專利名稱：L－n－保護(hù)基－氮雜環(huán)丁烷－2－羧酸合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細(xì)化學(xué)品合成，更具體說(shuō)涉及L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸合成方法的改進(jìn)。L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10是一類重要精細(xì)化學(xué)品，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 它作為藥物中間體可用于合成抗血栓藥melagatran及鎮(zhèn)痛藥ABT-594等，作為脯氨酸的低級(jí)同系物應(yīng)用于多肽化學(xué)，作為手性中間體應(yīng)用于不對(duì)稱合成化學(xué)。如作為手性催化劑誘導(dǎo)不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)。(Tetrahedron 54(1998)4991-5004).作為手性配體與銠配位成螯合物應(yīng)用于不對(duì)稱誘導(dǎo)三員環(huán)反應(yīng)。(Tetrahedron 54(1998)629-636)作為手性配體與有機(jī)硼配位成螯合物應(yīng)用于不對(duì)稱還原酮(Synthetic Communications 22(1992)2143-2153)作為手性催化劑應(yīng)用于不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)(J.Org.Chem.61(1996)3520-3530)。
目前它的合成方法主要有兩種以γ-丁內(nèi)酯為原料在紅磷催化下與溴反應(yīng)，再與芐醇反應(yīng)得到DL-2，4-二溴丁酸芐酯，該化合物與二苯基芐胺反應(yīng)關(guān)環(huán)后，在鈀炭催化下氫化脫去保護(hù)基得DL-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，再用D-酒石酸拆分得L-氮雜環(huán)丁烷-羧酸D-酒石酸鹽，經(jīng)保護(hù)后得到目標(biāo)化合物(J.Heterocyclic chemistry，6，1969，435-437，993-994；WO 00/12473)。該方法原料廉價(jià)易得，但該方法副反應(yīng)多后處理麻煩，不適于工業(yè)生產(chǎn)。
以L-天門(mén)冬氨酸為原料經(jīng)酯化后，關(guān)環(huán)得L-氨雜環(huán)丁烷-4-酮-2-羧酸酯，用鋰鋁氫還原后，再用叔丁氧羰基保護(hù)氨基，經(jīng)氧化得到目標(biāo)化合物(WO98/47867，USPat 6,150,535)。該方法需要無(wú)水無(wú)氧操作，以及昂貴金屬有機(jī)試劑。
本發(fā)明目的在于尋找一種實(shí)用、經(jīng)濟(jì)的適用于工業(yè)生成L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的方法。
本發(fā)明通過(guò)下列反應(yīng)實(shí)施 a碘甲烷或溴甲烷，水，甲醇 b弱堿，水 c二叔丁氧羰酰碳酸酐，碳酸氫鈉，水，二氧六環(huán) d鹵代烴，二甲基甲酰胺 e碘或四溴化碳，三苯基磷，咪唑，乙醚，乙腈 f三氟乙酸，二氯甲烷 g弱堿，二甲基甲酰胺 h二叔丁氧羰酰碳酸酐或氯甲酸芐酯或氯甲酸芴酯，二甲基甲酰胺 i甲醇，鈀炭，氫氣或氫氧化鋰，四氫呋喃，水。
首先以L-甲硫氨酸1為原料，在水及甲醇溶劑中與鹵代甲烷，如碘甲烷、溴甲烷反應(yīng)，經(jīng)水解后生成L-4-羥基-2-氨基-丁酸。氨基被叔丁氧羰基保護(hù)后生成的鈉鹽在DMF溶劑中與鹵代烴，如碘甲烷、溴乙烷、芐氯等生成L-4-羥基-2-叔丁氧羰酰氨基-丁酸酯。將羥基轉(zhuǎn)化為鹵素后即得到化合物6?；衔?用三氟乙酸脫去叔丁氧羰基，再與弱堿反應(yīng)關(guān)環(huán)得到L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸酯，保護(hù)仲氨基后即得化合物9，化合物9脫去酯基即得L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10。
本反應(yīng)具有如下優(yōu)點(diǎn)無(wú)需使用金屬有機(jī)試劑，無(wú)需無(wú)氧無(wú)水操作，操作簡(jiǎn)單。
使用廉價(jià)易得的L-甲硫氨酸為原料，生產(chǎn)成本低廉。
使用常規(guī)的有機(jī)反應(yīng)操作，適于工業(yè)放大。
本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明實(shí)施例1 L-2-叔丁氧羰酰氨基-4-碘丁酸芐酯的合成L-甲硫氨酸(5.00g，33.6mmol)、水(80ml)、碘甲烷(5.0ml，11.4g，80.3mmol)及甲醇(16ml)投入250ml圓底燒瓶中，懸浮液室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，已無(wú)白色懸浮固體，減壓抽干至析出白色固體，加入水(60ml)加熱回流，往溶液中滴加弱堿(33.5mmol)水(15ml)溶液；當(dāng)溶液PH值上升達(dá)到6.0后，停止滴加，待溶液PH值下降至3.0后，又開(kāi)始滴加弱堿溶液，如此反復(fù)，直至滴完，約需8小時(shí)，然后混合液回流10小時(shí)，冷卻至室溫后，加入弱堿(33.5mmol)及二氧六環(huán)(40ml)，然后往該混合液中滴加二叔丁氧羰酰碳酸酐(8.0g，36.7mmol)的二氧六環(huán)(40ml)溶液，加完后，室溫?cái)嚢?4小時(shí)后抽干，真空干燥得白色固體。
往該固體中加入干燥DMF(60ml)及芐氯(4.06ml，4.46g，35.2mmol)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，加入水(100ml)然后用乙醚(60ml×3)萃取，有機(jī)層合并，水洗，干燥，抽干得紅棕色油狀液體約8.54g。
往250ml三口燒瓶中加入三苯基磷(8.80g，33.6mmol)、咪唑(2.52g，37.0mmol)及無(wú)水乙醚(90ml)、乙腈(30ml)混合液冷卻至0℃后，分批加入碘(8.52g，33.6mmol)，加完后室溫?cái)嚢?0分鐘，再冷卻至0℃，滴加以上油狀液體無(wú)水乙醚(20ml)溶液。加完后，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，置于冰箱過(guò)夜。過(guò)濾，濾液依次用5％硫代硫酸鈉溶液(40ml×2)，飽和食鹽水(40ml×2)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后柱層析，所得產(chǎn)品再用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得光學(xué)純的白色固體4.81g，產(chǎn)率34.2％。
mp.56-58℃，[α]D20-32.3°(C＝1.0，MeOH)
IR(KBr)υ3355，2979，1754，1681cm-11HNMR(400Mz，CDCl3)δ1.40(S，9H，C(CH3)3)，2.10-2.20，2.35-2.45，(br，2H，CCH2C)，3.10(t，2H，J＝8Hz，ICH2)，4.30-4.40(br，1H，NCH)，5.15(S，2H，CH2Ph)，7.30(S，5H，ArH)EI-MS(m/z)419(M+)元素分析計(jì)算值C16H22NO4I，C45.83，H5.29，N3.34實(shí)驗(yàn)值C46.08，H5.32，N3.28實(shí)施例2 L-N-叔丁氧羰基一氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸芐酯的合成L-2-叔丁氧羰酰氨基-4-碘丁酸芐酯(2.10g，5.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中室溫?cái)嚢?，滴加三氟乙?5ml)加完后，室溫?cái)嚢?0分鐘，溶劑抽干所得無(wú)色粘稠油狀物溶于DMF(40ml)中加入碳酸氫鈉(1.26g，15.0mmol)，70℃下攪拌1小時(shí)后冷卻至室溫，加入二叔丁氧羰基碳酸酐(2.21g，10.0mmol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，加入水(50ml)，所得混合物用乙醚(50ml×3)萃取，合并有機(jī)層，水洗，干燥，過(guò)濾，濃縮后柱層析得無(wú)色油狀液體(1.20g)收率82.4％。D20-76.2°(C＝0.76，CHCl3)IR(KBr)υ3303，2975，1758，1394，1176cm-11HNMR(400Mz，CDCl3)δ1.40(S，9H，C(CH3)3)，2.10-2.20，2.45-2.55，(br，2H，CCH2C)，3.85-3.95，4.00-4.10(2H，dd，J＝6Hz，NCH2)，4.60-4.65(1H，dd，J＝5Hz，NCH)，5.10(S，2H，CH2Ph)，7.30(S，5H，ArH)ESI-MS(m/z)314.2(M+Na)+元素分析計(jì)算值C16H21NO4C65.98，H7.22，N4.81實(shí)驗(yàn)值C65.84，H7.29，N4.76實(shí)施例3L-N-叔丁氧羰基一氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的合成L-N-叔丁氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸芐酯(767mg，2.63mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入10％鈀炭(0.145g)，通入氫氣，室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，所得混合物過(guò)濾，抽干，所得固體用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得白色固體398mg，產(chǎn)率75.3％。
mp.153-154℃；[α]D209.8(C＝0.91，CHCl3)IR(KBr)υ3359，2977，1776，1683，1533，1162cm-11HNMR(400Mz，CDCl3)δH，1.40(S，9H，C(CH3)3)，2.05-2.15，2.70-2.80，(br，2H，CCH2C)，4.10-4.15，4.20-4.25，(m，2H，NCH2)，4.15-4.20(br，1H，NCH)，5.05-5.10，(br，NH)ESI-MS(m/z)224.1(M+Na)+元素分析計(jì)算值C9H15NO4，C53.73，H7.46，N6.97實(shí)驗(yàn)值C53.86，H7.47，N7.0權(quán)利要求
1.一種以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法，包括如下步驟 a碘甲烷或溴甲烷，水，甲醇 b碳酸氫鈉，水 c二叔丁氧羰酰碳酸酐，碳酸氫鈉，水，二氧六環(huán) d鹵代烴，二甲基甲酰胺 e碘或四溴化碳，三苯基磷，咪唑，乙醚，乙腈 f三氟乙酸，二氯甲烷 g碳酸氫鈉，二甲基甲酰胺 h二叔丁氧羰酰碳酸酐或氯甲酸芐酯或氯甲酸芴酯，二甲基甲酰胺 i甲醇，鈀炭，氫氣或氫氧化鋰，四氫呋喃，水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于L-甲硫氨酸1為原料在水及甲醇為溶劑與鹵代烷反應(yīng)得化合物2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于鹵代烷為碘甲烷、溴甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物2經(jīng)弱堿水解生成L-4-羥基-2-氨基-丁酸3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于水解反應(yīng)PH為2～7。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物3經(jīng)叔丁氧羰基保護(hù)生成鈉鹽得化合物4，再在DMF中與鹵代烴生成化合物L(fēng)-4-羥基-2-叔丁氧羰酰氨基-丁酸酯5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物所述鹵代烴為碘甲烷、溴乙烷、芐氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物5在溴或四溴化碳、三苯基磷、咪唑、乙醚、乙腈的存在下反應(yīng)使羥基轉(zhuǎn)化為鹵素得化合物6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物6與三氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)脫去叔丁氧羰基，再與弱堿反應(yīng)閉環(huán)得L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸酯8，保護(hù)仲氨基后得化合物9。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于用弱堿環(huán)化得L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸酯，再用二叔丁氧羰酰碳酸酐或氯甲酸芐酯或氯甲芴酯在有機(jī)溶劑反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于環(huán)化的反應(yīng)溫度為50℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10中所述以L-甲硫氨酸1為原料制備L-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10的方法其特征在于化合物9用常規(guī)方法脫酯基即得化合物L(fēng)-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸10。
全文摘要
本發(fā)明提供一種L－N－保護(hù)基－氮雜環(huán)丁烷－2－羧酸合成方法，以L－甲硫氨酸1為原料，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)得到L－4－鹵代－2－叔丁氧羰酰氨基丁酸酯6，脫去化合物中的氨基保護(hù)基后，在弱堿條件下關(guān)環(huán)，再保護(hù)亞氨基得到L－N－保護(hù)基－氮雜環(huán)丁烷－2－羧酸酯9，脫去化合物9的酯基即得到L－N－保護(hù)基－氮雜環(huán)丁烷－2－羧酸10，該合成廉價(jià)、實(shí)用，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D205/04GK1393442SQ0111312
公開(kāi)日2003年1月29日 申請(qǐng)日期2001年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月26日
發(fā)明者秦欣榮, 謝雨禮, 羅會(huì)兵, 謝毓元 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所