專利名稱：一種頭孢類化合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備頭孢類化合物的一種方法，具體地說，是通過頭孢母核3位上的化學反應，來制備頭孢類化合物。
頭孢類化合物是一類重要的抗菌素藥物，而頭孢母核3位上的化學反應所制備的頭孢類化合物是重要的藥物中間體，如7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰基甲基]頭孢烷酸(A)。 在專利WO87/01117(US86/01635)闡述了它的制備方法。該方法是將用7-ACA(B)和2-呋喃巰酸鈉(C)在水中，pH為6.4±0.1，溫度為50至65℃，反應5小時制得。 但該方法得到的產品純度低，因為含有未反應的7-ACA影響下面制備頭孢噻呋的收率和質量。
現在，我們發現7-ACA或它的衍生物和2-呋喃巰酸在碳酸二烷基酯非水溶劑中，在低級脂肪酸存在下，以BF3絡合物作為催化劑反應，高收率得到7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰基甲基]頭孢烷酸，且制得的產品不用純化，直接可以作為中間體使用。
本發明除了具有上述優點外，由于反應中使用了碳酸二烷基酯作為反應介質，它對環境衛生和環境保護有益。
本發明目的是提供了一種高收率、高純度制備7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰基甲基]頭孢烷酸及其衍生物的方法。
本發明詳細說明如下本發明是制備通式(I)所示的頭孢類化合物的方法。通式(I)為 其中R1、R2均為氫原子，或者R1為氫原子，R2為乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基、苯乙酰基、α-氨基苯乙酰基、α-氨基對羥基苯乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰基、2-[(4-乙基-2，3--氧-哌嗪-1基)-甲酰氨基]-2-對羥苯基-乙酰基、(2-甲氨基苯基)乙酰基、2-(1-甲基-4-羥基-吡啶-5基-甲酰氨基)-2-對羥苯基-乙酰基，2-四氮唑-1基-乙酰基、2氯乙酰基、鄰苯二甲酰基、苯磺酰基，該制備方法為化合物(II)與化合物(III)反應生成化合物(I)， 其中R1和R2同化合物(I)， 其反應條件為；(1)在一種C1-3的脂肪羧酸存在下進行；(2)以化合物(IV)和/或化合物(V)為催化劑，BF3·A(IV)其中A為四氫呋喃、甲醇、乙酸或乙醚，所述BF3·A為一種BF3的絡合物，它可以單獨制備加入反應容器中，也可以在反應過程中將BF3通入含有溶劑A的物料中制備產生； R3或R4均為一個C1-4烷基，或者R3和R4合起來是一個C2-4的亞烷基鏈，所述 為一種BF3的絡合物，它可以單獨制備加入反應容器中，也可以在反應過程中將BF3通入含有溶劑 的物料中制備產生；(3)在非水溶劑(VI)中進行， 其中R3、R4定義同化合物(V)；(4)反應溫度0～60℃，反應時間大約30分鐘到8小時。在上述反應中，加入的這種脂肪酸可以選擇甲酸、乙酸、丙酸，優選甲酸和乙酸，特別優選為甲酸。
這種脂肪酸在反應體系中的用量為溶劑重量的5-20％。
化合物(IV)或化合物(V)是一種絡合物。這種絡合物可以用市售品，也可以臨時制備，制備絡合物的方法很簡單，只要將BF3通入A或者所述碳酸二烷基酯的溶劑中即成，使用時不用提取，精制，直接使用。本發明還包括了向反應體系中直接通入BF3產生的化合物(IV)或化合物(V)以及它們的混合物用于催化反應。
化合物(IV)中的A，優選為甲醇或乙醚，特別優選為甲醇。
化合物(V)中碳酸二烷基酯部分可選擇碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲乙酯。
優選為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯。
特別優選碳酸二甲酯。
羧基合適的保護基有三氯甲基、對氯苯乙酰基、三甲基乙酰基氧甲基、二苯甲基、對硝基芐基。
氨基合適的保護基有2-氯乙酰基、芳亞甲基、鄰苯二甲酰基等。
反應溶劑化合物(VI)可選擇碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、碳酸亞丙酯和碳酸亞乙酯，優選為碳酸二甲酯。
所述溶劑可以與絡合物結合的溶劑相同，也可不同。
最佳反應溫度選擇為40-50℃，最佳反應時間選擇為30分鐘到4小時完成。
保護基脫去用已知的方法完成。
下面是本發明實施例，所述的實施例只是用來說明了本發明，而不是用來限定本發明。
實施例1將BF320.4g(0.3002mol)通入50ml碳酸二甲酯和12.5ml甲酸混合溶液中，并在25℃攪拌45分鐘，得到溶液1。
將23.6g 7-ACA(HPLC 95％，0.0825mol)和29.49g 2-呋喃巰酸分別加到75ml碳酸二甲酯中，然后將溶液1加入上述懸浮液中，混合物在45℃保持3.5小時，然后冷卻至20℃，用25ml 20％鹽酸處理，在5℃攪拌1.5小時。
過濾收集形成的沉淀，并用75ml碳酸二甲酯洗滌，將所得的沉淀加入到115ml 5℃的丙酮中。將200ml水和75ml的丙酮混合液加入上述懸浮液中，再用濃氨水調節pH值為2.7，攪拌30分鐘，過濾，用100ml水和150ml丙酮洗滌，40℃下真空干燥濾餅，得到22.9g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰甲基]頭孢烷酸(98％HPLC)(收率為80.0％)。
實施例2將40.0g 7-ACA(95％HPLC，0.1397mol)、28.2g 2-呋喃巰酸和20ml甲酸加入130ml碳酸二甲酯溶液中，在25℃攪拌45分鐘。將134.3g三氟化硼碳酸二甲酯絡合物在1小時內分次加入上述懸浮溶液中，在45℃保持2.5小時，冷至20℃，用42ml 20％鹽酸處理，下面處理同實施例1，得到37.0g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰甲基]頭孢烷酸(98％HPLC)(收率為76.3％)。
實施例3將40.0g 7-ACA(95％HPLC，0.1397mol)、28.2g 2-呋喃巰酸和50ml冰乙酸加入100ml碳酸二乙酯溶液中，在25℃攪拌45分鐘。將175.0g三氟化硼碳酸二甲酯絡合物在1小時內分次加入上述懸浮溶液中，在40℃保持3.5小時，冷至20℃，用42ml 20％鹽酸處理，下面處理同實施例1，得到35.9g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰甲基]頭孢烷酸(96％HPLC)(收率為72.6％)。
實施例4將38.8g 7-ACA(95％HPLC，0.1355mol)、24.1g 2-呋喃巰酸和20g甲酸加入130ml碳酸二甲酯溶液中，在1小時內加入123.3g三氟化硼乙醚絡合物，在45℃保持3.5小時，冷至0℃，加入0℃冰水約350ml，在0℃下滴加20％氫氧化鈉溶液調節pH為0.5，在用0-5℃攪拌1小時后，過濾得結晶，用200ml水和200ml丙酮洗滌，40℃真空干燥濾餅，得到32.9g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰甲基]頭孢烷酸(94.0％HPLC)(收率為67.2％)。
實施例5將38.8g 7-ACA(95％HPLC，0.1355mol)和24.1g 2-呋喃巰酸和20g甲酸加入130ml碳酸二甲酯溶液中，在1小時內加入123.3g三氟化硼乙醚絡合物，在30℃反應4小時，以下處理同實施例4，得到17.4g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰甲基]頭孢烷酸(90.0％HPLC)(收率為42.5％)。
權利要求
1.一種制備通式(I)所示的頭孢類化合物的方法， 其中R1為氫原子、R2任選為氫原子，乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基、苯乙酰基、α-氨基苯乙酰基、α-氨基對羥基苯乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰基、2-[(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪-1基)-甲酰氨基]-2-對羥苯基-乙酰基、(2-甲氨基苯基)乙酰基、2-(1-甲基-4-羥基-吡啶-5基-甲酰氨基)-2-對羥苯基-乙酰基，2-四氮唑-1基-乙酰基、2氯乙酰基、鄰苯二甲酰基、苯磺酰基，該制備方法為化合物(II)與化合物(III)反應生成化合物(I)， 其中R1和R2同化合物(I) 其特征在于(1)在一種C1-3的脂肪羧酸存在下；(2)以化合物(IV)和/或化合物(V)為催化劑，BF3·A (IV)其中A為四氫呋喃、甲醇、乙酸或乙醚，所述BF3·A為一種BF3的絡合物，它包括在反應過程中將BF3通入含有溶劑A的物料中制備產生， 其中R3或R4均為一個C1-4烷基，或者R3和R4合起來是一個C2-4的亞烷基鏈，所述 為一種BF3的絡合物，它包括在反應過程中將BF3通入含有溶劑 的物料中制備產生；(3)在非水溶劑(VI)中進行， 其中R3、R4定義同化合物(V)；(4)反應溫度在0～60℃，反應時間大約30分鐘到8小時。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于化合物(VI)為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亞乙基酯或碳酸亞丙基酯。
3.根據權利要求2的方法，其特征在于化合物(VI)為碳酸二甲酯。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于C1-3的脂肪羧酸為甲酸，它在反應體系中用量為溶媒重量的5％到20％。
5.根據權利要求1方法，其特征在于反應溫度為40-50℃，反應時間為30分鐘到4小時。
6.根據權利要求1的方法，其特征在于制備的通式(I)所示的化合物為7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)巰甲基]頭孢烷酸。
全文摘要
本發明涉及制備頭孢類化合物的一種方法，具體地說，在碳酸二烷基酯非水溶劑中，在低級脂肪酸存在下，以BF
文檔編號C07D501/00GK1424316SQ01142350
公開日2003年6月18日 申請日期2001年12月11日 優先權日2001年12月11日
發明者崔建彤 申請人:浙江海正藥業股份有限公司