專利名稱：具有鈣離子拮抗作用的雙哌嗪類衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是一類具有鈣離子拮抗作用，因而可作為在心腦血管疾病防治中應用的雙哌嗪衍生物類的藥用化合物。
背景技術：
雙哌嗪類化合物是一種在文獻中已有報導的藥用化合物。如，李潤濤等人在《藥學學報》1995，30(1)中報導了有關對雙哌嗪雙季銨鹽類化合物的合成及其作為抗腫瘤藥物的研究；《藥學學報》1999，34(9)又報導了李潤濤等人對二酰基雙哌嗪雙季銨鹽類衍生物的合成及其在鎮痛活性方面的研究。這些雙哌嗪季銨鹽類化合物除在藥理的活性方面分別表現在抗腫瘤和鎮痛方面外，其在化學結構上的一個顯著特點，就是均為對稱形式的結構。
現代醫學臨床實踐顯示，心絞痛、高血壓、心律失常、外周血管性疾病及其他心腦血管疾病已成為目前常見和對人體健康構成較大威脅的疾病之一。病理研究的結果顯示，其病因與鈣離子的代謝有關。目前研究和已在使用的具有鈣離子拮抗作用機理的防治藥物可包括有如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等二氫吡啶類化合物，地爾硫、克倫硫等地爾硫類化合物，維拉帕米、加洛帕米等苯烷胺類化合物，芬地林、氟桂利嗪等雙苯烷胺類化合物。在這幾種類型的鈣離子通道阻滯劑中，以二氫吡啶類的鈣阻斷作用較強，在新藥臨床前研究指導原則匯編中并規定將其作為陽性對照物使用。
發明內容
針對上述情況，本發明將提供一類可具有更為理想的鈣離子拮抗作用，因而可以被應用于心腦血管疾病防治的雙哌嗪衍生物類的藥用化合物，至少可以使醫生和/或病員在對心絞痛、高血壓、心律失常、外周血管性疾病及其他心腦血管疾病的防治中增加對可供使用藥物的選擇和適用范圍。
本發明所說的具有鈣離子拮抗作用的雙哌嗪衍生物類藥用化合物，化學名稱為1-取代-4-[(4-(4-取代苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪，結構如下式(I) 其中，式中的R1可以是甲基，乙基，丙基等烷基，可以是4-甲氧基-苯甲酰基，4-甲基-苯甲酰基，2，4-二氯-苯甲酰基等取代苯甲酰基，也可以是4-甲氧基-肉桂酰基，4-甲基-肉桂酰基，(2，4-二氯)-2-甲基-肉桂酰基，2，4-二甲氧基-肉桂酰基，4-溴-肉桂酰基等取代肉桂酰基；R2可以為硝基，氨基，或者是如二甲基氨基，二苯基氨基等含有烷基或芳香基取代基的氨基。
可以明顯看出，本發明上述各雙哌嗪衍生物(I)所具有的非對稱性和非季銨鹽結構，是其在化學結構上與前述各種雙哌嗪化合物不同的一個顯著特點。
根據上述各雙哌嗪衍生物(I)中取代基R1和R2結構類型的不同，其合成路線和方法可以相應有多種選擇。例如，以下推薦但并非僅限于此的就是可供選擇的合成路線之一。
合成路線A當R1為芳香類的取代苯甲酰基或取代肉桂酰基時，可以采用相應的取代芳香基酰氯、哌嗪、氯乙酰氯和對-氯硝基苯為原料，采用下列路線合成R2為硝基的相應雙哌嗪化合物(I-A)。 合成路線BR1為脂肪族取代基時，可以用對-氯硝基苯、哌嗪、氯乙酰氯和相應的脂肪族取代哌嗪為原料，合成R2也為硝基的相應雙哌嗪化合物(I-B)。 合成路線C以上述的路線A或路線B所得到的各R2為硝基的雙哌嗪衍生物(I-A或I-B)為原料，經常規方式的還原反應，即可得到R2為氨基的各相應化合物(I-C) 由上述的各種合成路線和方法可以看出，得到本發明所說的雙哌嗪衍生物(I)的合成方法較為簡單，原料易得，成本也較低，合成反應的收率較高。
以上述作為鈣離子阻斷作用最強的二氫吡啶類化合物的代表硝苯地平為陽性參照物，通過45Ca跨膜內流動對本發明上述不同取代基形式的化合物(I)進行的初步藥理試驗結果顯示，其可具有優于硝苯地平的鈣阻斷效果。
藥理試驗采用的是放射性45Ca跨膜內流動測定方法，研究本發明上述不同取代基的雙哌嗪衍生物(I)對大鼠主動脈電壓依賴性鈣離子通道(PDC)Ca2+內流的影響。
試驗方法操作將9只大鼠擊昏取出胸主動脈，在PSS生理液(氯化鈉137毫摩爾/升，氯化鈣1.5毫摩爾/升，氯化鎂1.0毫摩爾/升，氯化鉀4.6毫摩爾/升，HEPES羥乙基哌嗪乙磺酸20毫摩爾/升，葡萄糖10毫摩爾/升)中取凈結締組織，每條動脈管剪切成6段，迅速放入37℃盛有0.1毫升PSS生理液的9只安瓿管中，恒溫氧平衡400分鐘。然后將動脈管迅速轉移至加有被測藥物樣品的2毫升PSS生理液中，恒溫通氧20分鐘。再將其移入含有45Ca2+和被測藥物樣品的2毫升PSS液中(被測藥物樣品為20微升)預處理10分鐘，讓45Ca2+進入細胞及間隙。再次轉移至含20微升被測樣品的高鉀PSS液(氯化鉀100毫摩爾/升，氯化鈉41.6毫摩爾/升，其余成分同PSS生理液)中處理10分鐘，恒溫通氧。將動脈管全部轉移至0℃的EGTA液(除無氯化鈣外，其余成分同PSS液)中60分鐘，以每只安瓿瓶中用2毫升EGTA洗滌3次，洗去細胞間隙中的45Ca2+。取出動脈管后，用濾紙吸干，置于稱量瓶中，用萬分之一天平以減重法依次稱量54條動脈管的質量。然后向裝有動脈管的54只安瓿瓶中分別依次加入70％高氯酸25微升和30％雙氧水50微升，恒溫70℃消化30分鐘。冷卻后分別加入3.5毫升甲苯閃爍液，避光放置3小時。用FJ-210P型液體閃爍計數器測量45Ca2+計數率(cpm)，采用外標準道比法(ESCR)對被測樣品進行淬火校正。不同取代基的雙哌嗪衍生物(I)對鈣離子拮抗作用的試驗結果如表1所示表1 不同取代基的雙哌嗪衍生物對鈣離子的拮抗作用結果
以下通過對若干具體化合物合成實例的實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于下述的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
具體實施例方式
實例11-[(4-甲氧基)肉桂酰基]-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪(1)的制備。
采用上述合成路線A的方法，將130克(0.67摩爾)六水哌嗪溶于200毫升甲苯，去水反應10小時，加入18克(0.11摩爾)對氯硝基苯，回流反應7小時，冷卻，過濾，水洗固體，得化合物(II)，21.5克，收率94％，熔點128-129℃。將5克化合物(II)溶于60毫升氯仿中，室溫下滴加3毫升(0.038摩爾)氯乙酰氯，反應2小時，抽濾，水洗固體，得化合物(III)6.3克，收率92.6％，
熔點133-134℃。將20克(0.1摩爾)六水哌嗪溶于80毫升甲苯，分水反應8小時，加入化合物(III)5克(0.018摩爾)，回流反應8小時，冷卻，過濾，水洗固體，得化合物(IV)5.4克，收率90％，熔點122-123℃。將1克(0.003摩爾)的化合物(IV)溶于氯仿中，分批加入對-甲氧基肉桂酰氯0.6克(0.003摩爾)，室溫反應8小時，蒸去溶劑，用無水乙醇-氯仿(1∶1)重結晶，得到屬于路線A產物(I-A)中的化合物(1)產品1.02克，收率70％，mp.155-156℃。
元素分析C63.07(計算值63.27)，H6.54(計算值6.33)，N14.01(計算值14.19)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，6.65-7.80(m，4H，p-CH3O-phH)，7.62(s，1H，CH＝)，6.90(s，1H，＝CH)，3.55(s，3H，CH3O)，3.30(s，2H，CH2)，3.62-4.00(m，8H，哌嗪H)，2.20-2.90(m，8H，哌嗪H)；質譜C26H31N5O5，494.4(M+)，392.5，334.5，161.3，133.3，70.1。
所得產品化合物(1)的結構為 實例21-[(4-甲基)肉桂酰基]-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪(2)的制備。
同樣為上述合成路線A，化合物(IV)的制備過程同上述的實例1。將1克(0.003摩爾)化合物(IV)溶于氯仿中，分批加入對-甲基肉桂酰氯0.61克(0.0032摩爾)，室溫反應6小時，蒸去溶劑，用無水乙醇-氯仿(1∶1)重結晶，得到屬于路線A產物(I-A)中的化合物(2)產品101克，收率71％，mp.205-207℃。
元素分析C65.09(計算值65.39)，H6.75(計算值6.54)，N14.37(計算值14.67)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，7.20-7.40(m，4H，p-CH3-phH)，7.60(s，1H，CH＝)，6.90(s，1H，＝CH)，3.55(s，2H，CH2)，3.51-4.00(m，8H，哌嗪H)，2.20-2.50(m，8H，哌嗪H)，
2.20(s，3H，CH3)；質譜C26H31N5O4，477.1(M+)，396.1，333.1，209.1，146.1，92.1。
所得產品化合物(2)的結構為 實例31-[(2，4-二氯)-2-甲基肉桂酰基]-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪(3)的制備。
采用合成路線A，將1克(0.003摩爾)的化合物(IV)溶于氯仿中，分批加入2，4-二氯-2-甲基肉桂酰氯0.9克(0.0035摩爾)，室溫反應6小時，蒸去溶劑，用無水乙醇-氯仿(1∶1)重結晶，得到屬于路線A產物(I-A)中的化合物(3)產品1.11克，收率68％，mp.83-84℃。
元素分析C57.37(計算值57.15)，H5.55(計算值5.35)，Cl12.68(計算值12.98)，N12.69(計算值12.82)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，7.20-7.40(m，3H，2Cl-phH)，6.50(s，1H，CH＝)，3.55(s，2H，CH2)，2.0(s，3H，CH3)，3.45-4.00(m，8H，哌嗪H)，2.60-2.80(m，8H，哌嗪H)；質譜C26H29Cl2N5O4，546.5(M+)，516.5，417.6，311.3，213.2，115.4。
所得產品化合物(3)的結構為 實例41-[(4-甲基)肉桂酰基]-4-[(4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪(4)的制備。
采用上述合成路線C的方法，將1克(0.002摩爾)的上述實例2所得的產品化合物(2)溶于2毫升的6N鹽酸中，分批加入鋅粉0.8克，室溫下反應8小時，加氨水100毫升，用二氯甲烷30毫升×3次提取，提取液干燥，濃縮，用60％乙醇精制，得到屬于路線C產物(I-C)中的化合物(4)產品0.67克，收率75％，mp.182-183℃。
元素分析C67.44(計算值69.77)， H7.23(計算值7.43)，N15.43(計算值15.65)；1H NMR7.20-7.50(m，4H，p-CH3-phH)，6.60-6.90(m，4H，p-NH2-phH)，7.70(s，1H，CH＝)，6.95(s，1H，＝CH)，3.15(s，2H，CH2)，3.10-3.90(m，8H，哌嗪H)，2.20-2.60(m，8H，哌嗪H)，2.35(s，3H，CH3)；質譜C26H33N5O2，477(M+)，341.7，321.8，268.9，177.7，144.6。
所得產品化合物(4)的結構為 實例51-乙基-4-[(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪(5)的制備。
采用上述合成路線B的方法，化合物(III)的制備過程同實例1。將1克(0.004摩爾)的化合物(III)和0.5克(0.0045摩爾)乙基哌嗪、20毫升氯仿和1毫升三乙胺，回流反應5小時，蒸去溶劑，用乙醇-氯仿(1∶1)重結晶，得到屬于路線B產物(I-B)中的化合物(5)產品0.9克，收率62％，mp.55-56℃。
元素分析C59.55(計算值59.81)，H7.68(計算值7.53)，N19.12(計算值19.38)；1H NMR6.80-8.20(m，4H，p-NO2-phH)，3.40(s，2H，COCH2)，3.20-3.90(m，8H，哌嗪H)，2.00-2.80(m，8H，哌嗪H)，2.6(m，2H，CH2)，1.05(t，3H，CH3)；質譜C18H27N5O3，362.4(M+)，349.5，293.4，221.4，167.3，127.2。
所得產品化合物(5)的結構為 實例61-乙基-4-[(4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪(6)的制備。
采用上述合成路線C的方法，將1克(0.003摩爾)上述實例5所得的產品化合物(5)溶于3毫升的6N鹽酸中，分批加入鋅粉1.2克，室溫下反應8小時，加氨水100毫升，用二氯甲烷30毫升×3次提取，提取液干燥，濃縮，用60％乙醇精制，得到屬于路線C產物(I-C)中的化合物(6)產品0.71克，收率71％，mp.94-95℃。
元素分析C65.45(計算值65.23)，H8.95(計算值8.82)，N21.42(計算值21.13)；1H NMR6.60-6.90(m，4H，p-NH2-phH)，3.55(s，2H，COCH2)，3.00-3.80(m，8H，哌嗪H)，1.80-2.60(m，8H，哌嗪H)，2.40(m，2H，CH2)，1.05(t，3H，CH3)；質譜C18H29N5O，332.7(M+)，288.3，247.4，191.1，128.1，85.1。
所得產品化合物(6)的結構為
權利要求
1.具有鈣離子拮抗作用的雙哌嗪類衍生物，可作為在心腦血管疾病防治中使用的藥用化合物，化學名稱為1-取代-4-[(4-(4-取代苯基)-1-哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪，結構如下式(I) 式中R1可以為烷基，取代苯甲酰基，取代肉桂酰基；R2可以為硝基，氨基或者是烷基或芳香基取代的氨基。
全文摘要
本發明涉及的是一類具有鈣離子拮抗作用的雙哌嗪類衍生物,可作為在心腦血管疾病防治中使用的藥用化合物,化學名稱為1－取代－4－[(4－(4－取代苯基)－1－哌嗪基)羰基亞甲基]哌嗪,結構如式(I):式中的R
文檔編號C07D295/182GK1342649SQ01128900
公開日2002年4月3日 申請日期2001年9月26日 優先權日2001年9月26日
發明者徐鳴夏, 鄧蘭 申請人:上海眾普生物科技有限公司