專利名稱：鹽酸奈替芬合成新工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于一種化學合成藥物的工藝，特別涉及一種鹽酸奈替芬合成新工藝。
萘替芬(Naftifm)是1974年Bemey等偶然發現的抗真菌藥，其化學結構與已知的抗真菌藥完全不同，屬烯丙胺類化合物。由于本品具有廣譜抗真菌活性、新穎的結構特點和作用機理，很快引起了人們的重視，進行了更為廣泛的深入研究，目前已形成了新的一類抗真菌藥--烯丙胺類。目前有關鹽酸萘替芬合成工藝文獻報道有四條合成路線。 第二條 第三條 第四條 a．共沸去H2O或分子篩；b．；NaBH4；c．NaBH4/CH2O或NaH2PO3/CH2O；d．HCl/H2O/EtOH回流；e．NaBH4；f．5NHCl；g．Cucl或ZnCl2作催化劑，二氧六環，回流；h．二異丁基鋁氫，甲苯，40℃；i．DMF.NaCO3。在這四條合成路線中合成路線一中兩次使用昂貴的NaBH4，同時在用NaBH4時，釋放出大量氫氣，具極大爆炸危險性，成本極高，不具工業化生產價值。合成路線二中也使用到昂貴的NaBH4，同時最后一步反應體積龐大，無工業應用價值。合成路線三需使用過量極昂貴的二異丁鋁氫，原料也不易獲得，僅有實驗室價值。合成路線四原料易得，反應也較為簡單，較適合于工業生產。但是合成線路四以純1-氯甲基萘和甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺，而純化1-氯甲基萘時，需二次蒸餾，周期長，成本高。蒸餾時冷凝管易被未反應的萘填塞，稍有不慎易導致爆炸發生。
本發明的目的是提供一種合成周期短、原料價廉、易得，反應條件溫和、安全、得率高，適合工業化生產的鹽酸奈替芬合成新工藝以克服現有技術之不足。
本發明的目的是這樣實現的，它是以三步合成鹽酸萘替芬，第一步以萘為起始原料與多聚甲醛鹽酸合成1-氯甲基萘粗品；第二步將1-氯甲基萘粗品與甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺；第三步再將N-甲基-1-萘甲胺與肉桂基氯合成鹽酸萘替芬。
本發明采用價廉、易得的萘為原料直接合成1-氯甲基萘粗品后直接與甲胺反應，然后成鹽，將反應未完全的萘與N-甲基-1-氯萘甲胺分離，后者再經堿化后，蒸餾制得純的N-甲基-1-萘甲胺。避免了線路四易爆的操作步驟，操作簡單化，反映周期短，而且收率達到線路四報道的最高收率。另外肉桂基氯與N-甲基-1-萘甲胺反應合成萘替芬時，線路四是以DMF做溶劑，以無水Na2CO3為縛酸劑，此方法成本較高，而要在減壓下回收DMF在工業上使用不方便。本發明則采用30％NaOH作縛酸劑，在甲苯中將肉桂基氯與N-甲基-1-萘甲胺縮合的方法，不僅大大降低了成本，簡化了操作，縮短反映周期，而且萘替芬的收率達到或超過線路四。并且本發明所生產出的鹽酸萘替芬產品成本僅900-1100元/公斤，為迄今生產該品工藝最簡單，成本最低的工藝。
以下是
具體實施例方式詳細操作步驟(1)第一步在反應器中按加入萘320g、多聚甲醛110g、冰醋酸260ml、85％磷酸165ml、濃鹽酸362ml，將混合物加溫至80-85℃(內溫)，劇烈攪拌6小時，將混合物冷至15-20℃，轉至分離器中，加入冰水，分出下層1-氯甲基萘粗產物，粗產物依次用冰水、冰冷10％碳酸鉀溶液、冰水洗滌。
(2)第二步將1-氯甲基萘粗產物溶于500ml乙醇中，在攪拌下將其慢慢倒入到預先用冰浴冷卻的1.5L30％甲胺乙醇中，室溫攪拌過夜，常壓蒸去乙醇和過量的甲胺，在殘留物中加入水1L，用HCL調PH至強酸性過濾，固體用3×100ml水濾。濾液用30％NaOH溶液調至PH呈強堿性，3×300ml氯仿萃取，萃取液依次用3×300ml飽和食鹽水洗，氯仿液用無水碳酸鈉干燥，回收氯仿，殘留物減壓蒸溜，得產物約99g,bp:142-144℃/約6mmHg，收率按加入萘計算為46.5％，按起反應的萘計算為64.7％。
(3)第三步在反應器中，加入30％氫氧化鈉170ml、N-甲基-1-萘甲胺171g和甲苯1L，加熱至回流，攪拌滴加肉桂基氯153g約2小時加完，然后繼續攪拌回流5小時，冷卻，分去下層水層，用2×500ml水洗，在冰浴冷卻下，在甲苯層中加入濃鹽酸調節PH至強酸性，析出油狀物，摩擦至油狀物固化、過濾，固化物干燥后得鹽酸萘替芬粒品320g，收率按投入萘計算為39.58％，按起反應萘算為55％。用異丙醇重結晶。
權利要求
1．一種鹽酸奈替芬合成新工藝，其特征在于是以三步合成鹽酸萘替芬，第一步以萘為起始原料與多聚甲醛鹽酸合成1-氯甲基萘粗品；第二步將1-氯甲基萘粗品與甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺；第三步再將N-甲基-1-萘甲胺與肉桂基氯合成鹽酸萘替芬。
2．根據權利要求1所述的鹽酸奈替芬合成新工藝，其特征在于第一步是在反應器中加入萘320g、多聚甲醛110g、冰醋酸250-300ml、85％磷酸165ml、濃鹽酸300-400ml，將混合物加溫至80-85℃(內溫)，劇烈攪拌6小時，將混合物冷至15-20℃，轉至分離器中，加入冰水，分出下層1-氯甲基萘粗產物，粗產物依次用冰水、冰冷10％碳酸鉀溶液、冰水洗滌。
3．根據權利要求1所述的鹽酸奈替芬合成新工藝，其特征在于第二步是將1-氯甲基萘粗產物溶于500ml乙醇中，在攪拌下將其慢慢倒入到預先用冰浴冷卻的1.5L30％甲胺乙醇中，室溫攪拌過夜，常壓蒸去乙醇和過量的甲胺，在殘留物中加入水1L，用HCL調PH至強酸性過濾，固體用3×100ml水濾。濾液用30％NaOH溶液調至PH呈強堿性，3×300ml氯仿萃取，萃取液依次用3×300ml飽和食鹽水洗，氯仿液用無水碳酸鈉干燥，回收氯仿，殘留物減壓蒸溜，得產物約99g,bp:142-144℃/約6mmHg，收率按加入萘計算為46.5％，按起反應的萘計算為64.7％。
4．根據權利要求1所述的鹽酸奈替芬合成新工藝，其特征在于第三步是在反應器中，加入30-35％氫氧化鈉170-200ml、N-甲基-1-萘甲胺171g和甲苯1L，加熱至回流，攪拌滴加肉桂基氯153g約2小時加完，然后繼續攪拌回流5小時，冷卻，分去下層水層，用2×500ml水洗，在冰浴冷卻下，在甲苯層中加入濃鹽酸調節PH至強酸性，析出油狀物，摩擦至油狀物固化、過濾，固化物干燥后得鹽酸萘替芬粒品320g，收率按投入萘計算為3958％，按起反應萘算為55％。用異丙醇重結晶。
5．根據權利要求4所述的鹽酸奈替芬合成新工藝，其特征在于所述的N-甲基-1-萘甲胺與肉桂基氯合成鹽酸萘替芬是以NaOH作縛酸劑，以甲苯作為溶劑。
6-根據權利要求5所述的鹽酸奈替芬合成新工藝，其特征在于所述的縛酸劑NaOH的濃度為20-40％。
全文摘要
本發明是一種鹽酸奈替芬合成新工藝。它是以三步合成鹽酸萘替芬,第一步以萘為起始原料與多聚甲醛鹽酸合成1－氯甲基萘粗品;第二步將1－氯甲基萘粗品與甲胺合成N－甲基－1－萘甲胺;第三步再將N－甲基－1－萘甲胺與肉桂基氯合成鹽酸萘替芬。本發明采用價廉、易得的萘為原料而且合成步驟少,反應條件溫和,無需特殊昂貴試劑,產品收率高。從而大大降低了成本,簡化了操作,縮短了反應周期,適合工業化生產。
文檔編號C07C211/26GK1324790SQ0110314
公開日2001年12月5日 申請日期2001年2月27日 優先權日2001年2月27日
發明者李保國, 戴建平 申請人:天津石化醫院, 福州立康技術開發應用有限公司