專利名稱：旋光胺的外消旋化的制作方法
技術領域：
本發明涉及外消旋化式I的旋光胺的方法 其中R1和R2是不同的，和R1、R2和R3是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3還可以是氫(H)，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包括在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使旋光胺I反應。
式I的旋光胺是例如有價值的藥物和用于制備活性化合物的中間體(參見例如DE-A-2903589，第2頁，17-26行)。因為通常兩種對映體中僅一種(基于式I中所示的不對稱碳原子)是活性的，或比另一個對映體更有活性，因此例如在用已知方法拆分相應的外消旋胺中需要外消旋化所得到的較小活性的對映體的方法，因為通過已知方法(例如拆分)能夠再一次由外消旋的胺得到更具活性的對映體。
化學文摘110192247v(IN-A-162213)公開了通過在Rh/Al2O3存在下用氨處理1-2-氨基丁醇制備外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4096186描述了外消旋化旋光氨基醇的方法，其中氨基醇與氨和氫氣在優選含有鈷的氫化催化劑的存在下接觸。在旋光2-氨基-1-丁醇的反應中，在至多96.7％的外消旋體收率下僅達到63％的外消旋化程度，另一方面，在99％的外消旋化程度下，僅達到75.1％的外消旋體收率。
US-A-4990666公開了外消旋化旋光氨基醇的方法，其中氨基醇與阮內鈷在氫氣存在下接觸，它說明高溫，例如超過160℃，降低了外消旋體收率。
德溫特文摘№94-197043/24(化學文摘121179093z；JP-A-06135906)描述了在氫氣和氫化催化劑，例如阮內鎳和阮內鈷存在下外消旋化旋光連位伯二胺的方法。
日本專利文摘，12卷，№467(C-550)，(JP-A-63185943)描述了在阮內鎳或阮內鈷和氫氣存在下在50-200℃下外消旋化旋光1-甲基-3-苯基丙胺的方法。
US-A-3954870公開了通過在無水阮內鎳存在下通過加熱外消旋化某些旋光α，β-二苯基乙胺的方法。
DE-A-2851039描述了由旋光1-芳基胺制備外消旋混合物的方法，其中在氫化催化劑，尤其是阮內鈷存在下用氫氣處理旋光1-芳基胺。
DE-A-2903589描述了在高溫下在氫化催化劑，尤其是阮內鈷或阮內鎳存在下用氫氣處理旋光胺由旋光胺制備外消旋混合物的方法。旋光2-氨基-1-苯基丙烷在阮內鈷催化劑存在下反應12小時，在至多98％的外消旋化程度下，外消旋體的收率僅為91.1％。
WO00/29357涉及通過在氣相中在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使旋光胺反應外消旋化旋光胺的方法。
WO00/47546公開了通過在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使旋光胺反應外消旋化旋光胺的方法，其中反應在液相中進行，催化劑含有催化活性組分銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑和選自氧化鋁、二氧化鋯、二氧化鈦、炭和硅的含氧化合物的載體。
WO00/47545(相當于US-A-6049077)描述了制備外消旋胺的方法，其包括在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使相應的旋光胺和相應的仲醇和/或相應的不對稱酮和特定的胺就地同時反應。
US-A-6060624涉及通過在氫氣和氨存在下在鎳或鈷催化劑存在下反應外消旋特定旋光伯β-烷氧基烷基胺的方法。
現有技術的某些方法的其它缺點是使用昂貴的貴金屬催化劑。
本發明的目的是發現用于外消旋化旋光胺的經濟改善的方法，其中在實現高外消旋化收率(外消旋體收率)和高空時收率的同時以高外消旋化程度得到該方法產物。
我們發現該目的可通過用于外消旋化如下式I的旋光胺的方法實現 其中R1和R2是不同的，和R1、R2和R3是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3還可以是氫(H)，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包括在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使旋光胺I反應，其中催化劑含有活性組分銅和氧化鋅和載體物質。
在具體實施方案中，催化劑含有選自氧化鋁、二氧化硅、二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鎂、氧化鐵和二氧化鈰的氧化載體物質或炭或它們的混合物。
作為載體物質優選氧化鋁。
本發明的方法可以在液相或優選在氣相中，間歇或優選如下連續地進行，催化劑優選作為固定床存在于反應器中。
本發明的方法可在沒有或優選有式R3NH2的胺存在下進行，其中基團R3相應于旋光胺I的基團R3(例如在外消旋化其中R3＝H的旋光胺I的情況下為氨)。
如果該方法在胺R3NH2存在下進行，R3NH2與胺I的摩爾比通常為1∶1-50∶1，優選1.5∶1-30∶1，尤其優選2∶1-20∶1，非常尤其優選2∶1-10∶1，基于胺I過量的R3NH2還可以大于50∶1。
氫氣通常以每摩爾胺組分I 5-400L，優選10-200L的量進料到反應中，在每種情況下，所述的升數均基于S.T.P.。
當本發明的方法在氣相中進行時，旋光胺I在氣體物流中以氣態形式在通常0.1-30MPa，尤其是0.1-10MPa，優選0.1-5MPa，尤其優選0.1-3MPa的壓力下連續通過在反應器，例如外部加熱的管式反應器中的催化劑，氣體物流用于蒸發過程是足夠大的，并且含有氫氣和有利地含有胺R3NH2，優選由氫氣和胺R3NH2組成。
氣態混合物可由頂部或底部通過固定催化劑床層。所需的氣體物流優選通過循環氣體操作得到，例如在催化劑床層體積為1L時采用約5-10m3/h(體積換算成S.T.P.)的循環氣體流量和約250-350L/h的廢氣流量。在催化劑上的重時空速通常為0.1-2，優選0.1-1，尤其優選0.3-0.8kg胺I/每L催化劑(床層體積)和小時。
在氣相中的旋光胺I的外消旋化方法可以在所選擇的反應條件下是氣態的惰性稀釋劑，例如氮氣和/或氬氣存在下進行。
當本發明的方法在液相中進行時，旋光胺I以液體形式在氫氣和有利地胺R3NH2存在下在0.1-30MPa，優選5-25MPa，尤其優選10-25MPa壓力下通過通常位于優選外部加熱的固定床反應器，例如管式反應器中的催化劑。
當外消旋方法在管式反應器中進行時，反應混合物由頂部(下流方式)或由底部(上流方式)通過固定催化劑床。使用循環氣體的操作是有利的，例如在催化劑床層體積為1L時采用約0.01-1m3/h(體積換算成S.T.P.)的循環氣體流量和約10-300L/h的廢氣流量。
在催化劑上的重時空速通常為0.05-2，優選0.1-1，尤其優選0.2-0.6kg胺I/每L催化劑(床層體積)和小時。
在液相和氣相中外消旋方法所選擇的溫度為100-300℃，優選150-270℃，尤其優選160℃-250℃，非常尤其優選170-240℃，尤其180-230℃。
在液相中旋光胺I的外消旋化可以在所選擇的反應條件下是液體的惰性稀釋劑或溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮和/或乙二醇二甲醚存在下進行。
當本發明方法在氣相中進行和在液相中進行時，在催化劑上所用的溫度、總壓或重時空速高于上述范圍也是可能的。
反應容器中的壓力，它基本上是旋光胺I、胺R3NH2(如果存在)、所形成的外消旋化的胺I和任何存在的稀釋劑或溶劑在所采用的特定溫度下的分壓總和，有利地通過注入氫氣增加到所需的反應壓力。
在用于外消旋化式I旋光胺的方法的特定實施方案中，反應在其中基團R3相應于旋光胺I的基團R3的式R3NH2的胺存在下進行，式II的仲醇和/或式III的不對稱酮 其中基團R1和R2相應于胺I基團R1和R2，同時就地反應以形成外消旋胺I。
該特定方法變化可通過如下反應方案說明 (R1不同于R2)R3NH2與旋光胺I和醇II和/或酮III總和的摩爾比通常為1∶1-50∶1，優選1.5∶1-30∶1，尤其優選2∶1-20∶1，非常尤其優選2∶1-10∶1。基于旋光胺I和醇II和/或酮III總和的摩爾過量的R3NH2還可大于50∶1。
旋光胺I與醇II和/或酮III的摩爾比不是關鍵的，可在廣泛的范圍內變化，它通常為1∶100-100∶1，優選1∶50-50∶1，例如1∶1。
每摩爾旋光胺I和醇II和/或酮III的總和氫氣通常以5-400L，優選10-20OL的量用于反應中，在每種情況下，所述的升數均基于S.T.P.。
另外，該特定方法的變化是在液相或優選在如上所述的氣相中進行，除旋光胺I之外，使用式II的仲醇和/或式III的不對稱酮。在該情況下，通過如上所述的催化劑上方的重時空速，kg/每升催化劑和小時，是指起始物料混合物[胺+(醇和/或酮)]。
反應器的輸出有利地是降壓和然后進行分離步驟(例如蒸餾)以除去氫氣、所使用的式R3NH2的任何胺和所使用的任何稀釋劑或溶劑，它們能夠被循環，得到主要由外消旋胺I組成的冷卻的粗反應產物通過在常壓或減壓下分餾精制純化。
在其中式II的仲醇和/或式III的不對稱酮同時就地反應的上述特定方法變化情況下，粗反應產物另外含有水。水優選通過在進行精制之前用濃度約50％的含水氫氧化鈉處理除去。
本發明的方法可用于例如制備外消旋的1-甲氧基-2-氨基丙烷((R，S)-MOIPA)(R1＝-CH3、R2＝-CH2OCH3，R3＝H)。
根據上述特定方法變化，制備外消旋MOIPA的方法例如可通過旋光1-甲氧基-2-氨基丙烷、1-甲氧基-2-丙醇和氨，根據本發明的方法同時就地反應進行。
根據該實施例得到的基本上由(R，S)-MOIPA和水組成的粗反應產物的加工可通過例如使粗產物與含水氫氧化鈉溶液混合，分離出水相和蒸餾含有(R，S)-MOIPA相進行，如EP-A-881211中所述。
上述本發明的方法的特定變化的另外優點尤其是它尤其良好的經濟性，因為它不需要建造用于通過(a)仲醇II或不對稱酮III與式R3NH2的胺的氨化過程和(b)相應旋光胺I的外消旋化過程制備外消旋胺I的單獨裝置，而是過程(a)和(b)同時就地進行(對于此目的，還可參見說明書第1頁，第2段)。
出乎意料的是，將上述兩個完全不同的方法步驟(a)和(b)結合在單一方法中事實上沒有影響各個方法步驟的收率和選擇性，即事實上沒有增加副產物，例如下式的對稱胺的形成。 根據本發明，我們認識到在上述特定方法變化中使用鎳或鈷催化劑可能是危險的，因為這些催化劑容易地將醇II或酮III轉化成胺化為甲烷或乙烷(作為裂解產物)(“裂解反應”)。這些裂解產物的形成不僅降低了外消旋胺I的收率，而且在不受控制的增加的裂解的情況下，尤其在絕熱操作的反應器中，導致危險的放熱失控反應，它會導致在反應器中溫度超過500℃。根據本發明即使在高溫下醇II或酮III的胺化中發現催化劑也首先顯示催化裂解反應(如上所述)的低趨勢，同時得到本發明的外消旋化方法的上述優點(例如高程度的外消旋化與外消旋胺I的高收率)。
用于本發明方法的催化劑含有活性組分銅和鋅氧化物和載體物質。
催化劑可以以懸浮體中的粉末形式或優選在固定床中全活性催化劑(all active catalyst)、浸漬的催化劑、涂覆的催化劑或沉淀的催化劑形式使用。
所使用的載體物質是元素鋁、硅、鋯、鈦、鎂、鐵或鈰的氧化物或炭或這些載體物質的混合物。
這種氧化物的實例是Al2O3、SiO2、ZrO2、TiO2、MgO、Fe2O3(例如磁鐵礦)、CeO2，炭可以活性炭的形式用作載體物質。
氧化鋁(Al2O3)例如以α-、β-、γ-或θ-Al2O3的形式或來自BASF的D10-10使用。
尤其優選的載體物質是氧化鋁和氧化鋅的混合物。
在非常尤其優選的實施方案中，催化劑還含有鋅-鋁尖晶石，為此參見例如US-A-3923694，其中公開了這種催化劑。
在載體物質的制備方法方面沒有特殊限制。
通常氧化物載體物質可例如通過用碳酸鈉沉淀含有硝酸鋅和合適金屬鹽，例如硝酸鋁的水溶液，隨后過濾、干燥和可選擇地焙燒由此得到的沉淀物制備。
為生產用于本發明方法的催化劑，活性組分銅和鋅氧化物采用不受限制的施用方法施加于上述載體物質上。
銅鹽溶液和鋅鹽溶液或含有銅和鋅鹽的溶液尤其可在一個或多個浸漬步驟中施加于預制的粉末、球形、擠出物或丸粒形式的載體上。在浸漬后，干燥載體和根據需要焙燒。
該浸漬方法在例如EP-A-599180、EP-A-673918或A.B.Stiles，催化劑生產-實驗室和商業制備(Catalyst Manufacture-Laboratory and CommercialPreparations)，Marcel Dekker，89-91頁，紐約(1983)中有描述。
銅鹽溶液和鋅鹽溶液或含有銅和鋅鹽的溶液還可通過沉淀施加于預制的載體上，所述載體在尤其優選的實施方案中作為含水懸浮體中的粉末存在，沉淀通過現有技術中已知的方法進行。
在沉淀過程中得到的沉淀物以常規方法過濾，優選如例如DE-A-19809418中所述洗去堿，在50-150℃，優選約120℃下干燥，隨后如果需要，通常在200-600℃，尤其300-500℃下焙燒優選約2小時。
作為生產催化劑的起始物料，原則上可使用所有溶解于施加的溶液中的Cu(I)和/或Cu(II)鹽，例如硝酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽或銨配合物和類似的Zn(II)鹽，尤其優選使用硝酸銅和硝酸鋅。
對于本發明的方法，上述干燥和優選焙燒的催化劑粉末優選加工以形成丸粒、圓環、環形片、擠出物、蜂窩或類似成形體。所有現有技術中已知的方法均可用于該目的。
在干燥后和用還原劑(對于還原劑參見下文)活化之前，在每種情況下基于催化劑的所有氧化物組分的總重量，優選的催化劑含有按重量計20-90％，尤其按重量計40-85％，非常尤其優選按重量計60-80％的以CuO計算的銅的含氧化合物按重量計9-60％，尤其按重量計13-40％，非常尤其優選按重量計17-30％的以ZnO計算的鋅的含氧化合物和總共按重量計1-60％，尤其按重量計2-35％，非常尤其優選按重量計3-10％的上述氧化物載體物質，在每種情況下以Al2O3、SiO2、ZrO2、TiO2、MgO、Fe2O3或CeO2計算，尤其是氧化鋁(以Al2O3計算)，和氧化物組分不包括催化劑成形助劑(膠結劑)。
在干燥之后和用還原劑活化之前，基于催化劑的所有氧化物組分的總重量，尤其優選的催化劑含有總共按重量計至少80％，尤其按重量計至少90％的組分銅的含氧化合物、鋅的含氧化合物和上述氧化物載體物質，特別是氧化鋁，和氧化物組分不包括催化劑成形助劑(膠結劑)。
在特定催化劑實施方案中，在干燥之后和用還原劑活化之前，催化劑還含有按重量計0.01-10％，優選按重量計0.01-5％，例如按重量計1-10％，優選按重量計1-5％的至少一種選自元素Re、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd和Pt的氧化物的另外組分，在所有情況下均基于催化劑的所有氧化物組分(催化劑成形助劑(膠結劑)不包括在氧化物組分之內)的總重量。
這些組分同樣可通過已知的沉淀或浸漬方法加入催化劑物質中。
在該特定催化劑實施方案中，在干燥后和用還原劑活化之前，基于催化劑的所有氧化物組分(催化劑成形助劑(膠結劑)不包括在氧化物組分內)的總重量，催化劑含有按重量計20-89％，尤其按重量計40-84％，非常尤其優選按重量計60-79％的以CuO計算的銅的含氧化合物。
在用于本發明的方法的催化劑的成形體的生產過程中，在成形催化劑物質之前可加入粉狀銅或粉狀催化劑成形助劑(膠結劑)或它們的混合物作為添加劑以改善催化劑性能(較高活性、選擇性、機械和化學穩定性)。
通常粉狀銅或粉狀膠結劑或它們的混合物可以按重量計1-40％，優選按重量計2-20％和尤其優選按重量計5-10％的量加入催化劑物質中，在每種情況下，均基于催化劑物質的所有氧化物組分的總重量。
催化劑成形助劑(膠結劑)的實例是硬脂酸和石墨。
在優選實施方案中，使用具有如下粒度分布的銅粉和膠結劑粉末，其中至少45％，優選至少70％，尤其優選至少90％(數據以重量百分數表示)的銅或膠結劑微粒具有10-100mm的粒度。所使用的銅粉或膠結劑粉末的表面積，用BET方法測定，通常為0.01-20m2/g，優選0.05-10m2/g，尤其優選0.1-0.5m2/g。
在進一步優選的實施方案中，在生產用于本發明的方法的催化劑成形體中除銅粉或膠結劑粉末之外加入石墨作為成形助劑以改善催化劑性能(參見上文)。石墨優選以這樣的量加入使得成形以生產成形體可能更好和更容易地進行。例如，加入基于催化劑物質的所有氧化物組分的總重量按重量計0.5-5％的石墨。石墨是在銅粉或膠結劑粉末或它們的混合物之前或之后或同時加入催化劑物質中是不重要的。
在催化劑物質中加入銅粉或膠結劑粉末或它們的混合物和任選的石墨后，在成形后得到的成形催化劑物質可焙燒至少一次，時間通常為0.5-10小時，優選0.5-2小時。在焙燒步驟中溫度通常為200-600℃，優選250-500℃，尤其優選300-400℃。
當催化劑以氧化物形式使用時，在用于胺I的外消旋化之前，成形體通常通過還原性氣體，例如氫氣，優選氫氣/惰性氣體混合物，尤其是氫氣/氮氣混合物在100-500℃，優選150-350℃，尤其180-200℃下預還原(活化)。在該活化過程中，優選使用氫氣比例為按體積計1-100％，尤其優選按體積計1-50％的混合物。
在優選實施方案中，成形催化劑物質在使用之前通過用還原介質處理以本身已知的方式活化。活化預先在還原爐中或在安裝于反應器后進行。如果催化劑已預先在還原爐中活化，將催化劑安裝在反應器中，在氫氣壓力下直接輸送欲外消旋化的胺I。
R1和R2是不同的，和基團R1、R2和R3分別是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3還可以是氫(H)，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，它們在反應條件下是惰性的。R1、R2和R3分別優選-直鏈或支鏈烷基，例如C1-20烷基、尤其優選C1-12烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、仲己基、環戊基甲基、正庚基、異庚基、環己基甲基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、異壬基、正癸基、異癸基、正十一烷基、正十二烷基、異十二烷基，非常尤其優選C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和2-乙基己基，-環烷基，優選C3-8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，尤其優選環戊基、環己基和環辛基，非常尤其優選環戊基和環己基，-芳烷基，優選C7-20芳烷基，如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、菲基甲基，4-叔丁基苯基甲基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基，尤其優選芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基，-芳基，優選C6-20芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，尤其優選苯基、1-萘基和2-萘基，非常尤其優選苯基，-雜芳基，優選C3-15雜芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基，4-吡啶基、喹啉基、吡嗪基、吡咯-3-基、噻吩基、咪唑-2-基、2-呋喃基和3-呋喃基，或-雜環基，優選C3-15雜環烷基，例如N-烷基哌啶-3-基、N-烷基哌啶-4-基，N，N’-二烷基哌嗪-2-基、四氫呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，其中在這些情況下，基團R可彼此獨立地帶有在反應條件下是惰性的取代基，例如C1-20烷基、C3-8環烷基、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、氨基、C1-20烷基氨基和C2-20二烷基氨基。
在R中這些取代基的數目，根據取代基的類型，可以是0-5，優選0-3，尤其0、1或2。可能的取代基尤其是-如上定義的C1-20烷基，-如上定義的C3-8環烷基，-C1-20烷氧基，優選C1-8烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、仲己氧基、正庚氧基、異庚氧基、正辛氧基、異辛氧基，尤其優選C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，-C6-20芳氧基，例如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，優選苯氧基，-氨基(-NH2)，-C1-20烷基氨基，優選C1-12烷基氨基，尤其優選C1-8烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、環戊基氨基、環己基氨基，和-C2-20二烷基氨基，優選C2-12二烷基氨基，尤其優選C2-8二烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、二環己基氨基。R3非常尤其優選氫(H)。
可用于本發明方法的胺I的實例是1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氨基-3，3-二甲基丁烷、1-苯基乙胺、1-萘基乙胺、2-萘基乙胺、1-苯基丙胺、2-氨基-1-苯基丙烷、2-氨基-1-(對-羥基苯基)丙烷、2-氨基-1-(對-三氟甲基苯基)丙烷、2-氨基-1-環己基丙烷、2-氨基-6-甲基庚烷、2-氨基庚烷、2-氨基-4-甲基己烷、1-(4-甲基苯基)乙胺、1-(4-甲氧基苯基)乙胺、1-(3-甲氧基苯基)乙胺、1-氨基四氫萘、反-1-氨基-2-芐氧基環戊烷和反-1-氨基-2-芐氧基環己烷。
尤其優選的胺I是2-丁基胺和伯β-烷氧基-烷基胺，優選伯β-烷氧基烷基胺，其中R1是1-烷氧基-取代的烷基、尤其是1-(C1-20烷氧基，如上定義)取代的C1-20烷基(如上定義)，R2＝烷基，尤其是C1-20烷基(如上定義)，和R3＝H。
實例是1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)、2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
在特定變化中，用于本發明的方法的旋光胺I是通過裂解酰胺得到的物質，所述酰胺由該旋光胺在通過(a)在水解酶的存在下借助于酯的外消旋胺I的對映體選擇性酰化，所述酯的酸組分在相對于羰基的連位位置上帶有氟、氮、磷、氧或硫原子，和(b)分離得到的旋光胺I和酰胺混合物制備I的特定對映體(基于I中的不對稱碳原子)方法中得到。
在另一特定變化中，用于本發明的方法的旋光胺I是在通過(a)在水解酶的存在下借助于酯的外消旋胺I的對映體選擇性酰化，所述酯的酸組分在相對于羰基的連位位置上帶有氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離得到的旋光胺I和酰胺混合物和(c)通過酰胺的裂解分離I的另一個對映體制備I的特定對映體(基于I中的不對稱碳原子)方法中得到的物質。
通過(a)在水解酶的存在下借助于酯的外消旋胺I的對映體選擇性酰化，所述酯的酸組分在相對于羰基的連位位置上帶有氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離得到的旋光胺I和酰胺混合物和(c)通過酰胺的裂解分離I的另一個對映體，由相應外消旋體制備旋光胺I的方法描述在WO95/08636和WO96/23894中。
水解酶是例如脂酶，尤其是微生物脂酶，酯是例如C1-4-烷氧基乙酸的C1-12-烷基酯，例如甲氧基乙酸乙酯。
由旋光胺I得到的酰胺的裂解并保留手性中心可通過水解來實現，例如通過在多元醇或氨基醇和堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物存在下水解，如WO97/10201中所述。
這些特定方法變化是尤其經濟的，因為在例如如WO95/08636或WO96/23894中所述制備所需胺I的對映體后，I的不需要的對映體通過本申請的方法外消旋化，重新用于例如如WO95/08636或WO96/23894中所述制備I的所需對映體的方法中。這使得可由外消旋胺I獲得總共超過50％的所需對映體(關于此目的，還可參見說明書第1頁，第2段)。
將溶液A和溶液B加熱到50℃，經單獨的管線加入含有20g碳酸氫鈉的在350ml水中的充分攪拌的溶液的沉淀容器中，所述溶液同樣加熱到50℃。通過合適調節溶液A和B的添加速率在約3分鐘內將pH調整到6.8，在保持6.8的恒定pH和50℃的溫度下，所有溶液A與碳酸鈉反應，由此形成的懸浮液隨后再攪拌3小時，并通過不時加入稀硝酸保持pH值在6.8。過濾懸浮液，用蒸餾水洗滌直至洗滌液的硝酸鹽含量低于10ppm。濾餅在120℃下干燥16小時，隨后在425℃下焙燒1小時。1b)生產催化劑將用硝酸酸化和銅含量為按重量計15.5％的432g硝酸銅溶液和用硝酸酸化和鋅含量為按重量計14.5％的95g硝酸鋅溶液的混合物用500ml水稀釋，并加熱到70℃。在攪拌下，在約5分鐘的時間內緩慢加入25.1g上述粉狀的焙燒的載體，將由此得到的乳狀懸浮液攪拌15分鐘(懸浮液C)。
在單獨的容器中，將474g無水碳酸鈉溶解在水中，用水加至2L溶液，加熱到70℃(溶液D)。將懸浮液C和溶液D經單獨的管線加入沉淀容器中，所述容器裝有攪拌器，并含有350ml加熱到70℃的水中。通過合適調節懸浮液C和溶液D的添加速率將pH調整到7.4。
在保持7.4的恒定pH和70℃的溫度下，所有懸浮液C與碳酸鈉反應，由此形成的懸浮液隨后再攪拌2小時，并通過不時加入稀硝酸或碳酸鈉溶液D保持pH值在7.4。過濾懸浮液，用蒸餾水洗滌直至洗滌液的硝酸鹽含量低于10ppm。
濾餅在120℃下干燥16小時，隨后在430℃下焙燒1小時。由此得到的棕黑色催化劑粉末與按重量計1.5％石墨和按重量計5％銅粉(FFL級№10914，由Norddeutsche Affinerie獲得，BET表面積為0.23m2/g，粒度分布為其中92％的微粒在10-100微米的尺寸范圍內)混合，壓制成直徑3mm和高度3mm的丸粒，丸粒最后在330℃下焙燒1小時。
由此得到的催化劑具有如下化學組成66％CuO，24％ZnO，5％Al2O3和5％Cu(數據以重量百分數表示)。實施例2(S)-MOIPA的連續外消旋化在通過油加熱的管式反應器(40×3500mm)中，將1000ml(床體積)的實施例1的催化劑加入250mlV2A環床層的頂部，隨后覆蓋3000mlV2A環。催化劑首先用氫氣和氮氣的混合物(按體積計595％)，隨后用純氫氣在180-220℃活化。在230℃和16巴(絕對)的氫氣下，將200ml/h(S)-MOIPA(經GC測定的純度95.4％的(S)-MOIPA)與足夠的氨一起進料到反應器，在循環氣體中氨的比例為按體積計約20％。新鮮氫氣和循環氣體分別具有300標準L/h和6.4標準m3/h的流量(標準L＝標準升，標準m3＝標準立方米體積換算為S.T.P.)。在達到穩態操作后，由反應器的輸出物中取樣，用氣相色譜法分析，其顯示外消旋化收率為94％，外消旋化程度為96.2％(51.9％(S)-和48.1％(R)-MOIPA)。
在實施例中用于分析反應器輸出物的GC條件是30m RTX-5胺0.32mm，1.5μm，80℃/4分鐘-10分鐘-280℃/5分鐘。
在實施例中用于測定MOIPA對映體過量的GC方法如下用分析純的乙酸酐乙酰化MOIPA，粗產物用GC分析。GC條件儀器HP-5890-II柱20m Chiraldex G-TA(來自Astec)
載氣氦壓力65kPa進樣溫度250℃檢測器FID檢測器溫度275℃進樣量1μl溫度程序125℃等溫保留時間MOIPA(乙酰胺)(S)-對映體4.5分鐘，(R)-對映體5.3分鐘。實施例3-8(S)-MOPIA的連續外消旋化還原和減活形式的催化劑1-5(參見下文)的一種被安裝在沒有循環的連續操作的實驗裝置(60ml管式反應器)中，在200℃于氫氣氣氛下還原6小時(常壓)。隨后氫氣在16巴的壓力下以18標準L/h的流量通過反應器，在設定上述反應條件后，輸入氨(以0.2kg/L*h的重時空速17g氨；以0.4kg/L*h的重時空速34g氨；以0.46kg/L*h的重時空速38g氨)。輸出物在分離器中降壓，用氣相色譜法分析。
使用如下催化劑(數據以重量百分數表示)催化劑153％CuO，5％Cu，42％TiO2，根據DE-A-19859776催化劑253％CuO，47％Al2O3，根據EP-A-691157，第5頁，55行至第6頁11行催化劑370％CuO，24.5％ZnO，5.5％Al2O3，根據US-A-3923694的實施例催化劑445％CuO，10％ZnO，45％Al2O3，根據EP-A-514692催化劑566％CuO，24％ZnO，5％Al2O3，5％Cu粉，根據實施例1結果
kg/l*h＝每升催化劑(床層體積)和每小時在反應器進料中MOIPA的kg數RT＝在GC中的保留時間(分鐘)反應器輸出物的組成的數據(GC分析)是以GC中面積％表示二聚物＝二胺(仲胺)實施例3、4和6(催化劑1、2和4)是比較實施例。
實施例顯示在反應條件下對于(S)-MOIPA，銅催化劑1和2得到的外消旋化程度尚需要改善(ee值分別為83和88.6％)。
盡管使用含鎳的銅催化劑4獲得完全的外消旋化作用(ee0％)，但外消旋化收率(外消旋體收率)尚需要改善(在輸出物中僅68.9的GC面積％的MOIPA，而有26.67GC面積％的高二聚物含量)。
本發明的Cu/Zn催化劑3和5得到高的空時收率，以及高的外消旋化程度和高的外消旋化收率。實施例9(結合方法)連續外消旋化(S)-MOIPA和1-甲氧基-2-丙醇的就地胺化在油加熱的管式反應器(48×2100mm)中，將1000ml實施例1的催化劑加入60ml V2A環床層的頂部，隨后覆蓋1330ml V2A環。催化劑首先用氫氣和氮氣的混合物，隨后用純氫氣在180-220℃活化。在230℃和16巴(絕對)的氫氣下，將500ml/h的重量比為4∶1的1-甲氧基-2-丙醇和(S)-MOIPA的混合物與足夠的氨一進料到反應器，在循環氣體中氨的比例為按體積計約40％。新鮮氫氣和循環氣體分別具有300標準l/h和6.4標準m3/h的流量。在達到穩態操作后，由反應器的輸出物中取樣，用氣相色譜法分析，其顯示(R，S)-MOIPA的選擇性為91％，在99％的轉化率下，外消旋化程度為99.8％[49.9％(R)-MOIPA和50.1％(S)-MOIPA]。實施例10(比較實施例)用類似于DE-A-2903589中的方法進行(R)-MOIPA的外消旋化實驗。
將10g(R)-MOIPA(112mmol)，70ml四氫呋喃和1g阮內鈷放置在0.3L高壓釜中，用氫氣設定20巴的壓力。高壓釜加熱到160℃，氫氣壓力增加50巴。在該條件下12小時后，將混合物冷卻到室溫，過濾出催化劑，旋轉蒸發器除去四氫呋喃，殘余物的重量為2.5g。
用HPLC測定對映體過量(ee)4.8％(S)-MOIPA＝47.6％面積(R)-MOIPA＝52.4％面積GC分析[％面積]四氫呋喃0.2甲氧基異丙醇2.2(R)-+(S)-MOIPA 68.3辛胺3.7辛醇10.0總未知化合物15.6外消旋化程度90％外消旋體收率61％實施例11(比較實施例)用類似于DE-A-2903589的方法進行(S)-3，3-二甲基-2-氨基丁烷(頻哪胺)的外消旋化方法。
將10g(S)-頻那胺(99％ee)與60g四氫呋喃和1g阮內鎳在0.3L管式高壓釜中混合，在50巴的氫氣壓力和165℃下攪拌12小時。
將反應器中的物質冷卻到室溫，分離出催化劑，對映體的比率用手性HPLC柱測定。對映體過量99％輸出物的GC分析(無氨和水)，GC％面積頻哪酮0.1頻哪胺99.2頻哪醇0.5其它 0.2外消旋化程度0％外消旋體收率99.2％實施例121-甲氧基-2-丙醇的胺化作用在油加熱的管式反應器(48×2100mm)中，將1000ml實施例1的催化劑加入60ml V2A環床層的頂部，隨后覆蓋1330ml V2A環。催化劑用氫氣和氮氣的混合物或用純氫氣在180-220℃活化。在220℃和16巴(絕對)的氫氣下，將200ml/h的1-甲氧基-2-丙醇與足夠的氨一起進料到反應器，在循環氣體中氨的比例為按體積計約40％。新鮮氫氣和循環氣體分別具有300標準l/h和6.4標準m3/h的流量。在達到穩態操作后，由反應器的輸出物中取樣，用氣相色譜法分析，其顯示在99.4％的轉化率下，(R，S)-MOIPA的選擇性為94.6％。
權利要求
1.外消旋化式I的旋光胺的方法 其中R1和R2是不同的，和R1、R2和R3是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3還可以是氫(H)，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包括在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使旋光胺I反應，其中所述催化劑含有活性組分銅和鋅氧化物和載體物質。
2.權利要求1的方法，其中催化劑含有選自氧化鋁、二氧化硅、二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鎂、鐵氧化物和二氧化鈰的氧化載體物質或炭或它們的混合物。
3.權利要求1或2的方法，其中催化劑含有鋅-鋁尖晶石。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中在干燥后和用還原劑活化之前，在每種情況下基于催化劑的所有氧化物組分的總重量，所述催化劑含有按重量計20-90％的以CuO計算的銅的含氧化合物，按重量計9-60％的以ZnO計算的鋅的含氧化合物，和按重量計1-60％的以Al2O3計算的氧化鋁。
5.權利要求1-3任一項的方法，其中在干燥后和用還原劑活化之前，在每種情況下基于催化劑的所有氧化物組分的總重量，所述催化劑含有按重量計40-85％的以CuO計算的銅的含氧化合物，按重量計13-40％的以ZnO計算的鋅的含氧化合物，和按重量計2-35％的以Al2O3計算的氧化鋁。
6.權利要求1-5任一項的方法，其中在干燥之后和用還原劑活化之前，基于催化劑的所有氧化物組分的總重量，催化劑含有按重量計至少80％的組合量的組分銅的含氧化合物、鋅的含氧化合物和氧化鋁。
7.權利要求1-6任一項的方法，其中反應在100-300℃下進行。
8.權利要求1-7任一項的方法，其中反應在0.1-30MPa的壓力下進行。
9.權利要求1-8任一項的方法，其中反應在式R3NH2的胺存在下進行，其中基團R3相應于旋光胺I的基團R3。
10.權利要求9的方法，其中式II的仲醇和/或式III的不對稱酮 其中基團R1和R2相應于胺I的基團R1和R2，同時就地反應形成外消旋胺I。
11.權利要求1-10任一項的方法，其中所使用的旋光胺I是伯β-烷氧基烷基胺，其中R1＝1-烷氧基-取代的烷基，R2＝烷基和R3＝H。
12.權利要求11的方法，其中所使用的旋光胺I是1-甲氧基-2-丙胺。
13.權利要求1-10任一項的方法，其中所使用的旋光胺I是3-甲基-2-丁胺和3，3-二甲基-2-丁胺。
14.權利要求10的方法，其中1-甲氧基-2-丙胺用作旋光胺I，和1-甲氧基-2-丙醇用作仲醇II。
15.權利要求1-14任一項的方法，其中旋光胺I通過裂解酰胺得到，所述酰胺衍生自該旋光胺并且在通過(a)在水解酶的存在下借助于酯的外消旋胺I的對映體選擇性酰化，所述酯的酸組分在相對于羰基碳的連位位置上帶有氟、氮、磷、氧或硫原子，和(b)分離得到的旋光胺I和酰胺混合物制備I的特定對映體方法中得到。
16.權利要求1-15任一項的方法，其中旋光胺I在通過(a)在水解酶的存在下借助于酯的外消旋胺I的對映體選擇性酰化，所述酯的酸組分在相對于羰基碳的連位位置上帶有氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離得到的旋光胺I和酰胺混合物和(c)通過酰胺的裂解分離I的另一種對映體制備I的特定對映體方法中得到。
全文摘要
本發明公開了式I的旋光胺在氫氣和氫化或脫氫催化劑存在下在高溫下使旋光胺I反應被外消旋化的方法,其中催化劑含有活性組分銅和鋅氧化物和載體物質,其中R
文檔編號C07C209/68GK1363549SQ0114289
公開日2002年8月14日 申請日期2001年12月14日 優先權日2000年12月15日
發明者F·豐克, 梁社律, A·克拉莫, R·斯特莫, A·霍恩 申請人:巴斯福股份公司