專利名稱：一種制造縮酮克林霉素的方法
技術領域：
本發明涉及一種制造縮酮克林霉素的方法。
克林霉素(clindamycin)，又稱氯林可霉素，屬抗生素類，分子中有三個方向性相異的羥基(2位，3位及4位)。為了強化藥效或增加某些特性，常常要在2位羥基上專一性地引入功能團，如磷酸和棕櫚酸酯等，在引入功能團的過程中，必須先把3、4位的兩個羥基加以保護。應用的保護基應該是待功能團引入后，易于除掉的保護基，縮酮克林霉素即是這樣一種3、4位的兩個羥基已被保護起來的化合物，是制造克林霉素中的重要前體物質。
W.I.Matier(1989年)在美國專利№ 4,849,515中公開了一種制備縮酮克林霉素的方法，是以2，2-二甲氧基丙烷和克林霉素鹽酸鹽在溶劑中加熱，分離獲得熔點為162-163℃的異丙叉縮酮克林霉素鹽酸鹽。但是，用該方法生產縮酮克林霉素一方面操作方法較復雜，產率最高能達到70％，另一方面由于2，2-二甲氧基丙烷是一種很昂貴的化工原料，造成產品的成本很高。
本發明的目的是提供一種生產成本較低，產率較高的制造縮酮克林霉素的方法。
為實現上述目的，本發明采取以下設計方案一種制造縮酮克林霉素的方法，是將克林霉素鹽酸鹽與丙酮在氧氯化磷的催化下進行反應。
其中，克林霉素鹽酸鹽、丙酮及氧氯化磷的重量份數比為克林霉素鹽酸鹽∶丙酮∶氧氯化磷＝1∶3∶0.3-0.7反應在攪拌條件下，進行0.5-2小時即可。
為了中和剩余的氧氯化磷及其形成的酸性物質，反應結束后，將反應液置入稀堿溶液中，析出縮酮克林霉素。冷的稀堿是指溫度為5-15℃的稀堿。稀堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉等。
反應是在室溫下進行的。
本發明巧妙地將廉價的丙酮與克林霉素鹽酸鹽在氧氯化磷(POCl3)的催化下進行反應，產率達到80％以上，不僅產率比現有技術有較大提高，而且成本很低，生產條件簡單，只在室溫下反應即可。為克林霉素的生產及向克林霉素的第2-位羥基上引入功能團提供了條件。
在本發明中，丙酮為溶劑兼縮合劑，氧氯化磷為催化劑，反應得到的縮酮克林霉素進一步被制成了克林霉素2-磷酸(熔點為212-214℃)，經元素分析及核磁共振檢測，證明所得到的克林霉素2-磷酸是正確的，進而證實生產出的縮酮克林霉素是正確的，其檢驗結果如下克林霉素2-磷酸的分子式為C18H34ClN2O8SP·H2O，1、元素分析計算值％C41.30，H6.88，N5.35；實測值％C42.0，H6.65，N5.59；實驗用意大利卡勞爾巴公司1106微量自動元素分析儀進行。
2、核磁譜1HNMR(D2O)δppm5.55(H，d，CONH)，4.32-4.65(5H，m，5OCH-)，2.18(3H，S，S-CH3)，0.88(3H，g，CH2CH3)，3.9(1H，m，RCHCl)，3.78-3.80(2H，d，N-CH2-)，1.25(3H，m，CH3CHCl)，1.45(6H，m，3CH2)；核磁共振譜儀為JNM-GX400型，TMS為內標，溶劑為D2O。
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。
在磁力攪拌的條件下，將式1的11.5克克林霉素鹽酸鹽分次加到45毫升丙酮及3毫升氧氯化磷的混合液中，加畢繼續攪拌1小時(攪拌進行0.5-2小時均可)，將反應液加到10℃的稀氫氧化鈉溶液中(NaOH6.5g，水200ml)，析出白色的縮酮克林霉素游離堿，如式2所示，繼續攪拌30分鐘后靜置，去除上清液，固體用水充分洗3次，抽干后自然干燥，得到8.8克縮酮克林霉素，熔點為162-165℃，分子式為C21H37ClN2O5S·H2O，分子量472.5。
用意大利卡勞爾巴公司1106微量自動元素分析儀進行元素分析計算值％C53.33，H8.25，N5.93；實測值％C53.42，H8.05，N6.05；結果表明，理論值與實測值相符，說明得到的產品是縮酮克林霉素。
其中式1 式2
權利要求
1.一種制造縮酮克林霉素的方法，是將克林霉素鹽酸鹽與丙酮在氧氯化磷的催化下進行反應。
2.根據權利要求1所述的制造縮酮克林霉素的方法，其特征在于克林霉素鹽酸鹽、丙酮及氧氯化磷的重量份數比為克林霉素鹽酸鹽∶丙酮∶氧氯化磷＝1∶3∶0.3-0.7
3.根據權利要求1所述的制造縮酮克林霉素的方法，其特征在于所述反應在攪拌條件下進行0.5-2小時。
4.根據權利要求1所述的制造縮酮克林霉素的方法，其特征在于所述反應結束后，將反應液置入冷的稀堿溶液中，析出縮酮克林霉素。
5.根據權利要求4所述的制造縮酮克林霉素的方法，其特征在于所述稀堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
6.根據權利要求4所述的制造縮酮克林霉素的方法，其特征在于所述冷的稀堿的溫度為5-15℃。
7.根據權利要求1或2或3或4或5或6所述的制造縮酮克林霉素的方法，其特征在于所述反應是在室溫下進行的。
全文摘要
本發明公開了一種制造縮酮克林霉素的方法,是將克林霉素鹽酸鹽與丙酮在氧氯化磷的催化下進行反應;克林霉素鹽酸鹽∶丙酮∶氧氯化磷=1∶3∶0.3－0.7;反應在攪拌條件下進行0.5－2小時;反應結束后,將反應液置入冷的稀堿溶液中,析出縮酮克林霉素,反應是在室溫下進行的。本發明產率達到80%以上,且成本很低,為克林霉素的生產及向克林霉素的第2－位羥基上引入功能團提供了條件。
文檔編號C07H15/00GK1382691SQ0111540
公開日2002年12月4日 申請日期2001年4月24日 優先權日2001年4月24日
發明者李魯, 童曾壽, 王林 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所