專利名稱：生物前藥[1,2－a]咪唑并吡啶鹵化物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類生物前藥咪唑[1,2-a]并硝基吡啶類化合物及其制備方法。
實體腫瘤組織中存在的乏氧細(xì)胞對離子輻射和化療藥物的不敏感性成為腫瘤治療的難題之一。近年來發(fā)展的醌類、氮氧化物和硝基芳烴類生物還原劑對乏氧細(xì)胞的選擇性滅殺作用，已得到了臨床驗證。其中硝基芳烴類生物前藥本身毒性很低，能在腫瘤乏氧細(xì)胞中選擇性還原活化成細(xì)胞毒素-芳胺或芳羥胺從而殺死乏氧細(xì)胞，其作用機(jī)理如下所示 而在機(jī)體正常細(xì)胞中，由于氧的逆轉(zhuǎn)作用不活化成細(xì)胞毒素。因此既能提高放療和化療效果，又可減輕對機(jī)體的傷害。因此，芳烴類生物前藥受到廣泛的重視。如RB6415,CB1954,SN23862,NFPN都具有良好的乏氧選擇性。其中RB6415已進(jìn)入臨床實驗。文獻(xiàn)(1)Siemann D.W.,Hinchman C.A.,Radiother.Oncol.1997,47:215-220；(2)Richard F.B.,Jiwen Liu,James P.S.,J.Med.Chem.2000,43:2258-2265；(3)Siim BG,Denny WA.Oncol.Res.1997,9:357；(4)Sykes BMet al.J.Med.Chem.1999,42:346．公開了其結(jié)構(gòu)式如下 上述化合物雖然具都具有良好的乏氧選擇性，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，需要不斷開發(fā)研究新的生物還原前藥。
本發(fā)明的目的在于公開一類新的乏氧選擇性活化硝基芳烴生物還原前藥1-取代-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶鹵化物及其制備方法。
本發(fā)明所說的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示 其中R1=OH,、Cl、Br或I,R2=Cl-、Br-或I-。
優(yōu)選的化合物為2,3-二氫-1-(β-羥乙基)-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2,a]并吡啶氯化物；優(yōu)選的化合物為(β-氯乙基)-2,3-二氫-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物；優(yōu)選的化合物為(β-羥乙基)-2,3-二氫-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物；優(yōu)選的化合物為(β-溴乙基)-2,3-二氫-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物；
上述化合物是這樣制備的；以2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶為原料，和鹵化試劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中采用常規(guī)的方法收集化合物1-取代-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶鹵化物。
反應(yīng)時間為1-10小時，反應(yīng)溫度為0-100℃，優(yōu)選20-80℃；所說的鹵化試劑包括SOCl2或PPh3/CBr4等。
反應(yīng)原料的摩爾配比如下羥基物∶鹵化物=1∶2-50，優(yōu)選1∶10-20。
所說的2-[雙-(羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶，在中國專利(申請?zhí)?1105569.3，放療增敏劑2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶的制備方法，虞心紅，彭藝閣，何忠，張延鋒等)中已公開報道，本發(fā)明本再贅述，其反應(yīng)通式為 采用上述方法所獲得的化合物，具有良好的乏氧選擇性作用。由于季銨鹽及氰基的親水性，因此不易通過血腦屏障，中樞神經(jīng)毒性較低。
實施例11-(β-羥乙基)-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2,a]并吡啶氯化物的制備 取2-[雙-(β-氯乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.5g(1.98mmol)置于25ml燒瓶中，冰浴下加入5ml(0.068mol)氯化亞砜，反應(yīng)1小時，室溫下再攪拌1小時，減壓蒸去氯化亞砜得淺黃色粗品，用甲醇重結(jié)晶得淺黃色晶體1-(β-羥乙基)-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物0.47g，收率83.9％。1H-NMR(ppm,DMSO)3.77(t,2H,-CH2-),4.01(t,2H,-CH2-),4.28(t,2H,-CH2-),4.75(t,2H,-CH2-),9.36(s,1H,pyridine-H),9.80(s,1H,pyridine-H)MS(ESI):235(M+-Cl)實施例21-(β-氯乙基)-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物的制備 取2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.5g(1.98mmol)置于25ml燒瓶中，冰浴下加入5ml(0.068mol)氯化亞砜，回流反應(yīng)6小時，減壓蒸去氯化亞砜得淺黃色粗品，用甲醇重結(jié)晶得淺黃色晶體1-(β-氯乙基)-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物0.46g，收率80.7％。1H-NMR(ppm,DMSO)4.04(m,2H,-CH2-),4.31(m,4H,-CH2-),4.82(m,2H,-CH2-),9.46(s,1H,pyridine-H),9.88(s,1H,pyridine-H)MS(ESI):253.1(M++1-Cl)實施例31-(β-羥乙基)-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物的制備 取2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.76g(0.304mmol)置于25ml燒瓶中，加入300mg(0.904mmol)四溴化碳和10ml二氯甲烷，冰浴下攪拌30分鐘，分批加入160mg(0.612mmol)三苯基膦(十分鐘加完)，保溫10分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，得黃色固體，1-(β-羥乙基)-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物31mg，收率32.4％。1H-NMR(ppm,D2O)3.96(b,2H,-CH2-),4.02(b,2H,-CH2-),4.36(b,2H,-CH2-),4.84(b,2H,-CH2-),9.19(s,1H,pyridine-H),9.52(s,1H,pyridine-H)MS(ESI):235(M+-Br)
權(quán)利要求
1．一類生物前藥咪唑[1,2-a]并吡啶鹵化物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式如下所示 其中R1=OH,、Cl、Br或I,R2=Cl-、Br-或I-。
2．如權(quán)利要求1所述的鹵化物，其特征在于所說的鹵化物為2,3-二氫-1-(β-羥乙基)-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2,a]并吡啶氯化物；(β-氯乙基)-2,3-二氫-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物；(β-羥乙基)-2,3-二氫-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物；(β-溴乙基)-2,3-二氫-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物。
3．如權(quán)利要求1或2所述的鹵化物的制備方法，其特征在于包括如下步驟以2-[雙-(β-羥乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶為原料，和鹵化試劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中采用常規(guī)的方法收集化合物1-取代-2,3-二氫-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶鹵化物。反應(yīng)時間為1-10小時，反應(yīng)溫度為0-100℃；所說的鹵化試劑包括SOCl2或PPh3/CBr4；反應(yīng)原料的摩爾配比如下羥基物∶鹵化物=1∶2-50。
4．如權(quán)利要求3所述的鹵化物，其特征在于反應(yīng)溫度為20-80℃；反應(yīng)原料的摩爾配比如下羥基物∶鹵化物=1∶10-20。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類生物前藥咪唑[1,2－a]并吡啶鹵化物及其制備方法。所述鹵化物具有良好的乏氧選擇性作用。由于季銨鹽及氰基的親水性,因此不易通過血腦屏障,中樞神經(jīng)毒性較低。其結(jié)構(gòu)通式如上所示。
文檔編號C07D471/04GK1323799SQ0111282
公開日2001年11月28日 申請日期2001年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月8日
發(fā)明者虞心紅, 張延鋒, 彭藝閣, 鄭蓉, 侯志安, 林童, 徐書海, 沈永嘉, 田禾 申請人:華東理工大學(xué)