專利名稱：1,3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4,5－二羧酸的制備方法
技術領域：
本發明屬有機化學領域，是1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(環酸，I)的制備新方法。
技術背景1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(I)是合成d-生物素(d-Biotin維生素H)的關鍵中間體，國外文獻如J.Am.Chem.Soc.，1978，100，1558，美國專利2489232，4659837，日本專利60-152469，59-59668等均描述了以富馬酸為起始原料，經內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸光氣環化的環酸制備方法，但此工藝存在諸多不足之處(1)在環化反應中使用大量的劇毒光氣，勞動保護條件要求苛刻且光氣運輸和貯藏受到嚴格限制。(2)關環反應收率低(約60％)，仍有25～30％末反應的內消旋2，3-(雙芐胺基)丁二酸需從反應液中分離回收再行轉化。(3)產品純度差，即使通過反復重結晶也仍有2％左右內消旋2，3-(雙芐胺基)丁二酸伴隨主產物存在，難以獲得高純度環酸(現有技術純度約95％)。
發明內容
本發明目的在于避免現有技術的不足而提供一種高純度，高收率的非光氣環化制備環酸的新方法。
本發明以氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸芐酯等為環化試劑，在無機堿溶液和有機溶劑中使內消旋-2，3-(雙芐胺基)丁二酸進行環化反應，繼而不經分離，直接酸化制得環酸(I)。
化學反應式 無機堿溶液可用堿土氫氧化物，如氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液，有機溶劑可以是芳香醚類，如苯甲醚、甲基苯甲醚等。環化后得到的環酸雙鈉或雙鉀鹽的水溶液直接用酸例如鹽酸酸化，可用乙酸乙酯提取，水洗，回收部分乙酸乙酯提取液，冷卻后即析出固體。經過濾得白色結晶性粉末環酸，收率為90％，HPLC測定含量≥99％。
本發明的環化試劑為氯甲酸三氯甲酯(即雙光氣)，或者是雙(三氯甲酯)碳酸脂(即三光氣)之任一種均獲得良好效果。
本發明的發應物內消旋-2，3-(雙芐胺基)丁二酸與環化試劑的摩爾比是1∶1.1～10，反應即能取得預計效果。
無機堿溶液以5～50％(Wt％)的氫氧化鈉或該濃度的氫氧化鉀溶液為合適，來源廣泛，價廉易得。反應溶液一般pH＝8～14。
有機溶劑是苯甲醚或者是下述中之一種對甲基苯甲醚，間甲基苯甲醚，鄰甲基苯甲醚，該類溶劑易得和易回收，反應得率高。
本發明的反應溫度在10～60℃范圍，條件溫和，對反應裝置要求不高。
本發明最好反應條件如下內-2，3-(雙芐胺基)丁二酸與雙光氣或三光氣摩爾比是1∶3～5。無機堿溶液是35～45％的氫氧化鉀溶液，pH＝10～12；反應溫度是30～35℃。
有機溶劑是苯甲醚。
本發明的優點在于反應條件溫和，環化試劑易得，化學性質穩定且便于運輸和貯存，與現有技術比較，環化收率提高了30％左右，產品純度達99％，適合于工業化生產。
實施例實例1將內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和45％氫氧化鉀溶液(99mL)置反應瓶中，于室溫攪拌15min后，再加水(550mL)和苯甲醚(220mL)，升溫至30℃。緩慢滴加雙光氣(223mL，1.78mol)，同時用45％氫氧化鉀溶液控制反應液pH10，于4h內滴畢，繼續攪拌1h。反應畢，加入水450mL使反應生成的氯化鉀溶解，靜置分層，分出苯甲醚層，水層用苯甲醚(100mL×4)提取。堿水層用濃鹽酸調至pH1～2，析出淡黃色油狀物，分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH7，減壓回收乙酸乙酯(約400mL)冷卻至室溫，析出固體，過濾，干燥，得白色結晶性粉末(I)124.6g，收率90％，mp 175～177℃。
IR(KBr)ν＝3416，2919，1707，1452cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.05，480(dd，4H，J＝15.4Hz，2×CH2C6H5)，4.12(s，2H，C4-H和C5-H)，7.20～7.38(m，10H，2×ArH)，13.2(brs，2H，2×CO2H).
EI-MSm/z(％)＝355(M+，26)，309(46)，265(44)，154(25)，136(18)，91(100).
實例2將內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和45％氫氧化鉀溶液(99mL)置反應瓶中，于室溫攪拌15min后，再加水(550mL)和鄰甲基苯甲醚，苯甲醚(225mL)，升溫至35℃，分數次加入三光氣(534.6g，1.8mol)，同時用45％氫氧化鉀溶液控制反應液pH12，于3h內加畢，繼續攪拌2h。反應畢，加入水700mL使反應生成的氯化鉀溶解，靜置分層，水層用苯甲醚(150mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調至pH1～2，析出淡黃色油狀物，分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH7，減壓回收乙酸乙酯(約400mL)，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得白色結晶性粉末(I)113.7g，收率89％，mp 176～178℃。IR，1HNMR和MS與實例1一致。
實例3將內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和10％氫氧化鈉溶液(99mL)置反應瓶中，于室溫攪拌15min后，再加水(550mL)和對甲基苯甲醚，(225mL)，升溫至55℃，分數次加入雙光氣(712.8g，3.6mol)，同時用10％氫氧化鈉溶液控制反應液pH8，于3h內加畢，繼續攪拌2h。反應畢，加入水700mL使反應生成的氯化鉀溶解，靜置分層，水層用對甲基苯甲醚(150mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調至pH1～2，析出淡黃色油狀物，分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH7，減壓回收乙酸乙酯(約400mL)，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得白色結晶性粉末(I)，mp 175～177℃。IR，1H NMR和MS與實例1一致。
實例4將內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸(117g，0.36mol)和30％氫氧化鈉溶液(99mL)置反應瓶中，于室溫攪拌15min后，再加水(550mL)和間甲基苯甲醚，(225mL)，升溫至15℃，分數次加入雙光氣(214.05g，1.08mol)，同時用30％氫氧化鈉溶液控制反應液pH10，于3h內加畢，繼續攪拌2h。反應畢，加入水700mL使反應生成的氯化鉀溶解，靜置分層，水層用間甲基苯甲醚(150mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調至pH1～2，析出淡黃色油狀物，分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(150mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH7，減壓回收乙酸乙酯(約400mL)，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得白色結晶性粉末(I)，mp 176-178℃。IR，1H NMR和MS與實例1一致。
本發明不限于上述實例。
權利要求
1.一種制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(I)的制備方法 其特征在于內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸與環化試劑在無機堿溶液和有機溶劑中進行關環反應，直接酸化即可。
2.如權利1所述的方法，其特征在于環化試劑是氯甲酸三氯甲酯或雙(三氯甲基)碳酸酯。
3.如權利1所述的方法，其特征在于內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸與環化試劑的摩爾比是1∶1.1～10。
4.如權利1所述的方法，其特征在于無機堿溶液是5％～50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，反應溶液pH8～14。
5.如權利1的所述方法，其特征在于反應溫度是10～60℃。
6.如權利2所述的方法，其特征在于有機溶劑是苯甲醚或對甲基苯甲醚或間甲基苯甲醚或鄰甲基苯甲醚。
7.如權利3所述的方法，其特征在于內消旋-2，3-雙(芐胺基)丁二酸與環化試劑的摩爾比是1∶3～5。
8.如權利4所述的方法，其特征在于無機堿溶液是35～40％的氫氧化鉀溶液，反應溶液pH10～12。
9.如權利5所述的方法，其特征在于反應溫度是30～35℃。
10.如權利6所述的方法，其特征在于有機溶劑是苯甲醚。
全文摘要
本發明提供一種1,3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4,5－二羧酸的制備新方法,現有技術存在反應過程毒性大,關環反應收率低,產品純度差等不足之處。本發明在堿性溶液中,將內消旋－2,3－雙(芐胺基)丁二酸與環化試劑經環化、酸化反應即得1,3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4,5－二羧酸,收率達90%。本發明原料易得,反應條件溫和,易于工業化生產。
文檔編號C07D233/00GK1356320SQ0113229
公開日2002年7月3日 申請日期2001年11月23日 優先權日2001年11月23日
發明者陳芬兒, 賈惠琴, 鄢明國 申請人:復旦大學