專利名稱：光學純2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體制備光學純2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。進一步說是一種使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體和光學純的胺反應生成非對映的鹽，再經結晶純化，酸處理或水解轉化為(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的簡便方法。
背景技術：
2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一種非甾體消炎藥，其作用機理是抑制環氧化酶系統，能夠消炎鎮痛，用于治療風濕類疾病，目前市場上銷售和臨床應用的是其消旋體。
消旋體含有2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的一對對映體，但其藥理活性是不相同的，所以有必要用一種簡單的方法獲得光學純的對映體。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)發現2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消炎活性主要來自其(S)-對映體，而(R)-對映體則缺乏顯著的環氧合酶抑制活性；此外，(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的胃腸毒性由于(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的存在而大大加強(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，5，492)。因此，與消旋體相比較，(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸可以較少的量就可以達到相同的治療效果，而且降低由于使用消旋體中(R)-對映體帶來的副作用。
另一方面，(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸能夠阻斷小鼠的受傷感應，表明其有不同的止痛機理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸有可能作為止痛藥應用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)。
用化學拆分法制備光學純的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法在一些文獻中已經提到。
U.S.Pat.No.4,209,638(The Boots Company Limited)通過在適當的溶劑中加熱2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體和含氮有機堿(例如α-甲基芐胺)的鹽，可以從消旋體中提高所需要的對映體的比例，但是在一些實施例中，反應條件十分劇烈，如回流溫度加熱數天，而且不允許從消旋體獲得光學純的化合物。
U.S.Pat.No.4,973,745(Medice Chem.-Pharm.Fabrik Putter GmbH & Co.KG)用光學純的蘇-1-對硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇作為拆分劑，從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體制得(S)-對映體，但是其光學純度只有90-95％。
U.S.Pat.No.4,983,765(PAZ Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft mbH)用苯乙胺作為拆分劑從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體或(S)-和(R)-對映體的混合物中制得(S)-對映體，其光學純度雖大于99％，但產率較低(低于50％)。
U.S.Pat.No.5,677,469(Sepracor，Inc.)用光學純的1-氨基二氫化茚-2-醇作為拆分劑制得(S)-對映體，其光學純度只有44.6％。
U.S.Pat.No.5,599,969(The Boots Company PLC)用(R)-α-甲基芐胺作為拆分劑從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體制得(R)-對映體，用(S)-α-甲基芐胺作為拆分劑獲得(S)-對映體。
U.S.Pat.No.5,840,964(Zambon Group S.P.A.)用光學純的蘇-1-(4-甲基硫苯基)-2-胺-1，3-丙二醇作為拆分劑制得(S)-對映體。
U.S.Pat.No.4,246,164(Syntex Corporation)用N-甲基-D-葡萄糖胺，U.S.Pat.No.4,246,193和4,515,811(Syntex Corporation)用其它的N-烷基-D-葡萄糖胺作為拆分劑制備光學純的萘普生。
U.S.Pat.No.5,621,140(Syntex(U.S.A.)Inc.)用N-甲基-D-葡萄糖胺和N-辛基-D-葡萄糖胺拆分布洛芬，(S)-布洛芬的產率分別為73.2％和74％，其ee值分別為99％和99.9％。
發明內容
本發明的目的就是提供一種從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體制備光學純的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，系用(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基D-葡萄糖醇或(+)-脫氫松香胺作為拆分劑，所述的C1-15的烴基包括C1-15的烷基、C3-8的環烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等。使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體和光學純的胺生成非對映的鹽，該鹽可分離純化，用無機酸或其水溶液將獲得的純的非對映異構體轉化為(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
本發明的方法是在有機溶劑中，2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體和光學純的胺在10～250℃反應0.1～10小時，推薦反應溫度為加熱回流溫度，反應時間為0.25～0.5小時。反應畢，室溫靜置結晶，過濾，即可獲得某一構型的光學純的非對映的鹽。所述的光學純的胺是(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇和(+)-脫氫松香胺，所述的C1-15的烴基包括C1-15的烷基、C3-8的環烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等，上述的(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇推薦為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇。所述的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和光學純的胺的摩爾比為1∶0.2～2，推薦摩爾比為1∶0.5-1。
所述的有機溶劑為C1-10的醇及其水溶液、C3-10的酮及其水溶液，可單獨使用，也可組合或混合使用，推薦為異丙醇。
本發明中，采用(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇時，得到(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸；采用(+)-脫氫松香胺時可得到(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
非對映的鹽的光學純度若達不到要求，可在有機溶劑中進行多次重結晶至達到要求為止，所述的有機溶劑為C1-10的醇及其水溶液、C3-10的酮及其水溶液，可單獨使用，也可組合或混合使用，推薦為異丙醇。
非對映的鹽用無機酸或其水溶液酸化，調pH≤6，推薦pH為0.5～3，游離出(5)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，過濾或用非水溶性有機溶劑萃取，即可獲得光學純的(S)-(S)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用無機酸可以是硫酸、鹽酸、磷酸等，濃度1～10N，推薦酸化溶液為1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦溶劑為乙酸乙酯。
拆分反應后的溶液或/和重結晶的母液中含有大量的(R)-(-)-和殘留的少量的(S)-(+)-的酸和鹽，可以通過消旋化進行再利用。即將母液濃縮、減壓蒸干溶劑，所得固體在常壓或加壓條件下，在堿或其水溶液中反應1～15小時，反應溫度80～250℃，所用堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀等，濃度為1～10N，推薦用2～4N氫氧化鈉水溶液在回流溫度常壓條件下反應6～8小時。反應畢，反應液用無機酸調至酸性，過濾或用非水溶性有機溶劑萃取，即可獲得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，其組成與起始原料相同，可再利用制備(S)-或(R)-對映體。所用無機酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸等，推薦為濃鹽酸；所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦為乙酸乙酯。
處理鹽所剩的無機酸水溶液用堿調至pH≥8，光學純的胺即游離沉淀出來，所用的堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、濃氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等，推薦用濃氨水。
采用本發明的方法不僅方法簡便、產率高、成本低，而且拆分完全，產物光學純度高，反應后的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑可以回收，并再用于制備光學純的對映體，本發明的方法適于工業化生產。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。
實施例1(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]4-乙酸的消旋體100g(409mmol)和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇60g(204.5mmol)，放入反應瓶中，加入異丙醇1500ml，油浴加熱回流15分鐘。反應結束后，室溫靜置10小時以上結晶，過濾，得白色固體95g(177mmol)([α]D20＝-17.8°(c＝1，MeOH))，收率86.4％。
上述白色固體經過兩次重結晶，鹽/異丙醇為1g/13.5ml，得白色固體80g(149mmol)([α]D20＝-19.0°(c＝1，MeOH))，收率72.7％。
取第三次結晶所得固體80g(149mmol)，放入圓底燒瓶中，加入900ml 2N硫酸水溶液和600ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸33.4g(137mmol)([α]D20=+44.5°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為66.8％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
液-液交換后的硫酸水溶液加濃氨水調pH值至8，有固體析出，過濾，得(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇42.8g(146mmol)([α]D20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率97.9％(基于鹽)。
實施例2消旋化合并實施例1反應和重結晶所得濾液，減壓濃縮，得淡黃色固體80g，放入反應瓶中，加入400ml 4N氫氧化鈉溶液，油浴加熱回流6小時。反應結束后，冷卻至室溫，加入140ml濃鹽酸和300ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進行液液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得消旋體59.7g([α]D20＝0°(c＝1，MeOH))，收率93.8％。
實施例3(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體100g(409mmol)和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇60g(204.5mmol)，放入反應瓶中，加入無水乙醇1400ml，油浴加熱回流15分鐘。反應結束后，室溫靜置10小時以上結晶，過濾，得白色固體59.2g(110mmol)([α]D20＝-18.3°(c＝1，MeOH))，收率53.6％。
所得白色固體59.2g(110mmol)放入圓底燒瓶中，加入670m12N硫酸水溶液，攪拌2小時，過濾，固體用少量水洗，干燥，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸25.2g(103mmol)([α]D20＝+42.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.95，收率為50.4％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
過濾后的硫酸水溶液加濃氨水調pH值至8，有固體析出，過濾，得(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇31.4g(107mmol)([α]D20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率97.2％(基于鹽)。
實施例4(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/360ml，重結晶溶劑為無水乙醇，鹽/無水乙醇為1g/12ml，經過兩次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽30.1mmol([α]D20＝-18.9°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸27.6mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為55.2％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例5(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應和重結晶溶劑為無水甲醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/無水甲醇為100mmol/100mmol/340ml，重結晶為鹽/無水甲醇為1g/11.5ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽23.9mmol([α]D20＝-18.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸21.8mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為41.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例6(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/270ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/8ml，經過四次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇的鹽12.2mmol([α]D20＝-18.3°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸11.3mmol([α]D20＝+41.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.93，收率為22.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例7(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-異丁胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-異丁胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/290ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/9ml，經過四次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-異丁胺基-D-葡萄糖醇的鹽18.4mmol([α]D20＝-17.4°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.9mmol([α]D20＝+40.7°(c＝1，EtOH))，ee值為0.90，收率為33.8％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例8(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/330ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/11ml，經過兩次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正己胺基D-葡萄糖醇的鹽29.7mmol([α]D20＝-18.8°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基-4-乙酸26.8mmol([α]D20＝+44.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為53.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例9(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正十二胺基D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/390ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/14.5ml，經過兩次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇的鹽26.1mmol([α]D20＝-17.9°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸24.3mmol([α]D20＝+44.0°(c＝1，EtOH))，ee值為0.98，收率為48.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例10(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-環己胺基D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-環己胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/320ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/10.5ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-環己胺基-D-葡萄糖醇的鹽21.7mmol([α]D20＝-19.2°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸19.6mmol([αc]D20＝+45.0°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為39.2％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例11(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/310ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/10ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇的鹽18.4mmol([α]D20＝-15.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.9mmol([α]D20＝+39.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.88，收率為33.8％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例12(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-芐胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-芐胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/330ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/10ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-芐胺基-D-葡萄糖醇的鹽15.8mmol([α]D20＝-15.5°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸14.8mmol([α]D20＝+41.5°(c＝1，EtOH))，ee值為0.92，收率為29.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例13(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為異丙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/350ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/11ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇的鹽17.8mmol([α]D20＝-15.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.4mmol([α]D20＝+40.8°(c＝1，EtOH))，ee值為0.91，收率為32.8％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例14(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為95％乙醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/95％乙醇為10Ommol/50mmol/330ml，重結晶為鹽/95％乙醇為1g/9ml，經過兩次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽22.9mmol([α]D20＝-18.8°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸21.3mmol([α]D20＝+45.1°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為42.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例15(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為正己醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/正己醇為100mmol/50mmol/390ml，重結晶為鹽/正己醇為1g/14.5ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇的鹽19.2mmol([α]D20＝-18.6°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸17.3mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為34.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例16(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為正辛醇。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/正辛醇為100mmol/50mmol/400ml，重結晶為鹽/正辛醇為1g/14ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽15.3mmol([α]D20＝-19.0°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸13.8mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為27.6％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例17(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為90％丙酮。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/90％丙酮為100mmol/50mmol/280ml，重結晶為鹽/90％丙酮為1g/9ml，經過三次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽14.3mmol([α]D20＝-18.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸12.9mmol([α]D20＝+44.6°(c＝1，EtOH))，ee值為0.98，收率為25.8％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例18(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應中光學純的胺為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反應和重結晶溶劑為2-辛酮。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/2-辛酮為100mmol/50mmol/360ml，重結晶為鹽2-辛酮為1g/12.5ml，經過四次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽10.9mmol([α]D20＝-19.1°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸9.9mmol([α]D20＝+44.4°(c＝1，EtOH)，ee值為0.98，收率為19.8％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例19(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋體100mmol和(+)-脫氫松香胺100mmol，放入反應瓶中，加入甲醇190ml，室溫攪拌過夜，減壓除去溶劑得鹽41.3mmol，然后用甲醇重結晶，鹽/甲醇為1g/5ml，經過四次重結晶，其余操作同實施例1，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸26.8mmol([α]D20＝-32.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.73，收率為53.6％(基于(R)-對映體)，化學純度大于98％。
實施例20(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制備按實施例1方法，反應底物和溶劑均為回收所得。反應液為消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為100mmol/50mmol/360ml，重結晶為鹽/異丙醇為1g/13.5ml，經過兩次重結晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽35.0mmol([α]D20＝-18.9°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸32.2mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值為0.99，收率為64.4％(基于(S)-對映體)，化學純度大于98％。
以上實施例中的ee值均為HPLC法測得。
權利要求
1．一種從2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體制備光學純2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，其特征是用(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇和(+)-脫氫松香胺作為拆分劑，所述的C1-15的烴基包括C1-15的烷基、C3-8的環烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基。
2．如權利要求1所述的方法，其特征是通過下述反應制得(1).2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體和拆分劑在有機溶劑存在下，10～250℃反應0.1～10小時，制得光學純的非對映的鹽，所述的拆分劑是(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇和(+)-脫氫松香胺，所述2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分劑的摩爾比為1∶0.2～2；(2).非對映的鹽用無機酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機溶劑萃取，制得光學純的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述的無機酸是鹽酸、硫酸、磷酸。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征是(1)中所述的光學純的非對映的鹽經過重結晶。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征是反應溫度是回流溫度。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征是將(2)所述的處理后的無機酸水溶液，用堿調至pH≥8，沉淀出拆分劑，所述的堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、濃氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液。
6.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征是將所述的制備反應的或/和重結晶的母液減壓蒸干溶劑，所得固體在常壓或加壓條件下，在堿或其水溶液中反應1～15小時，反應溫度80～250℃，反應畢，反應液用無機酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機溶劑萃取，回收得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀，其水溶液濃度是1～10N，所述的無機酸是鹽酸、硫酸、磷酸。
7.如權利要求2所述的制備方法，其特征是所述的有機溶劑為C1-10的醇及其水溶液、C3-10的酮及其水溶液，可單獨使用，也可組合或混合使用，。
8.如權利要求2所述的制備方法，其特征是所述的非水溶性有機溶劑是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚。
9.如權利要求2所述的制備方法，其特征是2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋體、(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇、(+)-脫氫松香胺和有機溶劑是回收所得。
全文摘要
本發明的方法是從2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸消旋體經化學拆分方法制備光學純2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸。該方法不僅方法簡便、產率高、成本低,而且拆分完全,適于工業化生產。
文檔編號C07B57/00GK1326922SQ0111330
公開日2001年12月19日 申請日期2001年7月6日 優先權日2001年7月6日
發明者林國強, 雷新勝, 張愛民, 俞曉明, 劉漢泉, 駱宏豐, 夏立鈞 申請人:中國科學院上海有機化學研究所