專利名稱：含2－?；?9－膦酰酯的鳥嘌呤化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鳥嘌呤化合物，特別是含有膦酰酯的鳥嘌呤化合物及其制備方法。
鳥嘌呤類化合物是核酸或核苷酸水解所得的雜環(huán)堿類物質，據一些科技文獻記載，鳥嘌呤類化合物與含氨基、氨基酸、烷氧基、膦?；然鶊F反應時，能作為治療免疫系統(tǒng)疾病和抗病毒、抗腫瘤的藥物，特別是膦酰烷基嘌呤類化合物，能很好地抑制人類免疫系統(tǒng)疾病，控制T-細胞，對治療白血病、痛風、乙肝病以及皰疹感染引起的疾病具有良好作用。
目前含膦酰烷基的鳥嘌呤化合物的制備方法在公開出版物中也有一些介紹，如中國專利CN1154111介紹了新核苷單膦酸脂類酯殘基衍生物，這種化合物用作免疫抑制藥物；CN1179159也公開了涉及無水結晶形式的L-頡氨酸(2-[2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-嘌呤-9-基]甲氧基)乙酯鹽酸鹽(即頡無環(huán)鳥苷鹽酸鹽)及其制作方法；CN1037342公開了一種膦酰烷基嘌呤衍生物，它是將一種具有下式結構的鳥嘌呤化合物 與一種弱堿和下式膦酰烷基鹵反應， 得到 的化合物，該化合物還可以進一步水解得到縮合產物。
上述的公開文獻還介紹了含膦?；镍B嘌呤化合物在作為抗病毒、治療人體一些疾病的用途，但由于獲取它們的原始原料較困難，成本較高，制備方法較復雜，因此未能在工業(yè)上得到廣泛的應用。另外目前的一些鳥嘌呤類化合物在人體內的吸收較差，藥物的生物利用度低。
本發(fā)明的目的是提供制備方法簡單、人體易吸收的含有膦酰酯的鳥嘌呤化合物，以及該化合物的制備方法。
本發(fā)明涉及的含有膦酰酯的鳥嘌呤化合物，是一類具有抗病毒活性的化合物，含有9-膦酰酯取代基并具有抗病毒活性的鳥嘌呤衍生物。
這是一類結構全新的、制備方法也是全新的化合物，這些化合物具有較好的抗病毒的活性。
這種化合物包括在第二位含有?；驮诘诰盼缓徐Ⅴｕジ鞣N取代基的鳥嘌呤化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物的結構以下式(Ⅰ)表示 (Ⅰ)2-?；?，9-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤其中R’是烷基，R”是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25或是苯基，C6H5或是苯甲氧基，如CH3OC6H4和任意取代的苯基或是氨基，如CH2CH2NH2或是氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2通常式(Ⅰ)化合物是一個鳥嘌呤的衍生物。烷基包括氫、甲基、乙基、正-和異-丙基、正-，仲，-異和叔-丁基，C1-C12烷基。苯基包括一個、二個或三個選自下列基團或原子取代的苯基，這些取代基團包括鹵素，如氟、氯、溴，和C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、異-和叔-基團。
包括與有機堿，如胺、乙醇胺、二胺、低級烷基胺、羥基-低級烷基胺。
式(Ⅰ)化合物藥學上可接受的鹽，包括金屬鹽，如堿金屬鹽、鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽，銨鹽或取代銨鹽，與有機堿形成的鹽，與酸，如鹽酸、硫酸形成的鹽。
本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的，首先選取或合成以下結構的化合物原料 9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤先將9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鳥嘌呤用非極性有機溶劑溶解，然后加入酸酐，使第二位上的氨基形成酰氨基，再和兩個分子的三氯氧磷反應，使用第9位上的3-戊二醇基的兩個羥基(-OH)形成直鏈的磷酰烷基氯，然后再與兩個分子的R-OH反應生成膦酰酯衍生物。
上面所說的非極性溶劑包括丙酮、吡啶+氯仿、四氯化碳、苯、甲苯；所述的反應如下 上述第1步反應中(CH3CO2)O酸酐的通式是(RCO2)O,R’為烷基。
上述第3步醇解反應所加入的醇(R”-OH)中，R”可以是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25、或者是苯基，如C6H5；苯甲氧基，如CH3OC6H4；也可以是氨基，如，CH2CH2NH2；氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2；
反應后的產物為白色結晶性固體，通過減壓蒸餾，除去溶劑，或用活性碳處理，沉淀法、柱析法進行分離，未反應的反應物與溶劑分離后，重新投入反應器中。
反應的條件，包括溫度、濃度、反應時間在合適的壓力反應器中加熱40-140℃，各步反應的時間一般為1-20小時，反應混合物的重量摩爾濃度(以原料(Ⅰ)計)為1.5-3.0。
粗品純化后，獲得純的終產物，HPLC分析純度在99.8％以上。
本發(fā)明得到的產物2-酰基，9-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤為一種抗病毒化合物，可用于治療肝炎病、病毒感染。
本發(fā)明的優(yōu)點是4．反應過程比較簡單，產物得率高；5．生產過程回收溶劑無三廢排放，不對環(huán)境造成污染；6．生產的產品可作為抗病毒藥物，能治療因病毒感染引起的疾??；4．鳥嘌呤類化合物在人體內的吸收較差，通過在9位上引進不同的基團，可提高藥物的生物利用度，改善體內吸收，增強藥效。
以下是
具體實施例方式實施例一在1000ml的玻璃反應器中，加入吡啶5-20ml，氯仿200-600ml，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤0.5-1.0克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反應，反應的溫度40-90℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基，再按化學方程式比例，加入0.5-6克的三氯氧磷，反應在40-90℃下進行反應，使9位上的3-戊二醇基的2個羥基(-OH)形成環(huán)狀的膦酰烷基氯，然后再加入甲醇，在25-70℃溫度下反應1-18小時，然后結晶，用減壓蒸餾法蒸餾出未反應的氯仿，回收備用，得到2-酰基，9-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤。
實施例二在1000ml的玻璃反應器中，加入丙酮300-600ml,9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤0.5-1.0克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反應，反應的溫度為40-90℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基，再按化學方程式比例，加入0.5-2.0克的三氯氧磷，反應1-18小時，使9位上的3-戊二醇基的2個羥基(-OH)形成環(huán)狀的膦酰烷基氯，然后再加入丁醇1.0-20ml，在40-90℃溫度下反應1-18小時，然后結晶，用減壓蒸餾法蒸餾出氯仿，回收備用，得到2-?；?，9-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤。
實施例三在連續(xù)反應器中，加入吡啶5-20升，氯仿40-160升，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤0.5-2.0千克，充分混合溶解后，再加入0.5-6.0千克的三氯氧磷，在40-90℃溫度下反應1-18小時，再加入6.0千克苯甲醇，繼續(xù)在40-90℃溫度下反應8小時，再蒸餾回收未反應的氯仿，得到2-?；?-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤。
實施例四在連續(xù)反應器中，加入苯2-60升，9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤0.5-2.0千克，充分混合溶解后，加入2升乙酸酐反應，在40-90℃溫度下反應1-18小時，再加入0.5-6.0千克的三氯氧磷，在40-85℃溫度下反應1-18小時，再加入甲苯20千克，繼續(xù)在40-85℃溫度下反應10小時，再蒸餾回收未反應的苯，得到2-?；?，9-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤。
實施例五按實施例二的方式，但到最后，將醇變?yōu)镃H3OC6H41-8千克，在40-90℃溫度下反應18小時，然后蒸餾回收氯仿，得到產品。
實施例六按實施例三的步驟，最后階段用氨基(CH2CH2NH2)取代醇，加入量為2.0-8.0公斤，在40-90℃溫度下反應1-18小時，然后蒸餾回收氯仿，得到產品。
實施例七將實施例二得到的產品加入氫氧化鈉，生產鈉鹽。
實施例八將實施例三得到的產品加入氫氧化鈣，生產鈣鹽。
權利要求
1.一種含2-酰基，9-膦酰酯的鳥嘌呤化合物，其特征在于它含有以下(Ⅰ)式的結構 (Ⅰ)R’是烷基，R”是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25或是苯基，C6H5或是苯甲氧基，如CH3OC6H4和任意取代的苯基或是氨基，如CH2CH2NH2或是氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2
2.根據權利要求1所述的含2-?；?-膦酰酯的鳥嘌呤化合物，其特征在于R″包括氫、甲基、乙基、正-和異-丙基、正-，仲，-異和叔-丁基，C1-C12烷基。苯基包括一個、二個或三個選自下列基團或原子取代的苯基，這些取代基團包括鹵素，如氟、氯、溴，和C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中烷基部分有正-、仲-、異-和叔-基團。
3.根據權利要求1所述的含2-?；?，9-膦酰基的鳥嘌呤化合物，其特征在于R″包括與有機堿，如胺、乙醇胺、二胺、低級烷基胺、羥基-低級烷基胺。
4.根據權利要求1所述的含2-?；?，9-膦?；镍B嘌呤化合物，其特征在于式(Ⅰ)化合物藥學上可接受的鹽，包括金屬鹽，如堿金屬鹽、鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽，銨鹽或取代銨鹽，與有機堿形成的鹽，與酸，如鹽酸、硫酸形成的鹽。
5.一種如權利要求1所述的含2-?；?-膦?；镍B嘌呤化合物的制備方法，其特征在于首先選取或合成具有(9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤)結構的化合物原料，并將其用非極性有機溶劑溶解，將該化合物(Ⅰ)第2位的氨基(-NH2)變成?；?，再使第9位的戊二醇基上的2個羥基(-OH)，形成直鏈的膦酰烷基氯，然后再與醇(R-OH)反應生成2-?；?，9-[亞甲氧基，次甲基(雙乙基膦酰酯)]鳥嘌呤。
6.根據權利要求5所述的含2-?；?，9-膦酰基的鳥嘌呤化合物的制備方法，其特征在于將第9位的戊二醇基上的2個羥基(-OH)形成直鏈的膦酰烷基氯的過程是，在9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤中加入非極性有機溶劑溶解后，再加入三氯化磷，使第9位的戊二醇基上的2個羥基(-OH)形成磷酰氯，然后再與醇(R-OH)反應生成2-酰基，9-(雙乙基膦酯，甲氧基)鳥嘌呤化合物。
7.根據權利要求5所述的含2-?；?-膦?；镍B嘌呤化合物的制備方法，其特征在于在9-甲氧基(3-戊二醇-1,5)鳥嘌呤第二位氨基(-NH2)變成?；倪^程是，加入乙酸酐，使第2位的氨基(-NH2)變成?；?br>
8.根據權利要求5所述的含2-?；?，9-膦?；镍B嘌呤化合物，其特征在于所說的非極性溶劑包括丙酮、吡啶+氯仿、四氯化碳、苯、甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗病毒的鳥嘌呤化合物及其制備方法,它是以9－甲氧基(3－戊二醇－1,5)鳥嘌呤為原料,先將原料溶解于非極性溶劑中,加入酸酐,使第二位上的氨基(－NH
文檔編號C07F9/00GK1325851SQ01114738
公開日2001年12月12日 申請日期2001年5月28日 優(yōu)先權日2001年5月28日
發(fā)明者徐朋, 梁衛(wèi), 劉榮 申請人:廣西半宙制藥股份有限公司