專利名稱：α－乙酰基－γ－丁內酯的制造方法
技術領域：
本發明涉及作為維生素B1等醫藥品及有機工業藥品中間體使用的，工業上有用的α-乙酰基-γ-丁內酯的制造方法。
現有技術α-乙酰基-γ-丁內酯，在醫藥、有機工業領域中作為藥品的原料或中間體等，已提出各種制造方法。在特公昭40-23006號公報中，公開的制造方法是在醇溶劑中，在堿金屬醇化物、堿金屬或其氫氧化物等堿成分存在下，使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應，反應混合物用醋酸中和。另外，美國專利2443827號、英國專利740993號、捷克斯洛伐克專利95116號、特公昭42-12662號公報等也提出同樣的方法。然而，在這些文獻中，有關作為反應原料而使用的乙酰醋酸酯及環氧乙烷、作為反應促進劑使用的堿成分等的各種成分比例，無明確的限制，例如，有報導說，過剩的堿的混合對收率無害(英國專利740993號)，公開了堿縮合劑，以反應成分的等量以下分2次以上添加，可以抑制副反應(捷克斯洛伐克專利95116號)等，實際上上述比例對反應效率及生成物收率的影響，在技術上沒有充分加以確定。
另外，在上述文獻中，有關α-乙酰基-γ-丁內酯的精制方法也沒有具體的記載，由于反應原料及反應促進劑的配合比例的微小差異，明顯左右反應速度的大小，生成極難精制的雜質(乙酰醋酸酯的二聚體等)，或者由于α-乙酰基-γ-丁內酯發生分解反應，結果是難以得到高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯，使分離收率大幅度下降，此前，全然不知。
特別是，上述乙酰醋酸酯二聚體(5-乙酰基-6-羥基-2-甲基吡喃-4-酮)，足以乙酰醋酸酯濃度平方的比例的生成量增加，所以，即使乙酰醋酸酯濃度稍有上升，生成量也大幅度增加。還有，該副反應的反應速度本身，對α-乙酰基-γ-丁內酯的生成速度，例如，僅有0.1～2％左右的生成量。然而，所得到的二聚體，極接近α-乙酰基-γ-丁內酯的沸點，而且除了高沸點化合物外，由于極性、化學穩定性類似，用萃取、蒸餾提純等常用的精制處理時，生成的二聚體幾乎全部混入α-乙酰基-γ-丁內酯。另外，該二聚體工業上有效的去除方法還不知道。因此，α-乙酰基-γ-丁內酯的純度要遠遠低于預想值，即使進行蒸餾精制，作為高沸點雜質的上述二聚體與大量的α-乙酰基-γ-丁內酯一起被廢棄。結果是，由于分解等副反應引起的α-乙酰基-γ-丁內酯收率的下降，引起不能比較的必然大幅度生產量降低，回收率大幅度下降。為了改善這種狀況，必須要有不考慮工業經濟性的高理論塔板數的蒸餾塔。
因此，為了以高收率、更有效地制造高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯，必須嚴格控制裝入的原料比。
本發明擬解決的課題因此，本發明的目的是提供一種采用工業上有利的方法，穩定高效地制造高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯。
本發明的又一目的是提供一種以高選擇率及高收率制造α-乙酰基-γ-丁內酯的制造方法。
本發明的另一目的是提供一種抑制副產物的生成，使α-乙酰基-γ-丁內酯的純度提高的方法。
解決本課題的辦法本發明人為了完成上述課題進行悉心研究的結果發現，通過把反應原料及反應促進劑的比例更精確地控制在特定的范圍內，可以高效地制造高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯。
即，本發明在堿金屬成分存在下，在醇溶劑中，使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應，生成α-乙酰基-γ-丁內酯的方法中，對于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1當量的環氧乙烷及0.8～1.2當量的堿金屬成分，制造高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯。上述乙酰醋酸酯也可以是乙酰醋酸C1-4烷基酯。從上述反應混合物中蒸出溶劑，進行中和，使層分離，蒸出有機層，也可以得到α-乙酰基-γ-丁內酯。中和處理也可以用硫酸水溶液，于10～60℃左右的溫度進行。另外，從層分離后的水層也可以再提取α-乙酰基-γ-丁內酯。
本發明中，包括在氫氧化鈉存在下，在甲醇中，使乙酰醋酸甲酯和環氧乙烷反應，從所得到的反應混合物中，生成α-乙酰基-γ-丁內酯，在該方法中，對于乙酰醋酸甲酯使用1.05～1.08當量的環氧乙烷及0.9～1.1當量的氫氧化鈉，制造純度98％以上的α-乙酰基-γ-丁內酯的方法。另外，從上述反應混合物蒸出甲醇，反應混合物中的殘留甲醇濃度達到0.5～20％(重量)，用硫酸水溶液中和，使層分離，從層分離后的水層，用有機溶劑萃取，合并所得到的萃取液和層分離后的有機層，進行蒸餾，也可以得到α-乙酰基-γ-丁內酯，上述反應工序、甲醇蒸餾工序以及中和處理工序均在10～50℃左右進行。
本發明，包括在堿金屬成分存在下，在醇溶劑中，使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應，從所得到的反應混合物中制得α-乙酰基-γ-丁內酯，在該方法中，對乙酰醋酸酯使用1.01～1.1當量的環氧乙烷及0.8～1.2當量的堿金屬成分，由此可以使所得到的α-乙酰基-γ-丁內酯的純度提高的方法。
本發明的實施方案反應工序本發明是在醇溶劑中，在堿金屬成分存在下使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應。
作為乙酰醋酸酯，可以使用乙酰醋酸甲酯、乙酰醋酸乙酯、乙酰醋酸丁酯等乙酰醋酸C1-4烷基酯等。理想的乙酰醋酸酯是乙酰醋酸甲酯。
作為堿金屬成分，可以列舉鈉、鉀等堿金屬、其氫氧化物，或者其醇鹽(甲醇鹽、乙醇鹽等C1-4醇鹽等)。還有，醇鹽，例如，可以是堿金屬或其氫氧化物和作為反應溶劑的醇的體系中生成的成分。理想的堿金屬成分是鈉、氫氧化鈉、醇鈉(特別是甲醇鈉)等鈉成分。
作為反應溶劑的醇，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等C1-4醇。優選的醇是C1-2醇(特別是甲醇)。還有，作為反應溶劑，多數場合使用與上述乙酰醋酸烷基酯的醇成分同一種類的醇。
乙酰醋酸酯和環氧乙烷的反應，在約室溫下，例如在0～60℃(如，0～50℃左右)，優選是10～50℃(如，10～35℃)左右，更理想的在15～35℃左右(特別是22～28℃左右)進行。各種成分的比例環氧乙烷的比例，對于乙酰醋酸酯，例如為1.01～1.1當量，優選為1.03～1.09當量，更理想的為1.05～1.08當量左右。
堿金屬成分的比例，對于乙酰醋酸酯，例如為0.8～1.2當量，優選為0.9～1.1當量左右，更理想的為0.93～1.04當量左右。
當以這樣的比例采用各成分時，可抑制副產物的生成，所得到的α-乙酰基-γ-丁內酯的純度可大幅度提高，例如，可以得到精制后的純度達到98％以上(理想的是99％以上)的高純度產物。
上述堿金屬成分的比例小于0.8當量，和/或環氧乙烷的比例小于1.01當量時，由于反應速度急速下降，停留時間大幅度延長，必須有大型的反應設備，同時，副反應的相對比例增大，引起收率下降。而且，未反應的乙酰醋酸酯以高濃度存在時，副反應生成與α-乙酰基-γ-丁內酯非常難分離的雜質乙酰醋酸酯二聚體(5-乙酰基-6-羥基-2-甲基吡喃-4-酮)，結果，α-乙酰基-γ-丁內酯的純度下降，收率也降低。
當上述堿金屬成分的比例大于1.2當量時，由于反應速度快速上升，上述二聚體的生成急速降低，由于增加堿成分，生成物的分解速度增大，遠遠高于主反應速度，所以，α-乙酰基-γ-丁內酯的收率急劇降低。另外，當上述環氧乙烷的比例超過1.1當量時，環氧乙烷的分解量會增大。
本發明從上述反應工序得到的反應混合物中蒸出溶劑，把蒸出溶劑后的混合物加以中和，使層分離，也可從水層萃取出α-乙酰基-γ-丁內酯。而且，把萃取后的萃取液進行蒸餾精制，也可以得到α-乙酰基-γ-丁內酯。溶劑蒸出工序溶劑的蒸出，既可在中和處理前也可在處理后進行，但在中和處理前蒸出溶劑醇是理想的。當在中和處理前蒸出醇時，可以用溫和條件進行中和處理，進而，可以有效地得到α-乙酰基-γ-丁內酯。
對溶劑蒸餾的溫度未作特別限制，可在5～100℃左右的大范圍內進行，然而，為了降低α-乙酰基-γ-丁內酯及乙酰醋酸酯的分解，采用低溫，例如60℃以下(例如10～60℃左右)，理想的是10～50℃(例如，10～40℃)左右，更理想的是10～35℃左右，尤其理想的是10～28℃左右(特別是20～28℃左右)進行蒸餾。
還有，低溫蒸餾溶劑時，多數在減壓下進行。真空度，例如6.65～39.9kPa，理想的為13.3～37.2kPa，更理想的是20～33.3kPa左右。
還有，蒸出的溶劑醇，根據需要進行脫水后，可作為反應溶劑進行再利用。
醇蒸出后，反應混合物中殘留的醇濃度，例如達到0.1～20％(重量)左右，優選的為0.5～10％(重量)左右，更理想的為0.5～5％(重量)左右。當醇濃度大于20％(重量)時，(1)在后述的中和處理時，醇大量溶于水層，水層中的α-乙酰基-γ-丁內酯及乙酰醋酸酯濃度也增加，萃取效率降低。(2)當水層中的α-乙酰基-γ-丁內酯及乙酰醋酸酯濃度增加時，α-乙酰基-γ-丁內酯及乙酰醋酸酯的水解速度也增加。(3)由于醇大量溶于水層，例如，用硫酸等無機酸中和時，無機酸鹽(硫酸鈉鹽等)易于析出，中和處理不能在低溫進行。當在高溫進行中和處理時，α-乙酰基-γ-丁內酯及乙酰醋酸酯易于水解。即，當醇濃度大于20％(重量)時，萃取效率低，因水層濃度增大而使水解速度增大，由于中和處理溫度上升引起的水解速度增大等相乘的效果，使所得到的α-乙酰基-γ-丁內酯的量比預想的要低。另外，醇濃度低至0.1％(重量)時，蒸出醇，生產效率降低。中和處理工序溶劑蒸出后的反應混合物，用酸，例如硫酸水溶液等進行中和。使用硫酸水溶液時，其濃度，例如為5～30％(重量)左右，優選為10～20％(重量)左右，更理想的為13～18％(重量)左右。當采用稀的硫酸水溶液時(低于5％(重量)的濃度)，生產效率降低，另外，當濃度大于30％(重量)時，α-乙酰基-γ-丁內酯分解，所以，收率下降。
然而，當反應混合物中的醇量低至規定量時，可以用比較低的溫度進行中和。中和處理的溫度為10～60℃，優選為10～50℃左右(例如，20～40℃左右)，更理想的為10～29℃左右(例如，10～28℃左右)，特別理想的為20～29℃左右(例如，20～28℃左右)。中和處理溫度過高，α-乙酰基-γ-丁內酯及乙酰醋酸酯易于水解，萃取效率降低。
還有，在本發明中，乙酰醋酸酯和環氧乙烷的反應工序，醇蒸餾工序以及中和處理工序，其溫度為10～60℃(例如，10～50℃)左右，優選為10～29℃左右(例如，10～28℃左右)，更理想的為20～29℃左右(例如，20～28℃左右)進行。當所有的工序在10～29℃左右進行時，可以簡便地制造α-乙酰基-γ-丁內酯。
中和處理液的pH，例如為2-6左右，理想的是2-4左右。
這樣得到的中和處理液，α-乙酰基-γ-丁內酯和乙酰醋酸酯主要含在有機層中。為此，通過分離有機層和水層，可從有機層得到α-乙酰基-γ-丁內酯。還有，中和處理液的水層也含有少量的α-乙酰基-γ-丁內酯和乙酰醋酸酯，由于本發明預先蒸出醇，所以，進入水層的損失量小。
有機層中的α-乙酰基-γ-丁內酯的比例，對于水層中和有機層中的α-乙酰基-γ-丁內酯的總量，例如達到80～99％(基于重量)左右，理想的是92～99％(基于重量)左右。
另外，有機層中的乙酰醋酸酯的比例，對于水層中和有機層中的乙酰醋酸酯的總量，例如達到80～99％(基于重量)左右，理想的為92～99％(基于重量)左右。萃取處理工序水層中的α-乙酰基-γ-丁內酯和乙酰醋酸酯，根據需要可再用有機溶劑等萃取劑進行萃取。
作為有機溶劑，可以舉出芳香烴類溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、酯類溶劑(例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等)、醚類溶劑(例如二乙醚、甲基叔丁基醚等)、鹵類溶劑(例如二氯甲烷、氯仿等)等。溶劑可以單獨使用，也可2種以上組合使用。
有機溶劑的用量，對100份(重量)水層重量，例如為10～30份(重量)左右，理想的是40～100份(重量)左右。
萃取溫度，例如10～40℃左右，優選是10～35℃左右，更理想的是10～28℃左右(特別是20～28℃)左右。還有，上述反應工序、醇蒸餾工序、中和處理工序，在同一溫度范圍內進行時，萃取工序也在同樣的溫度范圍內進行。
把萃取液和上述有機層進行合并時，α-乙酰基-γ-丁內酯的比例[萃取效率(回收率)]，對于有機層中和水層中的α-乙酰基-γ-丁內酯的總重，例如達到91～99％(重量)，優選為93～99％(重量)。另外，乙酰醋酸酯的萃取效率(回收率)，對于有機層中和水層中的乙酰醋酸酯總量，例如達到91～99％(重量)，理想的為93～99％(重量)。脫萃取劑的處理工序由于有機層，或者有機層和從水層萃取的萃取液的混合物中含有萃取劑，通過脫萃取劑處理，可以得到α-乙酰基-γ-丁內酯及未反應的乙酰醋酸酯。對脫萃取劑處理，未作特別限制，然而，通常采用脫溶劑蒸餾塔等的反應工序等一系列工序來進行。采用脫溶劑蒸餾塔時，蒸餾塔的運行條件是例如，壓力1.33kPa～常壓左右，優選是6.65～39.9kPa左右；回流比0.01～10左右，理想的是0.1～1左右。從蒸餾塔塔頂蒸出(比α-乙酰基-γ-丁內酯的沸點高時，從塔底或塔的下部(殘液)蒸出)的萃取劑再循環至萃取工序。精制處理工序從所得到的α-乙酰基-γ-丁內酯、未反應的乙酰醋酸酯及少量的萃取溶劑，通過蒸餾處理，除去乙酰醋酸酯、萃取溶劑、高沸點雜質及脫低沸的雜質等。蒸餾處理也可以采用精餾塔等，通過與其他工序等一系列的連續工序進行，從精餾塔的側餾分可以得到高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯。精餾塔的運行條件是例如，壓力0.133kPa～常壓左右，理想的是0.655～6.65kPa左右；回流比0.1～30左右，理想的為1～10左右。從蒸餾塔餾出液(比α-乙酰基-γ-丁內酯沸點高時，從塔底或塔的下部(殘液)餾出)抽取的乙酰醋酸酯及萃取溶劑，再用精制工序進行回收再循環。從塔底或塔的下部(殘液)抽取的含α-乙酰基-γ-丁內酯的高沸點雜質再送至精制設備，對α-乙酰基-γ-丁內酯進行回收再循環。精制工序的回收率達到82～100％(摩爾)左右，理想的是90～99％(摩爾)左右(基于消耗的乙酰醋酸酯)。還有，所謂消耗的乙酰醋酸酯，是指從所用的乙酰醋酸酯量(摩爾)減去回收到的乙酰醋酸酯量(摩爾)所得到的剩余乙酰醋酸酯量(摩爾)。
這樣得到的α-乙酰基-γ-丁內酯，作為維生素B1等醫藥品及有機化學工業藥品的中間體是有用的。
發明的效果本發明對乙酰醋酸酯以特定的比例采用環氧乙烷及堿金屬成分，采用工業上有利的方法，可以穩定高效地制造高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯。另外，由于抑制了副產物的生成，可以以高選擇率及高收率制造α-乙酰基-γ-丁內酯。
又，如上所述，通過以特定的比例使用各種成分，抑制副產物的生成，還可以使α-乙酰基-γ-丁內酯的純度提高。
下面給出反應條件及其結果。
氫氧化鈉/乙酰醋酸甲酯＝0.79mol/mol環氧乙烷/乙酰醋酸甲酯＝1.00mol/mol總收率α-乙酰基-γ-丁內酯54.6％(摩爾)(基于消耗的乙酰醋酸酯)選擇率基于消耗的乙酰醋酸酯78％(摩爾)基于消耗的環氧乙烷59％(摩爾)回收率(＝100-原料損失率+α-乙酰基-γ-丁內酯損失率)基于消耗的乙酰醋酸酯70％(摩爾)基于消耗的環氧乙烷69％(摩爾)比較例2除把氫氧化鈉的甲醇溶液(濃度10％(重量))1970g/h(4.93mol/h)、乙酰醋酸甲酯474g/h(4.08mol/h)以及環氧乙烷180g/h(4.09mol/h)連續投入以外，與比較例1同樣操作以制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁內酯。比較例3除了把氫氧化鈉的甲醇溶液(濃度10％(重量))1990g/h(4.98mol/h)、乙酰醋酸甲酯735g/h(6.33mol/h)以及環氧乙烷310g/h(7.04mol/h)連續投入以外，與比較例1同樣進行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁內酯。比較例4除了把氫氧化鈉的甲醇溶液(濃度10％(重量))2000g/h(5.00mol/h)、乙酰醋酸甲酯480g/h(4.13mol/h)以及環氧乙烷203g/h(4.61mol/h)連續投入以外，與比較例1同樣進行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁內酯。比較例5除了把氫氧化鈉的甲醇溶液(濃度10％(重量))2000g/h(5.00mol/h)、乙酰醋酸甲酯480g/h(4.13mol/h)以及環氧乙烷194g/h(4.40mol/h)連續投入以外，與比較例1同樣進行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁內酯。比較例6除了把氫氧化鈉的甲醇溶液(濃度10％(重量))1980g/h(4.95mol/h)、乙酰醋酸甲酯576g/h(4.96mol/h)以及環氧乙烷245g/h(5.56mol/h)連續投入以外，與比較例1同樣進行制造、精制、回收α-乙酰基-γ-丁內酯。
實施例及比較例所得到的結果示于表1。
表1
*NaOH氫氧化鈉、ME乙酰醋酸甲酯、EO環氧乙烷、ABLα-乙酰基-γ-丁內酯*回收率是原料損失率和α-乙酰基-γ-丁內酯之和的數字*總收率＝選擇率×回收率*收率是總摩爾％
權利要求
1.一種高純度的α-乙酰基-γ-丁內酯的制造方法，其中，在堿金屬成分存在下，在醇溶劑中，使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應，生成α-乙酰基-γ-丁內酯，在該法中，相對于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1當量的環氧乙烷及0.8～1.2當量的堿金屬成分。
2.權利要求1所述的制造方法，其特征在于，可以制得純度98％以上的α-乙酰基-γ-丁內酯。
3.權利要求1所述的制造方法，其特征在于，相對于乙酰醋酸酯使用1.03～1.09當量的環氧乙烷。
4.權利要求1所述的制造方法，其特征在于，乙酰醋酸酯為乙酰醋酸C1-4烷基酯。
5.權利要求1所述的制造方法，其特征在于，從反應混合物蒸出溶劑、中和、使層分離、蒸餾有機層，得到α-乙酰基-γ-丁內酯。
6.權利要求5所述的制造方法，其特征在于，從反應混合物中蒸出溶劑，在10～60℃的溫度下，以硫酸水溶液進行中和處理。
7.權利要求5所述的制造方法，其特征在于，從層分離后的水層中再次萃取α-乙酰基-γ-丁內酯。
8.一種純度98％以上的α-乙酰基-γ-丁內酯的制造方法，其中，在氫氧化鈉存在下，在甲醇中，使乙酰醋酸甲酯和環氧乙烷反應，從所得到的反應混合物生成α-乙酰基-γ-丁內酯，在該法中，對于乙酰醋酸甲酯使用1.05～1.08當量的環氧乙烷以及0.9～1.1當量的氫氧化鈉。
9.權利要求8所述的制造方法，其中，從反應混合物蒸出甲醇、反應混合物中殘留的甲醇濃度達到0.5～20％(重量)，用硫酸水溶液進行中和，使層分離，從分層后的水層用有機溶劑萃取，將合并得到的萃取液與分層后的有機層進行蒸餾，在α-乙酰基-γ-丁內酯的制造方法中，反應工序、甲醇蒸餾工序以及中和處理工序均在10～60℃下進行。
10.一種使α-乙酰基-γ-丁內酯的純度提高的方法，其中，在堿金屬成分存在下，在醇溶劑中，使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應，從得到的反應混合物制得α-乙酰基-γ-丁內酯，在該方法中，對于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1當量的環氧乙烷以及0.8～1.2當量的堿金屬成分。
全文摘要
本發明涉及高效制造高純度的α－乙酰基－γ－丁內酯并抑制副產物的生成。其在堿金屬成分存在下,在醇溶劑中,使乙酰醋酸酯和環氧乙烷反應,制得α－乙酰基－γ－丁內酯,在該方法中,對于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1當量的環氧乙烷以及0.8～1.2當量的堿金屬成分,以制造高純度的α－乙酰基－γ－丁內酯。
文檔編號C07D307/33GK1357545SQ0114257
公開日2002年7月10日 申請日期2001年12月3日 優先權日2000年12月5日
發明者清水雅彥 申請人:大賽璐化學工業株式會社