一類手性雜芳基氰醇及其衍生物、制備方法和用途的制作方法

專利名稱：一類手性雜芳基氰醇及其衍生物、制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類手性氰醇化合物及其衍生物，具體的說包括光學活性的芳雜環氰醇，系由R-醇腈酶催化醛或酮與HCN反應而合成。
光學活性氰醇及其衍生物是一類重要的中間體，分子中的官能團易被轉化為許多具有手性的化合物，如α-羥基醇，α-羥基醛或酮，α-羥基酸，α-氨基酸，β-氨基醇，氨腈，氮啶，咪唑雜環等，是合成手性藥物及中間體的重要原料。許多手性藥物和農藥結構中都含有手性氰醇及有關衍生物的結構單元。通常光學活性氰醇的合成是利用HCN對醛或酮的化學加成反應來實現，得到的是一對映異構體，需要拆分。用酶催化誘導氰基對醛或酮進行不對稱加成反應以獲光學活性氰醇及其衍生物的方法隨著手性藥物和農藥及其仿生化合物的合成需要而發展，林國強等曾報導了以杏仁中提取分離的醇腈酶催化合成光學活性氰醇化合物的方法(CN981108180)，從桃仁、枇杷仁或大巢菜種子中提取分離的醇腈酶催化合成分子式 等光學活性氰醇化合物的方法(CN99113884.8)，用上述醇腈酶催化合成的分子式如 等手性氰醇化合物及其衍生物和制備方法(CN99113883.X),S.Forster等(1996)報道用醇腈催化從呋喃-3-甲醛合成(S)-呋喃-3-氰醇。H.Griengl等(1998)報道用醇腈催化從噻吩-2-甲醛合成(S)-噻吩-2-氰醇。雖然很多藥物具有手性雜芳基氰醇的單元結構，但迄今仍有許多(R)-雜芳基氰醇的酶催化合成無文獻報導。為了滿足人們的不斷需要，還需不斷提供新的手性氰醇及其衍生物，發展適于工業化連續生產的方法。
本發明的目的是提供一類手性雜芳基氰醇及其衍生物，具體地說是R-雜芳基氰醇及其衍生物。
本發明目的之二是提供一種制備手性雜芳基氰醇及其衍生物的方法，該方法是利用原料易得、制備和純化方法簡易的酶源制得的R.醇腈酶，由酶催化HCN與醛或酮進行不對稱加成反應制得。
本發明目的之三是提供用手性雜芳基氰醇及其衍生物的用途，即用于合成不對稱藥物、農藥及仿生化合物。
本發明提供的手性氰醇及其衍生物具有如下結構式 式中 其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=鹵族元素， R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-，B=H或 以上化合物中碳原子均為四價。且當 時，R≠H。
本發明的手性雜芳基氰醇及其衍生物的制備方法，系用粗醇腈酶作為催化劑，在有機溶劑中用分子式為ACHO的醛作為原料與HCN反應而制得 該產物與醋酸反應可獲 其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=鹵族元素，R3=酰基，R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或 以上化合物中碳原子均為四價。
本發明中所述的醛與HCN摩爾比為1∶08～20，粗腈醇酶與醛的重量比為1∶0.001～200，將上述物質在有機溶劑中和0～45℃下反應0.01～120小時，采用更多的HCN或粗醇腈酶對反應沒有影響。推薦醛與HCN摩爾比為1∶1.5，推薦粗醇腈酶與醛的重量比為1∶0.005～20。反應溫度為0～35℃，反應時間為0.05～48小時。
反應中采用的溶劑可以是低碳鏈的酯、醚、芳烴、取代芳烴、烷烴、鹵代烷、醇或二甲基甲酰胺等常用溶劑。如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、石油醚、煤油、環己烷、乙醚、丁醚、異丙醚、異辛醚、異戊醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醚、苯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷等。
在反應體系中可以含有水，含水量為0～10％重量的水。為有利反應進行，推薦含有0.01～2％重量的水。反應體系中含有的水份也可以是溶劑、試劑或粗醇腈酶所含的帶水體系中。該反應不僅可以在上述條件下和反應瓶、管或鍋內完成，也可以采用醛化合物、HCN和有機溶劑作為流動相，連續流過粗醇氰酶固定床，使反應快速、連續不斷地進行。本發明所采用的粗醇腈酶系指由苦杏仁、桃仁、枇把仁或大巢菜種子作為酶源而獲的粗醇腈酶(中國專利，申請號99113884.8)，具體來說，將上述果仁或種子在組織破碎機中破碎，用1～10倍量的有機溶劑洗滌1～9次脫酯，即獲粗醇腈酶。該酶粉最好置于冰箱中貯存備用，所述的果仁或種子最好預先洗凈、晾干和除皮。所述的有機溶劑可以是低碳鏈的醇、醚、酯、酮、乙酯、石油醚、鹵代烷、苯或乙腈等常用溶劑。
用上述方法制得的 與醋酐摩爾比為1∶1～10時，在有機溶劑存在下室溫反應0.5～5小時，即可生成 本發明的化合物可用于進一步合成不對稱藥物、農藥及仿生化合物。采用本明的醇腈酶催化方法，助以N-保護基策略，合成了(R)-構型的雜芳基氰醇化合物，獲得的氰醇立體選擇性高可達99％。例如以呋喃-2-甲醛為底物時獲得了100％的產率和99％。以吡啶-3-甲醛為底物時獲得99.5％產率和50％ee。
采用本發明的方法，不僅簡易，在微水體系中抑制了化學加成反應，提高了反應的ee值，不需調控PH值，反應溫度適用范圍較寬松，而且以粗醇腈酶中天然纖維素作載體，脫脂的杏仁粉、枇把仁粉、桃仁粉或大巢菜種子粉為天然的固定化的醇腈酶，克服了酶分離純化、固定化的煩瑣操作，實現了高生產通量下(達3630g/天)酶的穩定重復使用，酶柱性能未見任何下降，獲高產率、高立體選擇性的光學純產物。本發明的方法是一種方便實用的易于工業化生產的不對稱合成光學活性氰醇的方法。
通過下述實施例將有助于進一步理解本發明，但并不能限制本發明的內容。
實施例1粗醇腈酶粉制備將苦杏仁、枇杷仁、桃仁或大巢菜種子100克洗凈、除皮、晾干、用組織破碎機破碎，溶劑常規脫脂處理，過濾，用100目過篩，獲粗醇腈酶粉，貯存于冰箱中待用。
實施例2本反應瓶中加入250mg(或500mg)粗醇腈酶粉、1mmol醛、含1～1.5mmolHCN的乙酸乙酯(或異丙醇、苯)溶液5ml,10℃攪拌反應40小時或者45℃反應0.5小時，過濾所獲粗酶粉可重復利用快速柱層析純化，乙酸乙酯/石油醚(1∶2～6)洗脫，除溶劑獲產物，結果如表所示
表1 分析結果如下 1HNMR:6.9-7.4(m,2H),5.8(s,1H),3.0(s,H).MS:153(M+).HRMS:C7H7ONS.理論值153.02482；實測值153.02134. 1HNMR:7.3-7.4(m,2H),5.7(s,1H),3.0(s,H).MS:217(M+).HRMS:C5H4BrOS(M+-CN).理論值190.91661；實測值190.91827. 1HNMR:7.3-8.2(m,4H),5.6(s,1H),4.8(s,H).MS:134(M+).HRMS:C7H6N2O.理論值134.04801；實測值134.04619. 1HNMR:7.3-7.7(m,3H),5.6(s,1H),4.8(s,H),2.6(s,3H).MS:148(M+).HRMS:C8H8N2O.理論值148.06366；實測值148.05884. 1HNMR:7.6-7.9(m,2H),5.8(s,1H),3.1(s,1H)MS:168(M+)HRMS:C6H4N2O4理論值168.01710；實測值168.01601 1HNMR:6.1-7.2(m,2H),5.6(s,1H),4.5(s,2H),3.0(s,1H).MS:153(M+)HRMS:C7H7NO3理論值153.04255；實測值153.04189 1HNMR:6.2-7.2(m,2H),5.6(s,1H),4.5(s,2H),3.0(s,1H),2.5(s,3H).MS:195(M+)HRMS:C9H9NO4理論值195.05315；實測值195.05267. 1HNMR:7.1-7.3(m,2H),5.6(s,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(s,1H).MS:167(M+)HRMS:C7H9N3O2理論值167.06947；實測值167.06877. 1HNMR:7.4-8.3(m,4H),5.5(s,1H),4.6(s,1H).MS:134(M+)HRMS:C7H6N2O.理論值134.04801；實測值134.04776.
實施例3同實施例2,100～250mg粗杏仁粉醇腈酶粉、1～2mmol不同的醛、含1～2mmolHCN的乙酸乙酯溶液5～10ml,20～30℃反應10～30小時快速柱層析純化，乙酸乙酯/石油醚(1∶2～6)洗脫，除溶劑獲產物，結果如表所示 1HNMR:8.3(s,1H),7.3-7.8(m,2H),5.5(s,1H),4.7(s,2H),3.2(bs,2)MS:165(M++1)HRMS:C8H8N2O2.Calc.:164.05858.Found:164.05793.產率(％):30.ee(％):10. 1HNMR:8.3(s,1H),7.3-7.8(m,2H),5.5(s,1H),4.7(s,2H),3.2(bs,1HMS:191(M++1)HRMS:C10H10N2O3.Calc.:190.07423.Found:190.07392.產率(％):25.ee(％):8. 1HNMR:9.1(s,1H),8.2-8.4(m,2H),5.7(s,1H),3.6(bs,1H)MS:179(M+)HRMS:C7H5N3O3.Calc.:179.03309Found:179.03279.產率(％):10.ee(％):5. 1HNMR:8.8(s,1H),7.4-8.2(m,2H),5.6(s,1H),3.4(bs,1H)MS:159(M+)HRMS:C8H5N3O.Calc.:159.04326.Fourd:159.04277.產率(％):33.ee(％):65. 1HNMR:8.4(s,1H),7.3-7.7(m,2H),5.5(s,1H),3.2(bs,1H)MS:168(M+)HRMS:C7H5ClN2O.Calc.:168.00904.Found:168.00886.產率(％):58.ee(％):45. 1HNMR:6.2-6.3(m,2H),5.6(s,1H),4.7)s,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,2H)MS:196(M+)HRMS:C9H12N2O3.Calc.:196.08502.Found:196.08488.產率(％):20.ee(％):35. 1HNMR:6.2-6.3(m,2H),5.6(s,1H),4.7(s,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,1H)MS:222(M+)HRMS:C11H14N2O4.Calc.:222.10067.Found:222.09983.產率(％):15.ee(％):20. 1HNMR:6.5-6.8(m,2H),5.8(s,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,1H)MS:191(M+)HRMS:C9H9N3O2.Calc.:191.06970.Found:191.06887.產率(％):45.ee(％):43. 1HNMR:6.1-6.3(m,2H),5.7(s,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,1H)MS:200(M+)HRMS:C8H9ClN2O2.Calc.:200.03548.Found:200.03494.產率(％):76.ee(％):65. 1HNMR:7.2-7.5(m,2H),5.9(s,1H),4.7(s,2H),3.8(s,3H),3.3(bs,1H)MS:211(M+)HRMS:C8H9N3O4.Calc.:211.05953.Found:211.05883.產率(％):12.ee(％):15. 1HNMR:8.9(s,1H),5.7(s,1H),4.2(s,2H),3.1(bs,2H)MS:170(M+)HRMS:C6H6N2O2S.Calc.:170.01500.Found:170.01487.產率(％):30.ee(％):25.1HNMR:8.9(s,1H),5.7(s,1H),4.2(s,2H),3.1(bs,1H),2.6(s,3H)MS:196(M+)HRMS:C8H8N2O2S.Calc.:196.03065.Found:196.02998.產率(％):35.ee(％):23. 1HNMR:8.9(s,1H),5.7(s,1H),3.1(bs,1H)MS:165(M+):HRMS:C6H3N3OS.Calc.:164.99968.Found:164.99881.產率(％):58.ee(％):70. 1HNMR:9.6(s,1H),5.9(s,1H),3.4(bs,1H)MS:185(M+)HRMS:C5H3N3O3S.Calc.:184.98951.Found:184.98878.產率(％):17.ee(％):23. 1HNMR:8.5(s,1H),5.6(s,1H),3.0(bs,1H)MS:174(M+)HRMS:C5H3ClN2OS.Calc.:173.96546.Found:173.96494.產率(％):87.ee(％):94.
實施例4在干燥反應瓶中加入50mg2-羥基-2-(5-溴-2-噻吩)-乙腈，吡啶0.1ml,CH2Cl23ml,DMAP1mg，醋酸酐0.2ml，室溫攪拌1～2小時，加入CH2Cl2稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10～15)獲產物結果如下[α]D20=22.6％,ee％=85.4％1HNMR,δ:2.13(s,3H,CH3CO),6.5(s,1H,C-H),7.2-7.35(m,2H,Ar-H),MS,259(M+-H)HRMS，理論值258.93073，實測值258.92897。
實施例5采用直徑0.7cm，長度80cm的反應柱內裝枇杷仁酶源的粗醇腈酶，酶柱體積等于29ml，每次分別以10mol呋喃甲醛為底物和15molHCN溶于50ml乙醚，在15℃時以1ml/min流速通過酶柱，連續運轉120次，分別取樣分析結果如下取樣底物 總底物 產率 ee.值(mol) (mol) (％) (％)第1次 1010 9499.0第12次101209398.4第17次101709998.8第24次102409899.1第30次10300100 99.2第38次103809599.2第50次105009898.0第60次106009797.1第90次109009497第120次 101200 9698
權利要求
1．一種手性雜芳基氰醇及其衍生物，其特征是具有如下結構式 式中 或 其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=鹵族元素，R3=酰基，R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或 且當 時，R≠H，以上化合物中碳原子均為四價。
2．如權利要求1所述手性雜芳基氰醇及其衍生物，其特征是 其中R2、R、MOM如權利要求1所述。
3．如權利要求1所述的化合物的制備方法，用于制備具有結構式 的手性雜芳基氰醇及其衍生物，式中 其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=鹵族元素，R3=酰基，R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或 以上化合物中碳原子均為四價，該法包括步驟1)或者步驟1)、2)1)用粗腈醇酶作為催化劑，分子式為ACHO的醛與HCN摩爾比為1∶08～20，其中粗腈醇酶與醛的重量比為1∶0.001～200，反應體系中含有0～10％重量的水，在有機溶劑中和0～45℃下反應0.01～120小時，制得 2)在有機溶劑中和0～50℃時， 與醋酐摩爾比為1∶1～10，反應0.5～10小時，生成 其中A如權利要求1所述。
4．如權利要求3所述手性雜芳基氰醇及其衍生物的制備方法，其特征是所述的溶劑是低碳鏈的酯、醚、芳烴、取代芳烴、烷烴、鹵代烷、醇或二甲基甲酰胺。
5．如權利要求3所述手性雜芳基氰醇及其衍生物的制備方法，其特征是采用醛化合物、HCN和有機溶劑作為流動相，連續流過粗醇氰酶固定床并反應。
6．如權利要求3所述手性雜芳基氰醇及其衍生物的制備方法，其特征是所述的粗腈醇酶是由苦杏仁、桃仁、枇把仁或大巢菜種子作為酶源經破碎、脫酯而獲的粗醇腈酶。
7．如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的粗腈醇酶含有8-10％的水份。
8．如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的醛與HCN摩爾比為1∶1-5。
9．如權利要求3所述的制備方法，其特征是所述的粗腈醇酶與醛的重量比為0005-20。
10．如權利要求1所述手性雜芳基氰醇及其衍生物的用途，其特征是用于合成不對稱藥物、農藥及仿生化合物。
全文摘要
本發明涉及分子式為[1]的雜芳基氰醇及其衍生物，式中其中R=H、CH
文檔編號C07D213/00GK1308074SQ01105269
公開日2001年8月15日 申請日期2001年1月21日 優先權日2001年1月21日
發明者林國強, 陳沛然, 韓世清, 李祖義, 黃浩 申請人:中國科學院上海有機化學研究所