專利名稱：一種牛磺熊去氧膽酸的禽膽制取法的制作方法
一種制造牛磺熊去氧膽酸鈉的方法，尤其是禽膽經生物合成制取牛磺熊去氧膽酸鈉的方法。
牛磺熊去氧膽酸鈉(Taurourso Deoxy Cholic Acid SodiumSalt，簡稱TUDCANa)化學名稱為3α，7β一二羥基膽烷酰-N-牛磺酸鈉，分子量為522。其主體結構式如下(圖中主體結構式下方是它的化學分子式) 從分子結構上看，TUDCANa是熊去氧膽酸(Urso DeoxyCholic Acid)的羧基與牛磺酸鈉的氨基之間縮水而成的結合型膽汁酸鈉。
公知，熊去氧膽酸和牛磺熊去氧膽酸均可制藥治病，但由于牛磺熊去氧膽酸的表面張力僅為1.5，而熊去氧膽酸的表面張力為70。這種表面張力的不同，使得藥物在人體內被吸收的程度也不同，故牛磺熊去氧膽酸的藥效大大高于熊去氧膽酸。但由于生物熊膽稀少，故獲取牛磺熊去氧膽酸大都是采用熊去氧膽酸與牛磺酸相縮合的方法來制取，然后轉化成鈉鹽；此種方法必須使用高純度的熊去氧膽酸和牛磺酸，但高純度熊去氧膽酸國內外都用禽膽來制取，工藝十分復雜，所以藉此來生成牛磺熊去氧膽酸很難實現大工業生產和滿足市場所需。
為了對目前制取熊去氧膽酸工藝情況的了解，我們將熊去氧膽酸(UDCA)生產工藝路線列在附
圖1中。
本發明的目的是推出一種不同于熊去氧膽酸的生產路線，而直接從禽膽中提取牛磺熊去氧膽酸鈉的方法。
本發明的目的是這樣實現的將禽膽剪切后取膽汁作原料，加水稀釋，并用稀硫酸調PH至一定值，在酸性條件下用氧化劑進行氧化反應后得到粗制氧化物，經過氧化物的精制工藝得精制氧化物，將精制氧化物放在溶劑中溶解，并放入還原劑使其還原后得粗制牛磺熊去氧膽酸鈉，再經過牛磺熊去氧膽酸鈉的精制工藝得到牛磺熊去氧膽酸鈉，這樣就不經過熊去氧膽酸的生產路線，直接通過氧化反應和還原反應兩個過程從禽膽汁中提取牛磺熊去氧膽酸鈉。本方法的工藝路線表達在附圖2中。
為進一步了解本方法在化學反應中分子結構的變化情況，其反應機理列下 下面我們用雞膽作實施例，對本發明的牛磺熊去氧膽酸鈉生產工藝作進一步說明。
(1)備料用新鮮雞膽120公斤，剪碎取膽汁得78公斤，加水稀釋，用稀硫酸調PH＝3(2)氧化反應在50℃-60℃溫度下，用重鉻酸鈉氧化，在2-5小時內完成，然后用稀硫酸，調反應液PH＝1-2，放置8小時以上，使之生成沉淀物。將上層液用離心分離法或傾倒法除去，沉淀物用5％-6％濃度的氫氧化鈉溶液中和，在水浴中蒸發濃縮，得粗制氧化物1900克左右。
(3)氧化物的精制將氧化物研磨成粉，用5倍量的20％濃度的甲醇溶液浸提1小時，過濾得濾液，濾餅再用5倍量的20％濃度的甲醇浸提1小時，過濾得濾液，兩次濾液合并進行蒸餾回收甲醇，母液用稀硫酸(20％左右濃度)調PH＝1-2，使氧化物沉淀，過濾得沉淀物，用5％-10％濃度的氫氧化鈉溶液中和，然后干燥，粉碎，冷卻后加入15倍量丙酮攪拌30分鐘，過濾得濾餅，此濾餅再用15倍量丙酮攪拌30分鐘，然后過濾、干燥得1200克精制氧化物。
(4)還原反應在精制氧化物中加入20倍量正丁醇，加熱、攪拌使之溶解。在118-120℃下用1800克金屬鈉作還原劑，在1.5小時內分批加入，繼續反應30分鐘，充分冷卻反應液，用60％濃度乙醇分批加入到反應液中，使剩余反應的金屬鈉小粒全部反應掉，再加入蒸餾水，停放，待反應液出現分層時將水層除去，反復進行至水層堿濃度為15左右，在分離的丁醇層里，加入2倍水量，用稀硫酸中和，然后用真空蒸餾出正丁醇，過濾水層，除去濾餅，濾液在水浴上蒸發濃縮后得粗制牛磺熊去氧膽酸鈉。
(5)牛磺熊去氧膽酸鈉的精制把干燥后的粗制牛磺熊去氧膽酸溶于98％濃度的甲醇溶液中，過濾，濾液蒸餾回收甲醇，剩渣在120℃下干燥2小時。在干燥粉末中加入30倍量丙酮，回流加熱40分鐘，用減壓過濾分去丙酮，其結晶用少量丙酮洗，然后在120℃下干燥1小時，再用10倍量甲醇，加熱溶解、過濾，除去雜質。在濾液中回收甲醇，當濾液變成濃稠狀時，進行冷卻，加乙醚攪混，在冷處放置，待分離出白黃色沉淀物，用乙醚洗沉淀物，在105℃下真空干燥2小時，得1公斤牛磺熊去氧膽酸鈉。
綜上所述，本發明和常用工藝相比不僅工藝簡單，而且它的氧化工藝是在稀硫酸中進行，氧化物的精制不用鹽酸和溶劑汽油，故對設備的防腐要求不高。而制造UDCA工藝中氧化是在冰乙酸中進行，不僅對設備的防腐要求高，而且對于溶劑和回收成本也高。另外，本發明的優點還在于得率高，以雞膽為原料時本法的得率為膽汁重量的1.3％；而在普通工藝中制取UDCA的得率則為膽汁重量的0.76％。
注本文所述的牛磺熊去氧膽酸和熊去氧膽酸的表面張力及藥理效果，參考朝鮮“科學百科出版社”1985年版《膽汁酸》一文，P55-P57。以及“中國醫科大學學報”1993年24(3)145-、149《牛磺熊去氧膽酸結構及性質的研究》。
權利要求
(1)一種超純牛磺熊去氧膽酸鈉的禽膽制取法，它將禽膽剪切后取膽汁作原料，加水稀釋，并用稀硫酸PH至一定值，在酸性條件下用氧化劑進行氧化反應后得到粗制氧化物，經過氧化物的精制工藝得精制氧化物，將精制氧化物放在溶劑中溶解，并放入還原劑使其還原后得粗制牛磺熊去氧膽酸鈉，再經過牛磺熊去氧膽酸鈉的精制工藝得到牛磺熊去氧膽酸鈉，其特征是不經過熊去氧膽酸的生產路線，而直接通過氧化反應和還原反應二個過程從禽膽汁中制取牛磺熊去氧膽酸鈉。
全文摘要
一種超純牛磺熊去氧膽酸鈉的禽膽制取法,它將禽膽作原料,放入溶劑中進行氧化反應后得到粗制氧化物,經過精制,將精制氧化物放在溶劑中溶解,并使其還原后得精制牛磺熊去氧膽酸鈉,再經過牛磺熊去氧膽酸的生產中線,而直接通過氧化反應和還原反應二個過程從禽膽汁中制取牛磺熊去氧膽酸鈉。
文檔編號C07J9/00GK1357551SQ01108398
公開日2002年7月10日 申請日期2001年3月16日 優先權日2001年3月16日
發明者章貴榮, 韓成光, 萬平, 陳 峰 申請人:浙江青荷生化股份有限公司