專利名稱：3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]2－基－甲基－硫基－苯并咪唑的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的化學合成工藝，特別涉及制備一種質子泵抑制劑—雷貝拉唑的中間體3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制備工藝。
3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑是一種質子泵抑制劑—雷貝拉唑的中間體，雷貝拉唑是繼噢美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑之后第四個上市的質子泵抑制劑，它對胃食管反流病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍均有較好療效。
現有技術中制備3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的工藝一般分為六步反應，如US5,054,552中揭示的制備方法(1)將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物氯化成4-氯-2，3-二甲基吡啶，產物用二氯甲烷或氯仿提取、濃縮，水層產生大量廢酸水；(2)將4-氯-2，3-二甲基吡啶與3-甲氧基丙醇、NaH反應，生成物用柱層析提純，得2，3-二甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶-N-氧化物；(3)將2，3-二甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶-N-氧化物進行酰化反應生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)將2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶進行水解反應生成2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)將2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶進行氯化反應生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(6)將2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶進行縮合反應，生成物用柱層析提純，得3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
現有技術中存在以下不足1.收率低，六步反應總收率只有約8％，副產物多，易產生大量“三廢”且處理困難；2.第一步采用氯化反應，易產生大量廢水，造成環境污染；3.產物多采用柱層析法提純，不適用于工業化生產；
4.第二步反應中用NaH作原料，NaH非常活潑，反應危險系數大，而且價格昂貴，生產成本高。
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種不用氯化反應，通過五步反應，生產成本低且適用于工業化制備3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2-基-甲苯-硫基苯并咪唑的的制備工藝。
本發明的目的是通過以下技術方案實現的一種適用于工業化制備3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2-基-甲苯-硫基苯并咪唑的制備工藝，是由五步反應組成(1)由2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與3-甲氧基-1-丙醇反應生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物；(2)由4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物經酰化反應生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(3)由2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經水解反應生成2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)由2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經氯化反應生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)由2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經縮合反應生成3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
第一步反應是制備生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物，將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物溶于3-甲氧基丙醇中，加入無水碳酸鉀，升溫至115～120℃，反應48小時，用薄層測定反應終點，減壓蒸去未反應的3-甲氧基丙醇，殘留物加水溶解，用氯仿提取，氯仿層用水洗后，用無水硫酸鎂干燥、濃縮，得生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物。
第二步反應將上步生成的生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物加入到AC2O中，升溫至90～110℃，反應2小時，板層測定終點，減壓蒸出AC2O與HAC，加入飽和的NaHCO3水溶液，中和殘余的醋酐，用氯仿提取，硫酸鎂干燥氯仿層，濃縮得2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第三步反應將第二步制備的2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到甲醇和氫氧化鈉溶液中，升溫回流反應3小時，板層測定反應終點，蒸出甲醇，加水，用氯仿提取，硫酸鎂干燥，濃縮提取液，得2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第四步反應將第三步制備的2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到CH2Cl2中，降溫到0℃；再將SOCl2溶于CH2Cl2中，保持0℃，滴加到反應液中，反應3小時，板層測定反應終點。到終點后，加入異丙醇或叔丁醇終止反應，蒸出CH2Cl2，殘留物加碳酸氫鈉飽和溶液，用CH2Cl2提取，提取液用活性炭脫色，硫酸鎂干燥，濃縮得2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶。
第五步反應將第四步制備的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶加入到2-巰基-1-H苯并咪唑、甲醇、氫氧化鈉的混和溶液中，(其摩爾配比為2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶∶苯并咪唑∶氫氧化鈉＝1∶1.1∶1.1)，回流反應3小時，蒸出醇，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用CH2Cl2提取，提取液用活性碳脫色，硫酸鎂干燥，濃縮，殘留物在乙酸乙酯—正己烷(體積比＝7∶3)中重結晶，得粗品，粗品用乙酸乙酯重結晶，可得含量98.5％以上的精品。
本發明具有如下優點1)提高了收率，大大降低了成本；2)使用化學精制法，易于工業化生產；3)去掉氯化反應，不僅提高收率(五步反應總收率以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物計為21.34％)、降低成本，還減少了“三廢”；4)用碳酸鉀代替NaH，不僅可降低成本，還減少了生產過程中的危險性。
下面結合實施例，對本發明進行詳細說明實施例(1)4-[(3-甲氧基)丙氧基]2，3-二甲吡啶N-氧化物的制備將70克2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入1000毫升四口反應瓶中，加入680毫升3-甲氧基1-丙醇，升溫(約50℃)使2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物全部溶解，加入69克無水碳酸鉀，升溫至115～120℃，攪拌反應48小時后，用薄板測定反應終點，反應完全后，減壓蒸去3-甲氧基-1-丙醇，殘留物降溫至80℃，加入400毫升約60℃的熱水，再降到常溫，用200毫升三氯甲烷提取三次，提取液用200毫升水洗滌后，用硫酸鎂干燥，經濃縮得4-[(3-甲氧基)丙氧基]2，3-二甲吡啶N-氧化物50克，含量95％。
(2)2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶的制備上步產物50克加入醋酸酐800毫升，升溫到100～105℃反應2小時，減壓蒸出醋酸酐，加入400毫升飽和碳酸氫鈉溶液，用200毫升氯仿提取三次，提取液濃縮，得2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶48克。
(3)2-氫氧甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制備上步反應的產物48克加入800毫升甲醇120毫升2N氫氧化鈉，升溫回流反應2小時，板層測定反應終點，蒸出甲醇，殘留物加入400毫升水，再用200毫升氯仿提取，硫酸鎂干燥，濃縮得2-氫氧甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶29克。
(4)2-氯甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制備上步反應產物溶于300毫升CH2Cl2中降溫到0℃，然后將21.2克SOCl2溶于200毫升CH2Cl2的溶液中，緩慢滴入反應瓶中，于0℃反應3小時，板層測定終點，加入5毫升異丙醇，0℃攪拌反應20分鐘，升溫蒸出CH2Cl2，殘留物加入400毫升飽和碳酸氫鈉溶液，用200毫升CH2Cl2提取，提取三次，提取液加入活性碳脫色，加入硫酸鎂干燥，濃縮，得2-氯甲基-3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶31.5克。
(5)4[(3-甲氧基)丙氧基]3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的制備將22.7克2-巰基-1-H苯并咪唑、75毫升2N的氫氧化鈉、600毫升甲醇加入反應瓶中，攪拌溶解，再加入上步反應的產物31.5克，升溫回流反應3小時，蒸出溶劑，殘留物加入飽和碳酸氫鈉400毫升，攪拌30分鐘，再用200毫升CH2Cl2提取，提取三次，提取液用硫酸鎂干燥，用活性碳脫色，濃縮，再在乙酸乙酯—正丁烷(體積比＝7∶3)中重結晶，得粗品33克。
粗品再于乙酸乙酯中重結晶，得精品4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑30.5克。
五步反應總收率(以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物計)為21.34％。
權利要求
1.一種3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基-苯并咪唑的制備工藝，其特征在于該工藝由五步反應組成(1)由2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物與3-甲氧基-1-丙醇反應生成4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物；(2)由4-(3-甲氧基)丙氧基-2，3-二甲基吡啶N-氧化物經酰化反應生成2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(3)由2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經水解反應生成2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(4)由2-氫氧甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經氯化反應生成2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶；(5)由2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)丙氧基吡啶經縮合反應生成3-甲基-4[(3-甲氧基)丙氧基]2-基-甲基-硫基苯并咪唑。
2.按照權利要求1所述的制備工藝，其特征在于(1)步反應是在無水碳酸鉀存在下，反應溫度是115～120℃。
3.按照權利要求1所述的制備工藝，其特征在于(2)步反應采用醋酸酐作酰化劑，反應溫度為90～110℃。
4.按照權利要求1所述的制備工藝，其特征在于(4)步反應的反應溫度為0℃。
5.按照權利要求4所述的制備工藝，其特征在于(4)步反應結束后，用本醇中止反應。
6.按照權利要求1所述的制備工藝，其特征在于(5)步反應的產物經乙酸乙酯和正己烷混合物重結晶后再用乙酸乙酯精制。
7.按照權利要求6所述的制備工藝，其特征在于，乙酸乙酯與正己烷的體積之比為7∶3。
全文摘要
本發明提供了一種制備質子泵抑制劑－雷貝拉唑的中間體3－甲基－4[(3－甲氧基)丙氧基]2－基－甲基－硫基－苯并咪唑的制備工藝。本發明不用氯化反應,直接通過五步反應,生產成本低且適用于工業化生產。本發明具有如下優點;1)提高了收率,大大降低了成本;2)使用化學精制法,易于工業化生產;3)去掉氯化反應,不僅提高收率、降低成本,還減少了“三廢”;4)用碳酸鉀代替NaH,不僅可降低成本,還減少了生產過程中的危險性。
文檔編號C07D235/00GK1370771SQ0110781
公開日2002年9月25日 申請日期2001年2月27日 優先權日2001年2月27日
發明者顏如和, 江爾勝, 李俊 申請人:山東新華制藥股份有限公司