專利名稱：新方法
技術領域：
本發明涉及用于制備富含對映體的中間體的新的拆分方法，所述中間體又用于制備對胰島素抗性綜合征(IRS)有藥理作用的化合物。
背景技術：
用各種技術，如通過外消旋體的非對映鹽的結晶的典型拆分、酶拆分、對映體的層析分離、經手性層析法及不同對映體選擇性合成技術的外消旋物的分離，可制備對映體。
然而，為達到對映體純度，需要選擇一種適用的工藝步驟的組合及各單個步驟的適用條件，以使其足以提供藥學上和經濟上可行的方法。
更特別地，本發明提出了這樣的限于制備某些2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸及其衍生物的(S)-對映體的方法。
發明概述本發明涉及通式I的化合物的(S)-對映體的制備方法，它包括使根據通式II的外消旋化合物與手性胺反應，由此生成根據通式III的非對映鹽，接著通過結晶分離非對映體，再除去胺，此后如果適合或需要，再用去保護劑對如此獲得的化合物去保護。最后可任選用基團RP保護游離羧酸官能團。
本發明還涉及通式V化合物的(S)-對映體的制備方法，它包括使根據通式II的外消旋化合物與手性化合物反應，由此生成根據通式IV的非對映體混合物，接著經層析法和/或結晶分離非對映體，此后用合適的試劑，如酸或堿處理所生成的化合物IV的(S)-對映體，以除去手性輔助基團(auxiliary group)，接著如果需要和必要，用去保護劑對這樣得到的化合物去保護。最后可任選用基團RP保護游離羧酸官能團。
本發明進一步涉及通式VII化合物的(S)-對映體的制備方法，它包括用手性層析法分離通式VII的化合物的對映體，此后如果需要，用去保護劑對這樣得到的化合物去保護。
本發明還涉及通式VIII化合物的制備方法，它包括例如在適當的催化劑的存在下，經氫化還原根據通式VI的化合物。然后可如上述處理根據通式I或V的化合物那樣進一步處理化合物VIII。
本發明的另一方面是通式VI的化合物， 其中Q為保護基或H，而A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可被相同數目的鹵原子所取代。
發明詳述更具體地說，本發明涉及通式I化合物的(S)-對映體的制備方法 其中R2為OH或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括使根據通式II的外消旋化合物 其中Q為保護基或H，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，與手性胺反應，從而生成根據通式III的鹽 其中Q為保護基或H，而R1為手性胺，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，接著經結晶法分離所述非對映體，再除去所述胺，此后，如果需要，用去保護劑對生成化合物的Q基團去保護。最后可任選用基團RP保護游離羧酸官能團。
本發明還涉及通式V的化合物的S-對映體的制備方法 其中A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括使根據通式II的外消旋化合物 其中Q為保護基或H，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，與手性化合物反應，其中化合物II的羧酸官能團可在反應前用手性化合物活化，從而生成通式IV的非對映混合物 其中Q為保護基或H，R3為手性輔助基團，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同說明的鹵原子所取代，接著用層析法和/或結晶分離非對映體，此后，如果需要，用適當的試劑，如酸或堿除去得到的根據通式IV的(S)-對映體的R3基團，如需要，用去保護劑對生成的根據通式IV的(S)-對映體的Q基團去保護。最后可任選用基團RP保護游離羧酸官能團。
本發明還涉及通式VII的化合物的(S)-對映體的制備方法 其中Q為保護基或H，R2為OH或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括用手性層析法分離對映體，此后，如果需要，用去保護劑對生成的化合物的Q基團去保護，并任選用基團RP保護游離羧酸官能團。
本發明還涉及通式VIII的化合物的制備方法 其中Q為保護基或H，A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，它包括例如在適當的催化劑的存在下，經氫化還原根據通式VI的化合物 其中Q為保護基或H，A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，從而生成根據通式VIII的化合物。然后可如與制備根據通式I或V的化合物相關的上述方法進一步處理化合物VIII。
本發明的一個優選實施方案中，通式VI和VIII中的A為ORP，其中RP為選自H、芐基或C1-3烷基的保護基。
本發明的另一個優選實施方案中，通式II-VIII中的Q為H或選自芐基、乙酰基和C1-3烷基(優選甲基)的保護基。
保護基的一般性應用描述于‘Protective Groups in OrganicSynthesis’第二版(1991)，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience中。
在通式I-VIII的苯基中，一個或多個氫原子可被相同數目的鹵素原子，優選氯或溴或它們的任何組合所取代。
在又一個優選實施方案中，當Q為C1-3烷基時，對Q的去保護劑為硫醇，優選C1-8-SH、Ph-SH或其鹽，或一種酸，優選氫溴酸或氫碘酸。
另一優選實施方案中，當Q為芐基時，對Q的去保護方法為，在適當的氫化催化劑，優選鈀催化劑(優選披鈀碳)的存在下氫化。
適用于本發明的手性胺包括，但不限于，(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺、(S)-(-)-1-(1-苯基)-乙胺、奎寧及其類似物，特別是奎尼丁、辛可寧或辛可尼丁、(1R，2R)-(-)-偽麻黃堿或其類似物、(S)-苯基甘氨醇、手性氨基酸酯、脂族手性胺或芳族手性胺。最優選的手性胺為(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺。
在本發明中，根據通式II的化合物與手性化合物反應得到根據通式IV的非對映體混合物，之后，經層析法和/或結晶法分離非對映體，其中手性輔助基團適合為手性胺。手性化合物適合為(2R)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇或(2S)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇。
在本發明中，可在除去手性胺之前將通式III的化合物重結晶。
在本發明中，在酸性(適合為無機酸并優選強無機酸如HCl、HBr、HI、H2SO4和/或HNO3)或堿性條件下，將根據通式V的化合物水解。
在本發明中，通過例如在合適的催化劑，優選披鈀碳的存在下氫化來還原根據通式的化合物。該催化劑可為手性催化劑。通式VI中的基團A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為選自H、芐基或C1-3烷基的保護基。手性輔助基團適合選自萜和噁唑烷酮。
當適合或需要對Q基團去保護時，隨后用去保護劑處理帶去保護基的化合物，因為C1-3烷基保護基適用于升高的溫度。本文中的“升高的溫度”指范圍在約60-180℃，適宜100-140℃的溫度。
對映體過量(e.e)值定義為 本發明中，富含對映體意味著e.e.值至少約50％、適合至少80％、優選至少90％及更優選至少95％的化合物。
實施例下列實施例用于說明，但決不是限制本發明的范圍。
小標題化合物的總得率為理論值的58％(損失于蒸發中)。化學純度大于99％。b)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的制備在充氮條件下，將4-甲氧基苯甲醛(100g，734mmol，1.0eq.)和2-乙氧基乙酸乙酯(116g，881mmol，1.2eq.)溶解于THF(600ml，6vol.)中。將該溶液冷卻至-20℃。在保持溫度低于-10℃的同時，向所形成的溶液中緩慢加入叔丁醇鉀(98.8g，880mmol，1.2eq.)的THF(704ml，相對于叔丁醇鉀7.1vol.)溶液。完成加入后，在溫度為-15至-10℃時，攪拌反應混合物1小時。再維持低于+5℃溫度，向該漿狀物中加入冰醋酸(53g，1.24mol，1.4eq.)。然后蒸發THF直到剩余約1/3。加入甲苯(824ml，8.24vol.)，再蒸發余下的THF。向甲苯漿狀物中加入水(200ml，2vol.)和甲磺酸(50ml，0.5vol.)，使水層的pH為2-3。分離該水層。再蒸發甲苯層以除去殘余的水。向該甲苯溶液中加入甲磺酸(2.11g，22mmol，0.03eq.)。用所聯接的Dean-Starke裝置回流該甲苯溶液直到達到完全轉化。將該溶液冷卻到25℃。再用稀釋于水(15ml)中的氫氧化鈉(48％的水溶液)(1.83g，22mmol，0.03eq.)洗滌該溶液。
小標題化合物的總得率約為理論值的約52％。c)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸的制備將NaOH(48％的水溶液)(122g，1.46mol，2.0eq.)、水(244ml，2.44vol.)和EtOH(90ml，0.9vol.)加入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(約96g，382mmol，0.52eq.)的甲苯溶液中。將反應混合物加熱至50℃并攪拌至達到完全轉化。反應結束后，分離甲苯層，再用甲苯(100ml，1vol.)洗滌水層。分離后，將水層冷卻至+5℃，再用濃HCl(約173ml，2.1mol，2.9eq.)酸化。在加入酸的過程中，使溫度保持在低于10℃。向酸性水漿狀物中加入EtOAc(100ml，1vol.)。萃取后，分離各相。蒸發EtOAc溶液，加入甲苯(288ml，3vol)。用2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸向該甲苯溶液中播種，冷卻于0℃。結晶后，過濾原料。濕潤物質可無須干燥而用于后續步驟。
步驟b和c一起的小標題化合物總得率為理論值的42％。化學純度為99.7％。d)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的制備在氮氣氛下，將披鈀碳(5％，含水60％)(13.2g，0.26gPd，2.44mmolPd，0.0054eq.)加入溶于乙醇(800ml，8vol.)的2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(100g，450mmol，1.0eq.)溶液中。再用氫將容器增壓到4巴總壓力。繼續氫化直到達到完全轉化。濾去催化劑，真空蒸發乙醇。加入甲苯(500ml，5vol.)，然后蒸發掉。殘余物溶解于甲苯(500ml，5vol.)中并蒸發至260ml的體積。將該溶液加熱至50℃，再加入異辛烷(800ml，8vol)。將該溶液冷卻至35℃，再用2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸播種。維持35℃溫度30分鐘。再將該稀薄的漿狀物以10℃/小時的下降速度冷卻到+5℃，并保持過夜。然后濾出晶體并用異辛烷(220ml，2.2vol.)洗滌。30℃下，真空干燥該晶體。
小標題化合物的得率為理論值的88％。其化學純度為99.8％。e)(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)-1-乙銨(ethanaminium)的制備于0-5℃，氮氣氛下，攪拌溶于i-PrOAc(2000ml，20vol.)的2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(100g，446mmol，1.0eq.)溶液。向所生成溶液中加入(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺(45.8g，268mmol，0.6eq.)。將所生成的懸液加熱至75-80℃以溶解所有顆粒，由此形成溶液。再將該溶液冷卻，并用(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺鹽播晶種。過濾收集所需的非對映鹽。用i-PrOAc洗滌該晶體。
將所得的(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺鹽(67g，169mmol，1.0eq.)經加熱到75-80℃溶解于乙酸異丙酯(1340ml，20vol.)。經過濾收集所得產物，用乙酸異丙酯洗滌并于40℃真空干燥至恒重。
兩個結晶步驟的總得率為理論值的74％。化學純度大于99％。對映體過量(e.e.)為97.8％。f)(2S)-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸的制備將(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺鹽(100g，253mmol，1.0eq.)懸浮于甲苯中。然后用溶于水(280ml，5vol.)的NaOH(11.1g，278mmol，1.1eq.)處理該混合物。分離含手性胺的上部甲苯層。用多于兩份的甲苯(280ml，5vol.)洗滌下部的含水層。用37％的HCl水溶液(30g，304mmol，1.2eq.)酸化下部的含水層至pH＝1。用兩份EtOAc(280ml，5vol.)萃取含(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的水溶液。用一份水(280ml，5vol.)洗滌合并的EtOAc萃取物。減壓下用NMP置換溶劑。
在氮氣氛下，將NaOH(珠粒)(45.5g，1.14mol，4.5eq.)辛硫醇(129g，154ml，884mmol，3.5eq.)加入溶于NMP(680ml，12vol.)的(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸中(約56.6g，253mmol，1.0eq.)溶液。將反應混合物加熱到120℃，并保持在115-125℃直到經HPLC測試出反應完成。
將反應混合物冷卻到60℃，再用水驟冷。用濃HCl將pH調節至2-3。將溫度維持在60-70℃。形成兩層，主要含辛硫醇的上層及相應的甲醚(在反應中生成)。分離各層，并將含水和NMP層于80-100℃的內溫下真空濃縮至3-4個體積。
用H2O∶EtOAc混合物萃取殘余物。接著用15％NaCl溶液洗滌EtOAc溶液三次。蒸發EtOAc，將殘余物直接用于后續步驟或也可從甲苯中結晶以生成白色固體。
用結晶法得率為52％，只用蒸發的得率為90％。化學純度為99.8％。對映體過量(e.e)為97.8％。g)(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸(874g，4.16mol，1.0eq.)溶解于EtOAc(1250ml)中。向該溶液中加入乙醇(3000ml)和HCl(37％水溶液)(40ml，0.48mol，0.12eq.)。將該溶液加熱至沸騰(約72℃)，蒸去水/EtOAc/EtOH(2000ml)。加入另一份EtOH(2000ml)再蒸去另外2000ml。再重復一次該步驟。此時達到約95％的轉化。然后再加入EtOH(99.5％，1000ml)并蒸發掉。重復進行直到獲得大于97.5％的轉化。再將該溶液真空濃縮至1700-2000ml的體積，然后冷卻至20℃。
將含(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的EtOAc溶液在劇烈攪拌下緩慢(30-40分鐘)加入NaHCO3(7％w/w，3500ml)溶液。幾分鐘后出現結晶。加入后，將漿狀物冷卻至0-5℃，再于0-5℃下至少攪拌一小時。再將晶體濾出并真空干燥。得率約為93％。化學純度大于99％。對映體過量(e.e)大于97.8％。
用MeOH/CH2Cl21∶99(800L)作為流動相，分兩批處理經硅膠(共80kg)層析粗濃縮原料(14.4kg)。得到總量4.4kg，51％(93％化學純度，純(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺對映體)。h)(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的制備將(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1R)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺(4.3kg，10.2mol)溶于二噁烷(30L)中，并用去離子水(35L)稀釋。向該不透明的反應混合物中加入H2SO4(19.2kg，192mol)。將反應溫度提高到80℃，并保持在80℃15小時。室溫下用TBME(64L，70L)萃取該反應混合物兩次。用1M NaOH(2×20L，2×20mol)萃取合并的有機相兩次。用H2SO4(24L，24mol)酸化含水相，用TBME(40L)萃取，用飽和NaCl溶液干燥有機相。濃縮該溶液，得到64L濃縮物，它含有2.9kg、100％(GLC 68％面積(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸和28％面積(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸)。i)(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸的制備將10％Pd/C(共204g)加入(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的TBME溶液中，并施加0.2巴的氫氣壓。氫化反應持續2小時。濾去催化劑，濃縮溶液(50℃/12mbar最終壓力)。因為該粗油仍含12％面積甲苯(用GLC)，殘余油需用EtOH(5×1L)汽提5次，直到粗原料中不再檢測到甲苯。得到2.2kg、92％(GLC96％面積)緩慢結晶的油。j)(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備于0-4℃下，使EtOH(10L)吸收HCl氣體(2.95kg)(滴定過的最終含量24.7％重量/體積)。溫度最后升至17℃時，此時，加入(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸(2.08kg，9.9mol)。溫度升高至80℃，用1小時小心加入亞硫酰氯(1.97kg，14.8mol)。將該透明液體回流2小時，再于20℃下攪拌10小時。再于真空/40℃下濃縮該溶液，得到1.98kg粗品(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(緩慢結晶的油狀物)。將該粗原料溶于EtOAc(10L)和庚烷(31L)中，再用硅膠(4.0kg)過濾。用EtOAc/庚烷＝1∶3(12L)洗滌硅膠，濃縮濾液(45℃/30mbar)，得到1.8kg結晶油。向其中加入EtOAc(1.2L)庚烷(3.6L)，加熱至40℃，得到透明溶液，再緩慢冷卻至20℃。冷卻時，不時地加入晶種((2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯)(純對映體)。2小時后，于0-2℃下濾出晶體，并用3份(0℃)EtOAc/庚烷＝1∶3(2.0L)、4份(0℃)EtOAc/庚烷＝1∶7(2.0L)和庚烷(1.6L)洗滌。用旋轉蒸發器干燥灰白色晶體(40℃/15mbar，恒重)，得到1.09kg、48％(GLC98.4％面積，ee-HPLC 98.7％面積)。
濾出該原料并用乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1，113L)洗滌，得到5.36kg的白色固體(HPLC97.2％面積(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺；2.8％面積(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺)。h)(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸的制備向反應器中注入去離子水(35.7L)，冷卻條件下(內部溫度維持在10℃以下)經滴液漏斗加入濃H2SO4(10L，178.97mol)。將該溶液移至滴液漏斗中，向反應器加入1，2-二甲氧基乙烷(49.5L)和(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺(5.363kg，12.78mol，對映體純度HPLC96.5％(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺；3.5％(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺)。
用1小時向該白色懸液中加入H2SO4溶液(內部溫度20℃)。將該反應混合物加熱至80℃(夾套溫度90℃)維持15小時。將反應混合物冷卻至20℃，加入TBME(85L)，攪拌該混合物20分鐘再分離各相。用TBME(84L)萃取水層。合并有機層并用1M NaOH(23L，23L，1 5L)萃取三次。合并含水層，加入1M H2SO4直到pH達到1(需要46.5L)。
用TBME(80L)萃取含水相。用Na2SO4(3.37kg)干燥后，降壓除去溶劑，得到4.087kg的(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(對映體純度HPLC96.6％面積(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸)i)(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備向反應器中加入乙醇(12L)，鼓泡通入HCl氣體7小時。內部溫度保持在10℃以下-需要強烈冷卻。通過滴定，確定HCl含量為32.9％。除去5L乙醇HCl，向殘余的量(約10L)中加入(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(4.08kg，12.78mol，以前面步驟h的100％得率的消耗為準計算出)。緩慢(1小時以上)將該懸液溫熱至最高可達20℃。用30分鐘向所生成的溶液中加入亞硫酰氯(1.85L，25.56mol，2當量)，產生大量氣體。慢慢加熱該反應混合物(夾套溫度65℃)。內部溫度35℃時，劇烈地產生大量的氣體，以至于洗滌器超負荷。停止加熱，保持內部溫度35℃15分鐘。再繼續加熱，將反應混合物回流2小時30分鐘。因為轉化不徹底(GC46.6％的(2S)-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸)，所以，加入另外的乙醇HCl(5L)和另外的亞硫酰氯(1L，13.81mol)，并繼續加熱12小時。轉化仍不徹底(GC5.3％的(2S)-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸)，于0-5℃用HCl氣體起泡通過該反應溶液2小時。再繼續回流加熱2小時30分鐘。幾乎實現徹底的轉化(GC1.1％的(2S)-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸)。減壓蒸餾除去溶劑(夾套溫度40-50℃；250-40mbar)。
將殘余油(3.778kg，GC70.6％的(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)-丙酸乙酯；手性純度96.7％的(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸乙酯)溶于乙酸乙酯(11L)。用NaHCO3(10.5L)洗滌該溶液。用乙酸乙酯(2×7L)再萃取含水相兩次。合并有機層，用Na2SO4(1.276kg)干燥，再真空除去溶劑(夾套溫度40℃；150-50mbar)得到3.76kg棕色油。
將粗產物溶于乙酸乙酯(3.5L)，劇烈攪拌下用20分鐘于20-23℃(內部溫度)加入庚烷(7L)。將該溶液緩慢(用1小時35分鐘)冷卻至0℃。未觀察到沉淀，向該溶液加入1.6g晶種(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸乙酯，用2小時冷卻到-5℃。-5℃下，攪拌該懸液22小時。濾出固體，并用庚烷(6L)洗滌。干燥后(24小時，夾套溫度40℃)得到1.578kg米色固體(GC99.5％面積；HPLC手性純度100％)。得率52％(以(2S)-3-[4-(芐氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[(1S)-(2-羥基-1-苯基乙基]丙酰胺為基準計算)。
減少母液(蒸餾掉6L溶劑)。于15℃，加入乙酸乙酯(0.5L)，將該渾濁溶液冷卻到2℃并繼續攪拌15小時。過濾該懸液并用庚烷(4L)洗滌。從乙酸乙酯(300ml)和庚烷(900ml)中再結晶出棕色固體(濕潤，295.2g)，干燥后得到155.8g米色固體(GC純度97.7％面積；手性HPLCe.e.100％)。
將1055.6g(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸乙酯懸浮于乙酸乙酯(685ml)和庚烷(2055ml)中。在38℃內部溫度時得到澄清溶液。將該溶液緩慢(1小時20分鐘)冷卻到27℃的內部溫度。向該溶液放入1g(2S)-2-乙氧基-(4-羥基苯基)丙酸乙酯晶種。在1小時30分鐘內繼續冷卻到0℃。在15℃時開始沉淀。過濾該懸液并用己烷/乙酸乙酯7∶1(1L)洗滌。干燥后，得到783.4g(GC98.7％)米色粉末。縮寫詞DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝二甲基甲酰胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽e.e.＝對映體過量Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯GLC＝氣相-液相層析法HPLC＝高壓液相層析i-PrOAc＝乙酸異丙酯NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮Ph＝苯基TBME＝叔丁基甲醚THF＝四氫呋喃TPPO＝三苯膦氧化物
權利要求
1.一種制備通式I化合物的(S)-對映體的方法， 其中R2為OH或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括使根據通式II的外消旋化合物 其中Q為保護基或H，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，與手性胺反應，從而生成根據通式III的鹽 其中Q為保護基或H，而R1為手性胺，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，接著經結晶法分離所述非對映體，再除去所述胺，此后，如果需要，用去保護劑對生成化合物的Q基團去保護，并任選用基團RP保護游離羧酸官能團。
2.權利要求1的方法，其中所述手性胺為(S)-(-)-1-(1-萘基)-乙胺。
3.權利要求1或2的方法，其中通式III化合物在除去手性胺之前被重結晶。
4.一種制備通式V化合物的(S)-對映體的方法， 其中A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括使根據通式II的外消旋化合物 其中Q為保護基或H，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，與手性化合物反應，從而生成通式IV的非對映混合物 其中Q為保護基或H，R3為手性輔助基團，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，接著用層析法和/或結晶法分離非對映體，此后，如果需要，再用適當的試劑如酸或堿除去生成的根據通式IV的(S)-對映體的R3基團，并且，如果需要，用去保護劑對生成的根據通式IV的(S)-對映體的Q基團去保護，并任選用基團RP保護游離的羧酸官能團。
5.權利要求4的方法，其中手性化合物為手性胺或手性醇，優選(2R)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇或(2S)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇。
6.一種制備通式VII的化合物的(S)-對映體的方法， 其中Q為保護基或H，R2為OH或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括用手性層析法分離對映體，此后，如果需要，用去保護劑對生成的化合物的Q基團去保護，并任選用基團RP保護游離的羧酸官能團。
7.前述權利要求中任一項的方法，其中RP為選自H、芐基或C1-3烷基的保護基。
8.前述權利要求中任一項的方法，其中Q為選自芐基、乙酰基和C1-3烷基的保護基，優選甲基。
9.權利要求8的方法，其中Q為C1-3烷基而去保護劑為硫醇。
10.權利要求9的方法，其中硫醇選自C1-8-SH、Ph-SH及其鹽。
11.權利要求8的方法，其中Q為C1-3烷基而去保護劑為一種酸。
12.權利要求11的方法，其中所述酸為氫溴酸或氫碘酸。
13.權利要求9-12中任一項的方法，其中去保護步驟中的溫度處于約60-180℃的范圍內。
14.權利要求8的方法，其中Q為芐基，所述去保護方法為在催化劑存在下的氫化。
15.一種制備通式VIII的化合物的方法， 其中Q為保護基或H，A為OH、手性輔助基或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代，該方法包括在催化劑的存在下，采用氫化還原根據通式VI的化合物 其中Q為保護基或H，A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子任選被相同數目的鹵原子所取代。
16.權利要求15的方法，其中A為手性輔助基團。
17.權利要求15或16的方法，其中所述氫化在手性催化劑的存在下進行。
18.前述權利要求中任一項的方法，其中通式I-VIII的一個或多個鹵原子選自氯和溴及其任何組合。
19.一種通式VI的化合物， 其中Q為保護基或H，而A為OH、手性輔助基團或基團ORP，其中RP為保護基，且苯基上的一個或多個氫原子可被相同數目的鹵原子所取代。
20.權利要求19的化合物，其中RP為選自H、芐基和C1-3烷基的保護基。
21.權利要求19-20中任一項的化合物，其中一個或多個鹵原子選自氯和溴及其任何組合。
全文摘要
本發明涉及用于制備富含對映體的中間體的新拆分方法，所述中間體用于制備對胰島素抗性綜合征癥(IRS)有藥理作用的化合物，本發明提出的這種方法限于，更具體地說，2－乙氧基－3－(4－羥基苯基)丙酸及其衍生物的(S)－對映體的制備。
文檔編號C07C69/734GK1433393SQ0081870
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月29日 優先權日1999年12月3日
發明者K·安德森, A·E·費希爾, P·伊奧安尼迪斯, M·拉森, S·斯瓦達桑 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司