10/1)提純，得到5.4g的1-乙酰基-3-(2-溴乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。IR(石蠟)cm-11650，1460.1H-NMR(CDCl3)δ1.80～2.20(2H，m，-CH2CH2Br)，2.23，2.26，2.30(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，3.42(2H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH2Br)，3.20～3.60(1H，m，二氫吲哚C3-H)，4.00(2H，m，二氫吲哚C2-H)，6.68(1H，s，二氫吲哚C5-H)7.89(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(3).將5.4g的1-乙酰基-3-(2-溴乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚、3.7g的NaCN及480mg的18-冠醚-6懸浮在50ml的CH3CN中，回流15小時。減壓蒸去CH3CN。加入100ml的CHCl3，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到4.5g的1-乙酰基-3-(2-氰乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。IR(石蠟)cm-12364，1647.1H-NMR(CDCl3)δ1.70～2.20(2H，m，-CH2CH2CN)，2.26，2.31(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CN)，3.44(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.70～4.20(2H，m，二氫吲哚C2-H)，6.69(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.90(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(4).將4.5g的1-乙酰基-3-(2-氰乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚在150ml的EtOH中溶解后，加入在50ml水中溶有10.4g KOH的溶液，回流15小時。減壓蒸去EtOH，水層用6N鹽酸調至弱酸性，用100ml的CHCl3進行萃取。用水洗該CHCl3層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。殘留物溶解在20ml的CHCl3中，加入1.9g的Ac2O，室溫下攪拌1小時。加入100ml的CHCl3，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到3.4g的1-乙酰基-3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。1H-NMR(CDCl3)δ1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2H)，2.26，2.29(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2H)，
3.37(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.80～4.10(2H，m，二氫吲哚C2-H)6.68(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.50(1H，br，-CO2H)，7.88(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(5)將3.4g的1-乙酰基-3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚在50ml的EtOH中溶解后，加入3.9ml 10N HCl-EtOH，回流30分鐘。減壓蒸去EtOH，加入100ml的AcOEt，水洗后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到3.3g的1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.22，2.27，2.30(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，3.10～3.30(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.90(2H，m，二氫吲哚C2-H)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，6.76(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.90(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(6).將3.3g的1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚溶解在30ml的AcOH中，加入0.93ml的Br2，攪拌30分鐘。將反應液倒入冰水中后，濾取析出的粗結晶。再將得到的結晶溶解在100ml的CHCl3中。水洗后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到3.0g1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚。IR(石蠟)cm-11729，1641.1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.21(3H，s，＞NCOCH3)，2.36，2.39(6H，s×2，-CH3×2)，3.10～3.60(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.90(2H，m，二氫吲哚C2-H)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，8.08(1H，s，二氫吲哚C7-H).
(7).在0℃下，將3.0g的1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚分次加入到AcOH(10ml)、濃硫酸(10ml)及硝酸(0.55ml)的混合溶液中，并在同樣的溫度下攪拌5小時后，將反應液倒入冰水中，用100ml的CHCl3進行萃取。水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到2.7g的1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.23(3H，s，＞NCOCH3)，2.44，2.47(6H，s×2，-CH3×2)，3.10～3.60(1H，m，二氫吲哚C3-H)，4.00(2H，m，二氫吲哚C2-H)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3).
(8).將2.7g的1-乙酰基-5-溴-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚溶解在100ml的苯中，加入5％的Pd-C(500mg)，在常溫常壓下進行催化加氫反應。濾除Pd-C后，減壓蒸去苯。在殘留物中加入100ml的CHCl3，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。再將殘留物溶解在20mlCHCl3中，加入新戊酰氯(790mg)及Et3N(80mg)，室溫下攪拌30分鐘。加入100ml的CHCl3，依次用5％的枸椽酸水溶液及飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到2.6g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s，-C(CH3)3)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.00～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.17，2.20，2.27(9H，s×3，-CH3×2，＞NCOCH3)，3.00～3.20(1H，m，二氫吲哚C3-H)，3.90(2H，m，二氫吲哚C2-H)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz，-CH2CH3)，6.88(1H，s，二氫吲哚C5-H)，9.00(1H，br，-CONH-).
(9).將2.6g的N-[1-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在40ml的EtOH中，加入在10ml水中溶有1.3gKOH的水溶液，回流20小時。減壓蒸去EtOH，用2N鹽酸調整pH為5，用100ml的CHCl3進行萃取，水洗CHCl3層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去CHCl3。得到1.5g的N-[3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(9H，s，-C(CH3)3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2H)，2.14，2.26(6H，s×3，-CH3×2)，2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2H)，3.10～3.80(3H，m，二氫吲哚-C2-H，C3-H)，6.44(1H，s，二氫吲哚C5-H)，6.74(2H，br，-CO2H，＞NH).
(10).將1.5g的N-[3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的AcOEt中，加入CH2N2的乙醚溶液。加入100ml的AcOEt，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到1.0g的N-[3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s，-C(CH3)3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.15，2.23(6H，s×2，-CH3×2)，2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2CH3)，3.10～3.80(3H，m，二氫吲哚C2-H，C3-H)，3.64(2H，s，-CO2CH3)，6.40(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.05(1H，br，＞NH).
(11).將1.0g的N-[3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的DMF中，加入1.44g的1-碘辛烷和830mg的K2CO3，于40℃溫度下攪拌10小時。加入100ml的AcOEt，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為苯/AcOEt＝20/1-5/1)提純，得到1.1g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11730，1620.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.00(3H，br-t，-(CH2)6CH3)，1.32(9H，s，-C(CH3)3)，1.00～1.60(12H，m，-(CH2)6CH3)1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2-)，2.05，2.18(6H，s×2，-CH3×2)，2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2CH3)，3.10～3.80(5H，m，二氫吲哚C2-H，C3-H，＞NCH2-)，3.64(3H，s，-CO2CH3)，6.38(1H，s，二氫吲哚C5-H)，6.70(1H，br，-CONH-).
實施例11N-[(1-辛基-3-(2-羧乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺將1.1g的N-[(1-辛基-3-(2-甲氧基羰基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)]-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的EtOH中，加入在3ml水中溶有494mg NaOH的水溶液，室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸去EtOH后，加入50ml的CHCl3，依次用5％的枸椽酸水溶液和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去CHCl3。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為CHCl3/MeOH＝50/1-10/1)提純，得到800mg的標題化合物。IR(石蠟)cm-11700，1680.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.38(9H，s，-C(CH3)3)，1.00～1.60(12H，m，-(CH2)6CH3)，1.60～2.20(2H，m，-CH2CH2CO2H)，2.07，2.16(6H，s×2，-CH3×2)，2.20～2.40(2H，m，-CH2CH2CO2H)，3.10～3.80(3H，m，二氫吲哚C2-H，C3-H)，3.27(2H，br-t，＞NCH2-)，6.45(1H，s，二氫吲哚C5-H)，7.20(1H，br，-CONH-)，7.60(1H，br，-CO2H).
實施例12N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).將1.0g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在75ml的二甲苯中，加入250mg 10％的Pd-C，回流1小時。濾除Pd-C，減壓蒸去二甲苯。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為苯-CHCl3)提純，得到0.9g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-11732，1629.1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH3)
1.40(9H，s，-C(CH3)3)，2.32(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)，3.80(2H，m，-CH2CO2-)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz，-CH2CH3)，6.50(1H，t，J＝2.0Hz，吲哚C3-H)，7.11(1H，t，J＝2.0Hz，吲哚C2-H)，7.35(1H，br，-CONH-)，8.88(1H，br，＞NH).
(2).將1.45g的N-(5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在10ml的DMF中，在吹入氮氣下加入132mg的NaH(P＝60％)，室溫下攪拌1小時。然后加入1.06g的1-碘辛烷，再在同樣的溫度下攪拌2小時。把反應液倒入冰水中。用100ml的AcOEt進行萃取，水洗后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt。殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為苯/AcOEt＝1/0-1/1)提純，得到1.02g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-11735，1651.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(15H，m，-CH2CH3，-(CH2)6CH3)，1.38(9H，s，-C(CH3)3)，2.21(3H，s，-CH3)，2.47(3H，s，-CH3)，3.79(2H，m，-CH2CO2-)，3.90～4.30(4H，m，-CH2CH3，＞NCH2-)，6.42(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C3-H)，
6.91(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C2-H)，7.12(1H，br，-CONH-).
(3).將3.5g的N-(1-辛基-5-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在50ml的EtOH中，加入在20ml水中溶有1.6g NaOH的水溶液，于60℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去EtOH，將殘留物溶解在20ml的水中，用10ml的AcOEt洗滌。水層用2N HCl中和后，用50ml的AcOEt萃取。AcOEt層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去AcOEt，得到2.0g的標題化合物。IR(石蠟)cm-11705，1647.1H-NMR(CDCl3)δ0.70～1.10(3H，br，-(CH2)7CH3)，1.10～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，2.10(3H，s，-CH3)，2.39(3H，s，-CH3)，3.65(1H，br，-CO2H)，4.07(2H，br-t，＞NCH2-)，4.15(2H，s，-CH2CO2-)，6.38(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C3-H)，6.89(1H，t，J＝3.5Hz，吲哚C2-H)，7.25(1H，br，-CONH-).
實施例113-119按照上述實施例1-12中任何一個中所述的方法可制得表1-9中所示的化合物。表1 R4＝-NHCOR7 表2 R4＝-NHCOR7 表3
R4＝-NHCOR7
表4
R4＝-NHCOR7
表5
R4＝-NHCOR7
表6
R4＝-NHCONHR7′
表7
R4＝-NHCOR7
表8 R4＝-NHCOR7 表9
R3＝-NHCOR7
另外，以下所示的是上述實施例13-119中化合物的1H-NMR值。實施例130.7～1.1(3H，br-t)，1.1～1.7(6H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70～3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6～8.1(2H，br).實施例140.70-1.70(8H，m)，1.1-1.7(6H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(3H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例150.87(6H，d)，1.1-1.8(3H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例161.65(6H，s)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，5.20(1H，br-t)，7.6-8.1(2H，br).實施例171.59(3H，t)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例180.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例190.7-1.70(10H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(3H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例200.7-1.70(9H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例210.87(6H，d)，1.1-1.8(5H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例220.7-1.0(6H，br-t)，1.0-1.7(5H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例231.59(3H，br-t)，1.0-1.7(2H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例240.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例250.7-1.70(11H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例260.87(6H，d)，1.1-1.8(7H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例271.59(6H，br-t)，1.1-1.7(7H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例281.59(3H，br-t)，1.0-1.7(4H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例290.7-1.70(13H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例300.87(6H，d)，1.1-1.8(9H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例311.59(6H，br-t)，1.0-1.7(9H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例321.59(3H，br-t)，1.0-1.7(6H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.3-3.6(6H，m)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例330.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例340.87(6H，d)，1.1-1.8(11H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例351.59(6H，br-t)，1.0-1.7(11H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例360.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例370.87(6H，d)，1.1-1.8(13H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例380.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(18H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例390.87(6H，d)，1.1-1.8(15H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例400.7-1.10(3H，br-t)，1.1-1.7(20H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例410.87(6H，d)，1.1-1.8(17H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例420.7-1.10(6H，br-t)，1.1-2.0(20H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例430.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(22H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例440.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(24H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例450.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(24H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例460.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(26H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例470.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(28H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例480.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(28H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例490.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(30H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例500.7-1.10(6H，br-t)，1.0-2.0(32H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例510.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).實施例520.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).實施例530.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(18H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).實施例540.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(20H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).實施例550.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(22H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，2.7-3.1(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，t)，7.6-8.1(2H，br).實施例560.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例570.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例580.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例590.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例600.7-1.1(3H，br-t)，1.0-1.7(16H，m)，.1.33(9H，s)，2.50-3.10(4H，m)，3.32(2H，t)，3.45(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例610.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).實施例620.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6. 86(2H，br).實施例630.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).實施例640.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，4.62(2H，s)，6.86(2H，br).實施例650.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).實施例660.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).實施例670.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).實施例680.7-1.1(3H，br-t)，1.1-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.00(6H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.31(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，br).實施例690.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例700.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例710.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例720.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例730.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，1.97(3H，s)，2.7-3.1(4H，m)，3.35(2H，t)，3.47(2H，s)，6.90(1H，s)，7.6-8.1(2H，br).實施例740.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).實施例750.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).實施例760.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，
4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).實施例770.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).實施例780.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.89(2H，t)，3.09(2H，t)，3.40(2H，t)，4.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(2H，br).實施例790.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(8H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).實施例800.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(10H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).實施例810.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(12H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).實施例820.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(14H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).實施例830.7-1.0(3H，br)，1.0-1.7(16H，m)，1.33(9H，s)，2.08(3H，s)，2.23(6H，s)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.30(2H，s)，3.38(2H，t)，6.84(1H，s)，6.90(1H，br).實施例840.7-1.0(3H，br-t)，1.00-1.60(8H，m)，1.38(9H，s)，1.60-2.20(2H，m)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，3.10-3.80(3H，m)，3.27(2H，br-t)，6.45(1H，s)，7.20-7.60(2H，br).實施例850.7-1.0(3H，br-t)，1.00-1.60(10H，m)，1.38(9H，s)，1.60-2.20(2H，m)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.20-2.40(2H，m)，3.10-3.80(3H，m)，3.27(2H，br-t)，6.45(1H，s)，7.20-7.60(2H，br).實施例860.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(10H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.60-3.60(7H，m)，6.44(1H，s)，6.78(2H，br).實施例870.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(12H，m)，1.33(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.60-3.60(7H，m)，6.44(1H，s)，6.78(2H，br).實施例880.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(10H，m)，1.35(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，2.21(2H，t)，2.6-3.6(5H，m)，6.45(1H，s)，7.2(1H，br).實施例890.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(12H，m)，1.35(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，2.21(2H，t)，2.6-3.6(5H，m)，6.45(1H，s)，7.2(1H，br).實施例900.7-1.0(3H，br-t)，1.0-2.0(14H，m)，1.35(9H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，2.21(2H，t)，2.6-3.6(5H，m)，6.45(1H，s)，7.2(1H，br).實施例910.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(16H，m)，2.10(6H，s)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例920.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(18H，m)，2.10(6H，s)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例930.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(20H，m)，2.10(6H，s)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例940.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(22H，m)，2.09(4H，br-t)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例950.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(24H，m)，2.09(4H，br-t)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例960.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(26H，m)，2.09(4H，br-t)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.55(2H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例970.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(16H，m)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.35(2H，s)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例980.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(18H，m)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.35(2H，s)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例990.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(20H，m)，1.80-2.00(2H，br-t)，2.00-4.00(6H，m)，3.35(2H，s)，3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.80(1H，br)，5.50(1H，br)，6.40(1H，br).實施例1000.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.39(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).實施例1010.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(10H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.39(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).實施例1020.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(18H，m)，1.33(9H，s)，2.08(2H，q)，2.46(2H，q)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).實施例1030.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(20H，m)，1.33(9H，s)，2.08(2H，q)，2.46(2H，q)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).實施例1040.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(22H，m)，1.33(9H，s)，2.42(2H，q)，2.46(2H，q)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.38(1H，d)，6.89(1H，d).實施例1050.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.33(9H，s)，3.60(3H，s)，3.65(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.15(1H，d)，6.70(1H，d).實施例1060.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.33(9H，s)，3.60(3H，s)，3.65(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.15(1H，d)，6.70(1H，d).實施例1070.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.33(9H，s)，3.60(3H，s)，3.65(3H，s)，3.71(2H，br)，3.99(2H，br-t)，4.15(2H，s)，6.15(1H，d)，6.70(1H，d).實施例1080.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(15H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.37(3H，s)，3.40(2H，t)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).實施例1090.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(15H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.17(3H，s)，2.45(2H，s)，
2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).實施例1100.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(23H，m)，2.01(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).實施例1110.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(25H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).實施例1120.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.30-7.80(3H，m)，7.60-8.10(2H，br)，8.12(2H，d).實施例1130.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.53(2H，s)，3.56(2H，s)，7.30(5H，s)，7.60-8.10(2H，br).實施例1141.59(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，2.10-2.50(4H，m)，2.70-3.10(4H，m)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，7.60-8.10(2H，br).實施例1151.33(9H，s)，2.01(3H，s)，2.15(3H，s)，3.02(2H，t)，3.41(2H，t)，3.56(2H，s)，4.30(2H，s)，7.30(5H，s)7.60-8.10(2H，br).實施例1160.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.60(15H，m)，1.34(9H，s)，2.02(3H，s)，2.90(2H，t)，3.13(2H，t)，3.38(2H，t)，3.50(2H，s)，4.12(2H，q)，6.80(1H，br)，6.85(1H，s).實施例1170.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(8H，m)，1.23(9H，s)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.39(2H，t)，3.35(2H，s)，6.60-7.50(2H，br).實施例1180.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(12H，m)，1.23(9H，s)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.39(2H，t)，3.35(2H，s)，6.60-7.50(2H，br).實施例1190.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(16H，m)，1.23(9H，s)，2.07(3H，s)，2.24(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.39(2H，t)，3.35(2H，s)，6.60-7.50(2H，br).
實施例120N-(1-辛基-5-羧乙基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).將3.0g的N-(1-辛基-5-氯乙基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在30ml的CH3CN中，加入3.7g的NaCN和0.1g的18-冠醚-6，在通入氮氣下回流17小時。減壓蒸去CH3CN，在得到的殘留物中加入100ml的水，用100ml的AcOEt萃取2次。AcOEt層用100ml飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去AcOEt。得到的殘留物用硅膠柱色譜(洗脫液為AcOEt/苯＝1∶10-1∶5)提純，得到1.14g的N-(1-辛基-5-氰乙基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-12243，1647，1601.1H-NMR(CDCl3)σ0.88(3H，br-t，J＝6.0Hz，-(CH2)7CH3)，
1.10～1.90(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.33(9H，s，-C(CH3)3)，2.05，2.15(3H×2，s×2，二氫吲哚C4，6-CH3)，2.38(2H，t，J＝7Hz，-CH2CN)，2.70～3.30(6H，m，indoline C3-H2，＞NCH2-，-CH2CH2CN)，3.41(2H，t，J＝9Hz，二氫吲哚C2-H2)，6.81(1H，br，-CONH-).
(2).將1.14g的N-(1-辛基-5-氰乙基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在26ml的EtOH中，加入在7.5ml水中溶有1.1gNaOH的水溶液，在通入氮氣下，回流14小時。減壓蒸去EtOH，將得到的殘留物在30ml溫水中溶解后，用30ml的AcOEt洗滌。水層用2N HCl中和后，用50ml的CHCl3進行萃取，CHCl3層用無水硫酸鈉干燥后。減壓蒸去CHCl3，得到830mg的標題化合物。IR(石蠟)cm-11724，1655，1618.1H-NMR(CDCl3)σ0.86(3H，br-t，J＝5.0Hz，-(CH2)7CH3)，1.10～2.10(12H，m，-CH2(CH2)6CH3)，1.42(9H，s，-C(CH3)3)，2.12，2.26(3H×2，s×2，二氫吲哚C4，6-CH3)，2.30～2.60(2H，m，-CH2CO2-)，2.90～3.40(6H，m，二氫吲哚C3-H2，＞NCH2-，-CH2CH2CO2-)，3.78(1H，br，二氫吲哚C2-H2)，7.70(1H，br-CO2H)，9.91(1H，br，-CONH-).
實施例121-123按照上述實施例120的方法，可得到表10中所示的化合物。表10
R4＝-NHCOR7
此外，下面所示的是上述實施例121-123化合物的1H-NMR值。
實施例1210.91(3H，br-t)，1.00～1.80(12H，m)，1.37(9H，s)，1.93(3H，s)，2.06(3H，s)，2.47(4H，br-t)，3.00(4H，br)，3.30～3.90(4H，m)，8.60～9.90(2H，br).
實施例1220.90(3H，br-t)，1.00～1.80(6H，m)，2.08(3H，s)，2.21(3H，s)，2.48(4H，br-t)，2.90～3.40(4H，m)，3.40～3.80(2H，m)，3.61(2H，s)，7.34(1H，br)，8.48(1H，br).
實施例1230.86(3H，br-t)，1.00～1.50(12H，m)，1.42(9H，s)，2.00～2.90(6H，m)，2.11(3H，s)，2.23(3H，s)，2.90～3.30(4H，m)，3.70(2H，br)，6.10(1H，br)，9.21(1H，br).
實施例124N-(1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).將5.0g的3，5-二甲苯胺和2.3g的丙烯腈溶解在2ml的醋酸中，于60℃溫度下攪拌20小時。在反應液中加入200ml的乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，水洗，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶媒后，殘留物用硅膠柱色譜法(洗脫液為乙酸乙酯-苯＝1∶10-1∶3)提純，得到4.5g油狀的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙腈。IR(石蠟)cm-1；2248，1602.1H-NMR(CDCl3)δ；2.24(6H，s，C3，5-CH3)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CN)，3.48(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CN)，3.90(1H，br，＞NH)，6.24(2H，s，C2，6-H)，6.43(1H，s，C4-H).
(2).將4.5g的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙腈在50ml的乙醇中溶解后，加入5.1g NaOH的25ml水溶液，回流4小時。減壓蒸去溶媒后，用2N鹽酸調節殘留物為酸性，用100ml的氯仿洗滌。將水層濃縮至約20ml，靜置至結晶析出。濾取析出的結晶后，干燥，得到4.0g的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙酸。IR(石蠟)cm-1；1560.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(6H，s，C3，5-CH3)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CO-)，3.44(2H，t，J＝7.5Hz，-CH2CH2CO-)，7.0(3H，s，C2，4，6-H)，9.80(2H，br，-CO2H，＞NH).
(3).將1.2g的β-(3，5-二甲基苯胺基)-丙酸分次加入到60℃的12ml硫酸中，于同樣溫度下攪拌0.5小時。把反應溶液倒入100ml的冰水中，用100ml的氯仿萃取。水洗后，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為乙酸乙酯-苯＝1∶5-1∶1)提純，得到750mg的5，7-二甲基喹諾酮結晶。IR(石蠟)cm-1；1645，1614.1H-NMR(CDCl3)δ；2.19(3H，s，C5-CH3)，2.57(3H，s，C7-CH3)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz，C3-H2)，3.49(2H，t，J＝7.5Hz，C2-H2)，4.39(1H，br，＞NH)，6.32(2H，s，C6，8-H).
(4).將687mg的氫化鋰鋁懸浮在16ml的乙醚中，加入4.2g的三氯化鋁后，滴加1.6g的5，7-二甲基喹諾酮的16ml的乙醚溶液，回流0.5小時。把反應溶液倒入100ml的冰水中，用100ml的氯仿萃取。水洗后用無水硫酸鈉干燥氯仿層，減壓蒸去溶媒。將得到的5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在30ml的氯仿中，加入醋酐929mg，室溫下攪拌1小時。在反應溶液中加入100ml的氯仿，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為乙酸乙酯-苯＝1∶5-1∶1)提純，得到1.5g油狀的1-乙酰基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。IR(石蠟)cm-1；1625，1614.1H-NMR(CDCl3)δ；
1.70-2.10(2H，m，C3-H2)，2.21(6H，s×2，-COCH3，Ar-CH3)，2.29(3H，s，Ar-CH3)，2.54(2H，t，J＝7.1Hz，C4-H2)，3.77(2H，t，J＝7.1Hz，C2-H2)，6.83(2H，s，C6，8-H).
(5).將3.0g的1-乙酰基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在6ml的濃鹽酸中，加入2.5g 35％的甲醛溶液和400mg的氯化鋅，邊通入氯化氫氣體，邊在40-50℃下攪拌所述混合物2小時。然后將反應溶液倒入100ml的冰水中后，用100ml的氯仿萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥氯仿層，減壓蒸去溶媒。把得到的1-乙酰基-6-氯甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在30ml的乙腈中，加入3.6g的氰化鈉和780mg的18-冠醚-6，回流5小時。減壓蒸去溶媒，用100ml的氯仿萃取其殘留物。水洗后用無水硫酸鈉干燥氯仿層，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為氯仿-氯仿-甲醇＝10∶1)提純，得到2.4g油狀的1-乙酰基-6-氰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。IR(石蠟)cm-1；2248，1650.1H-NMR(CDCl3)δ；1.80-2.20(2H，m，C3-H2)，2.21，2.29(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，2.37(3H，s，-COCH3)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，3.66(2H，s，-CH2CN)，3.76(2H，t，J＝7.5Hz，C2-H2)，7.00(1H，s，C8-H).
(6)將2.7g的1-乙酰基-6-氰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉在30ml的乙醇中溶解后，加入4.4g NaOH在10ml水中的溶液，通入氮氣下回流10小時。減壓蒸去溶媒，用100ml的氯仿萃取其殘留物。水洗后，用無水硫酸鈉干燥其氯仿層，減壓蒸去溶媒。將得到的6-氨基甲酰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.6g的溴化辛烷、1.2g的碳酸鉀及166mg的碘化鉀，通入氮氣，于40℃溫度下攪拌10小時。反應溶液用100ml的乙酸乙酯萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為氯仿-甲醇＝50∶1-10∶1)提純，得到600mg的1-辛基-6-氨基甲酰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉的結晶。IR(石蠟)cm-1；1654，1624.1H-NMR(CDCl3)δ；0.60-1.10(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.10-1.80(12H，m，-(CH2)6CH3)，1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，2.16，2.24(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，3.00-3.50(4H，m，C2-H2，＞NCH2-)，3.57(2H，s，-CH2CO-)，3.44(2H，br，-CONH2)，6.35(1H，s，C8-H).
(7)將2.5g的1-辛基-6-氨基甲酰甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在50ml的正-丙醇中，加入3.0g NaOH在30ml水中的溶液，于130℃，氮氣存在下攪拌20小時。分離反應液的有機層，減壓蒸去溶媒。殘留物在300ml水中溶解后，用100ml乙酸乙酯洗滌。水層用6N的鹽酸調整為pH1-2后，用200ml的氯仿萃取，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶媒。得到的1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉再溶解在50ml的乙醇中，加入4ml的濃硫酸，于70℃溫度下攪拌1小時。減壓蒸去溶媒后，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用100ml的氯仿萃取。水洗之后，用硫酸鈉干燥氯仿層，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為苯)提純，得到1.0g油狀的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。IR(石蠟)cm-1；1732，1599.1H-NMR(CDCl3)δ；0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.10-1.80(15H，m，-(CH2)6CH3，-COCH2CH3)，1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，2.12，2.26(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，3.00-3.30(4H，m，C2-H2，＞NCH2-)，3.59(2H，s，-CH2CO-)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz，-COCH2-)，6.33(1H，s，C8-H).
(8)將1.0g的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在5ml的醋酐中，冰冷卻下，滴入517mg 70％的硝酸在3ml無水醋酐中的溶液，于相同溫度下攪拌0.5小時。把反應液倒入50ml冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用50ml氯仿萃取。水洗后，用無水硫酸鈉干燥氯仿層，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為n-己烷-乙酸乙酯/n-己烷＝1∶5)提純，得到700mg油狀的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉。IR(石蠟)cm-1；1732，1527.1H-NMR(CDCl3)δ；0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.10-1.70(15H，m，-(CH2)6CH3，-COCH2CH3)，1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，2.16(6H，s，C5，7-CH3)，
2.64(2H，t，J＝7.5Hz，C4-H2)，2.70-3.20(4H，m，C2-H2，＞NCH2-)，3.65(2H，s，-CH2CO-)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz，-COCH2-).
(9).將700mg的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在500ml的乙醇中，加入200mg 10％的鈀碳，于常溫常壓下氫化。將濾除10％的鈀碳，減壓蒸去溶媒。將得到的1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-8-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉溶解在50ml的氯仿中，冰冷卻下加入207mg的新戊酰氯和192mg的三乙胺，于相同溫度下攪拌1小時。反應液依次用5％枸椽酸水溶液、水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶媒。殘留物用硅膠柱色譜法(展開溶媒為氯仿-氯仿/甲醇＝10∶1)提純，得到230mg油狀的標題化合物。IR(石蠟)cm-1；1732，1483.1H-NMR(CDCl3)δ；0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.10-1.70(15H，m，-(CH2)6CH3，-COCH2CH3)，1.35(9H，s，-C(CH3)3)，1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，2.05，2.11(3H×2，s×2，C5，7-CH3)，2.40-2.70(4H，m，C4-H2，＞NCH2-)，2.80-2.90(2H，m，C2-H2)，3.68(2H，s，-CH2CO-)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz，-COCH2-)，7.35(1H，br，-CONH-).
實施例125N-(1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺將230mg的N-(1-辛基-6-乙氧基羰基甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶解在5ml的乙醇中，加入含氫氧化鈉(100mg)的2ml水溶液，于50℃下攪拌1小時。減壓蒸去反應液中的溶媒，殘留物再溶解于50ml水中，用20ml的乙酸乙酯洗滌。水層用2N硫酸調整pH為1-2后，用氯仿萃取，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶媒。得到130mg粉末狀的標題化合物。TLC；硅膠 60F254 Art.5714(Merck)，CHCl3-MeOH(10∶1)，Rf値0.5.IR(石蠟)cm-1；1732，1722.1H-NMR(CDCl3)δ；0.70-1.00(3H，br-t，-(CH2)7CH3)，1.10-1.70(12H，m，-(CH2)6CH3)，1.35(9H，s，-C(CH3)3)，1.80-2.10(2H，m，C3-H2)，2.10(6H，s，C5，7-CH3)，2.40-2.70(4H，m，C4-H2，＞NCH2-)，2.80-2.90(2H，m，C2-H2)，3.68(2H，s，-CH2CO-)，7.35(1H，br，-CONH-)，9.50(2H，br，1/2H2SO4，-CO2H).
實施例126-154按照上述實施例124的方法，可得到表11及表12中所示的化合物。表11 R4＝-NHCOR7 表12 R4＝-NHCOR7
此外，以下所示的是上述實施例126-154化合物的1H-NMR值。實施例1260.70-1.00(3H，br-t)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1270.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(5H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1280.70-1.00(3H，br-t)，1.10-1.70(10H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1290.80-1.70(11H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1300.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(7H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1310.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例132
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1330.80-1.70(13H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1340.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(9H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1350.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(6H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1360.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(6H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1370.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例138
0.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1390.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(14H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.43(2H，q)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1400.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(18H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.43(2H，q)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1410.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(22H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40(2H，q)，2.43(2H，q)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1420.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1430.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1440.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.35(9H，s)，
1.80-2.10(2H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.52(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(3H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1450.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1460.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1470.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.35(9H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.65(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1480.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(18H，m)，1.35(6H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1490.70-1.00(6H，br-t)，1.10-1.70(22H，m)，1.35(6H，s)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1500.70-1.10(3H，br-t)，1.10-2.00(27H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，7，35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1510.70-1.10(3H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.53(2H，s)，3.68(2H，s)，7.30(5H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1520.70-1.10(6H，br-t)，1.10-1.70(12H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.90(8H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1530.70-1.10(6H，br-t)，1.10-1.70(16H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.90(8H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).實施例1540.70-1.10(6H，br-t)，1.10-1.70(20H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10(6H，s)，2.40-2.90(8H，m)，3.68(2H，s)，7.35(1H，br)，9.50(2H，br).
實施例155N-(1-辛基-5-羧基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1).將3.6g的5-溴-6-甲基-7-硝基二氫吲哚在36ml的N，N-二甲基酰胺中溶解后，加入677mg的氫化鈉，室溫下攪拌0.5小時。在反應液中加入1-碘辛烷(3.4g)，同樣溫度下攪拌24小時。在反應液中加入200ml的乙酸乙酯，水洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去乙酸乙酯。殘留物用硅膠柱色譜(展開溶媒為乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶100-1∶50)提純，得到4.0g油狀的1-辛基-5溴-6-甲基-7-硝基二氫吲哚。IR(石蠟)cm-1；1610，1568.1H-NMR(CDCl3)δ；0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，2.25(3H，s，二氫吲哚C6-CH3)，2.93(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C3-H2).2.94(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，3.57(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C2-H2)，7.19(1H，s，二氫吲哚C4-H).
(2).將4.0g的1-辛基-5-溴-6-甲基-7-硝基二氫吲哚在40ml的N-甲基吡咯烷酮中溶解后，加入1.9g的氰化銅，于190℃溫度下攪拌1小時。在反應液中加入100ml的乙酸乙酯及100ml的水，濾去不溶的雜質后，用水洗乙酸乙酯層，并用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去乙酸乙酯。殘留物用硅膠柱色譜(展開溶媒為乙酸乙酯∶n-己烷＝1∶5-1∶3)提純，得到2.4g油狀的1-辛基-5-氰基-6-甲基-7-硝基二氫吲哚。IR(石蠟)cm-1；2214，1620.1H-NMR(CDCl3)δ；0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，2.38(3H，s，二氫吲哚C6-CH3)，3.03(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C3-H2)，3.04(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，3.73(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C2-H2).7.15(1H，s，二氫吲哚C4-H).
(3).將2.4g的1-辛基-5-氰基-6-甲基-7-硝基二氫吲哚在n-丙醇中溶解后，加入在10ml水中溶有3.0g氫氧化鈉的水溶液，回流20小時。減壓蒸去n-丙醇，在殘留物中加入100ml的乙酸乙酯，用水洗并用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去乙酸乙酯。殘留物用硅膠柱色譜法(展開劑為乙酸乙酯∶苯＝1∶5-1∶1)提純，得到1.4g 1-辛基-5-羧基-6-甲基-7-硝基二氫吲哚的結晶。IR(石蠟)cm-1；1679，1620.1H-NMR(CDCl3)δ；0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，2.47(3H，s，二氫吲哚C6-CH3)，3.02(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C3-H2)，3.03(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，3.69(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C2-H2)，5.00(1H，br，-CO2H)，7.73(1H，s，二氫吲哚C4-H).
(4).將1.4g 1-辛基-5-羧基-6-甲基-7-硝基二氫吲哚在30ml甲醇中溶解后，加入4.1g的濃硫酸，回流4小時。減壓蒸去甲醇，在殘留物中加入100ml的乙酸乙酯，水洗并用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去乙酸乙酯。殘留物用硅膠柱色譜法(展開劑為氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1)提純，得到750mg的1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基-7-硝基二氫吲哚結晶。IR(石蠟)cm-1；1679，1620.1H-NMR(CDCl3)δ；0.88(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，2.43(3H，s，二氫吲哚C6-CH3)，3.00(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C3-H2)，3.02(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，3.66(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C2-H2)，3.82(3H，s，-CO2CH3)，7.62(1H，s，二氫吲哚C4-H).
(5).將750mg的1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基-7-硝基二氫吲哚在50ml的乙醇中溶解后，加入150mg 10％的鈀碳，于40℃氫化15小時。濾除10％的鈀碳后，減壓下蒸去乙醇，在殘留物中加入100ml氯仿，水洗并用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去氯仿。然后將得到的1-辛基-7-氨基-5-甲氧基羰基-6-甲基二氫吲哚在10ml的氯仿中溶解后，冰冷卻下加入310mg的新戊酰氯及286mg的三乙胺，室溫下攪拌1小時。在反應液中加入50ml氯仿，依次用5％的枸椽酸水溶液和水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去氯仿。殘留物用硅膠柱色譜法(展開劑為氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)提純，得到580mg油狀的N-(1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。IR(石蠟)cm-1；1708，1651.1H-NMR(CDCl3)δ；0.87(3H，br-t，J＝7Hz，-(CH2)7CH3)，1.00～1.70(12H，m，-CH2(CH2)6-)，
1.34(9H，s，-C(CH3)3)，2.39(3H，s，二氫吲哚C6-CH3)，2.93(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C3-H2)，3.25(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，3.51(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C2-H2)，3.79(3H，s，-CO2CH3)，6.76(1H，br，-CONH-)，7.55(1H，s，二氫吲哚C4-H)，(6).將580mg的N-(1-辛基-5-甲氧基羰基-6-甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺在10ml甲醇中溶解后，加入在5ml水中溶有290mg氫氧化鈉的水溶液，于60℃下攪拌4小時。減壓下蒸去甲醇，在余下的殘留物中加入50ml水，用20ml的乙酸乙酯洗滌。水層用2N硫酸調整pH為6-7后，用100ml的氯仿萃取。用水洗該氯仿層并用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去氯仿，得380mg的標題化合物。IR(石蠟)cm-1；1668，1645，1615.1H-NMR(CDCl3)δ；0.79(3H，br，-(CH2)7CH3)，0.80～1.80(12H，m，-CH2(CH2)6)，1.34(9H，s，-C(CH3)3)，2.38(3H，s，二氫吲哚C6-CH3)，2.94(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C3-H2)，3.27(2H，t，J＝7Hz，＞NCH2-)，3.54(2H，t，J＝8Hz，二氫吲哚C2-H2)，6.80(2H，br，-CONH-，-CO2H)，7.67(1H，s，二氫吲哚C4-H).實施例156-160按照上述實施例155的方法，得到表13中所示的化合物。表13
R4＝-NHCOR7
此外，以下所示的是上述實施例156-160化合物的1H-NMR值。實施例1560.79(3H，br-t)，0.80～1.80(8H，m)，1.34(9H，s)，2.38(3H，s)，2.94(2H，t)，3.27(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br)，7.67(1H，s).實施例1570.79(3H，br-t)，0.80～1.80(16H，m)，1.34(9H，s)，2.38(3H，s)，2.94(2H，t)，3.27(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br)，7.67(1H，s).實施例1580.79(3H，br-t)，0.80～1.80(8H，m)，1.33(9H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，2.95(2H，t)，3.26(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br)實施例1590.79(3H，br-t)，0.80～1.80(12H，m)，1.33(9H，s)，2.40(3H，s)，2.45(3H，s)，2.95(2H，t)，3.26(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br).實施例1600.79(3H，br-t)，0.80～1.80(16H，m)，1.33(9H，s)，2.40(3H，S)，2.45(3H，s)，2.95(2H，t)，3.26(2H，t)，3.54(2H，t)，6.80(2H，br).
其次，為了證明本發明化合物優越的性質，如下測定了ACAT的抑制活性，血清總膽固醇的降低作用；體外和體內血漿脂質過氧化的抑制活性；在pH為6-8的水中的溶解度，以及口服給藥血漿中的濃度。
實驗例1ACAT的抑制活性給予體重2-2.5kg的雄性日本白兔每天100g的高膽固醇飼料(添加1％膽固醇的飼料，日本Clea提供)，飼養4周。麻醉之下，放血處死該兔子，并摘取小腸。收集剝離下來的小腸粘膜，制成均漿后，于4℃用10000rpm的轉速，離心分離15分鐘。得到的上清液再于4℃，41000rpm的轉速，離心分離30分鐘，得到微粒體級分。然后，將作為酶樣本的該微粒體懸浮液、5μl二甲亞砜(DMSO)或溶解在DMSO中的被測化合物(被測化合物溶液5μl)以及反應基質[I-14C]-油酰CoA，加入到0.15M的磷酸鹽緩沖液中，至總量為500μl。
將該混合物在37℃孵育7分鐘后，加入氯仿-甲醇混合液，使反應終止。然后加水混均，分離收集氯仿層，并蒸發溶媒至干，殘留物再溶解在n-己烷中，用硅膠板進行薄層層析。刮下硅膠板上膽固醇油酸酯的斑點，用液體閃爍計數器進行定量分析。被測化合物的ACAT抑制活性用膽固醇油酸酯的抑制率(％)表示(即對比對照組的膽固醇油酸酯抑制率)。結果見表14中。表14
YM-7501-環庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲實驗例2血清總膽固醇降低作用使體重為180-200g的Wister系雄性大鼠自由攝取高膽固醇飼料(添加1％膽固醇、0.5％膽酸、10％椰子油的飼料，日本Clea提供)，飼養3日。在此期間，給上述試驗動物每日1次。連續3日，強制經口給予3mg/kg和10mg/kg的混懸在5％阿拉伯膠溶液中被測化合物。對照組的動物只經口給予5％的阿拉伯膠溶液。最后一次給藥后，使試驗動物禁食，禁食5小時后采血。血清總膽固醇水平是用市場出售的測定藥盒(膽固醇-CII-Test Wako，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)進行測定的。被測化合物的活性是用血清總膽固醇水平降低率表示(即對比對照組的血清總膽醇的降低率)。結果見表15。表15
YM-7501-環庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲。
實驗例3體外血漿脂質過氧化抑制活性將體重為160-190g，禁食16小時的Wister雄性大鼠，在乙醚麻醇下采血，按照常規方法，分離加肝素血漿。并在1.0ml的血漿中，加入10μl DMSO溶液或加入在DMSO中溶有被測化合物(最終濃度為10-5M)的10μl溶液，于37℃孵育5分鐘后。加入蒸餾水或硫酸銅(最終濃度為1M)的溶液10μl，再在37℃下孵育4分鐘。結束孵育后，試樣中的脂質過氧化物的濃度是用市場出售的測定藥盒(Lipoperoxide Test Wako，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)測定的。即用硫代巴比土酸鹽法使試樣中的過氧化脂質顯色以測定丙二醛的形式。被測化合物的活性是用丙二醛生成的抑制率％(即與對照組相比丙二醛生成的抑制率)表示的。結果見表16。表16
實驗例4體內血漿脂質過氧化抑制活性體重為160-190g的Wister系雄性大鼠在禁食16小時后，強制經口給予混懸在5％阿拉伯樹膠溶液中的被測化合物。對照組動物只給予5％的阿拉伯樹膠溶液。給藥1小時后，乙醚麻醉下采血，按照常規方法，分離加肝素血漿。取該血漿1.0ml，進行與實驗例3同樣的處理，測定生成的丙二醛量。被測化合物的活性用丙二醛的生成抑制率(％)(與對照組比較的丙二醛生成抑制率)表示。結果見表17。表17
丙丁酚4，4-亞異丙基二硫基-雙(2，6-二-叔-丁基酚)實驗例5溶解度在1ml pH為6.8的緩沖溶液中，加入10mg粉碎的被測化合物，于25℃，振搖1小時后，用膜濾器過濾，用高壓液相色譜儀測定濾液中的被測化合物濃度。結果見表18。
表18
YM-7501-環庚基-1-[(2-芴基)甲基]-3-(2，4，6-三甲基苯基)脲。
實驗例6口服給藥試驗體重為200-250g的禁食16小時的Wister系雄性大鼠強制經口給予30mg/kg混懸在5％的阿拉伯樹膠溶液中的被測化合物。給藥0.5，1，2，4和6小時后采血，按照常規方法，分離加肝素血漿。用高壓液相色譜儀測定血漿中的被測化合物濃度。結果見表19。
表19
實驗例7口服給藥試驗體重為200-250g的禁食16小時的SD系雄性大鼠強制經口給予30mg/kg混懸在5％的阿拉伯樹膠溶液中的被測化合物。給藥0.5，1，2，4和6小時后采血，按照常規方法，分離加肝素血漿。用高壓液相色譜儀裝置測定血漿中被測化合物的濃度。結果見表20。
表20
權利要求
1.式(I)表示的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中，R1、R2和R5之一為羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10示的基團(其中R9和R10各自獨立為氫原子或低級烷基)，或者為被羥基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基團(其中，R9和R10為各自獨立的氫原子或低級烷基)取代的烷基或鏈烯基，其余的兩個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R3或R4之一為用式-NHCOR7表示的基團，其中，R7為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8基團(其中R8為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳基烷基)，其余的一個基團為氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R6為烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基或芳烷基；及Z為與由R6取代的氮原子、該氮原子所結合苯環上的碳原子及與該碳原子相鄰的碳原子一起形成6元環的結合基團。
2.權利要求1中的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中在式(I)中，R1、R2和R5之一為被羥基、酸性基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基團(其中R9和R10各自獨立為氫原子或低級烷基)所取代的烷基或鏈烯基，其余的兩個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基。
3.權利要求2的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中在式(I)中，Z為
4.權利要求3的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，它可以用式(IIb)表示 其中R1b和R3b為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基；R2b為被羥基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基；R4b為用式-NHCOR7b表示的基團，其中，R7b為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基或式-NHR8b的基團(其中R8b為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基)；及R6b為烷基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、環烷基、環烷基烷基或芳基烷基。
5.權利要求4中的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中在式(IIb)中，R1b和R3b為各自獨立的低級烷基或低級烷氧基；R2b為被羥基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基；R4b為用式-NHCOR7b表示的基團，其中，R7b為烷基、環烷基烷基、芳基烷基或-NHR8b基團(其中R8b為烷基)；及R8b為烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或環烷基烷基。
6.權利要求5中的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，在式(IIb)中，R1b和R3b為各自獨立的低級烷基；R2b為被羥基或羧基取代的烷基；R4b為用式-NHCOR7b表示的基團，其中，R7b為烷基；及R6b為烷基。
7.權利要求6的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中式(IIb)的化合物選自(1)N-(1-己基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(2)N-(1-庚基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(3)N-(1-辛基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(4)N-(1-壬基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(5)N-(1-癸基-6-羧甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(6)N-(1-己基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(7)N-(1-庚基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(8)N-(1-辛基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(9)N-(1-壬基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺；(10)N-(1-癸基-6-羥甲基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
8.權利要求1中的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中在式(I)中，R1、R2和R5之一為羥基、羧基、烷氧基羰基或式-NR9R10表示的基團(其中R9和R10各自獨立為氫原子或低級烷基)，其余的兩個基團為各自獨立的氫原子、低級烷基或低級烷氧基。
9.包含權利要求1-8中任一項的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物。
10.權利要求9中的藥用組合物，它是酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑。
11.權利要求9中的藥用組合物，它是脂質過氧化抑制劑。
全文摘要
通式(I)所代表的雜環衍生物或其藥學上可接受的鹽,其中各符號如說明書中所定義。化合物(I)或其藥學上可接受的鹽顯示對哺乳動物優越的抑制ACAT作用和抑制脂質過氧化作用,從而用作ACAT抑制劑和脂質過氧化抑制劑。即它們用于預防和治療如動脈硬化、高脂血癥與糖尿病有關的動脈硬化損害、腦及心臟的缺血性疾病等。
文檔編號C07D209/08GK1361100SQ0114295
公開日2002年7月31日 申請日期2001年11月30日 優先權日1995年10月5日
發明者神谷尚治, 白波瀨弘明, 松井博, 中村正平, 和田勝夫 申請人:京都藥品工業株式會社