專利名稱：作為藥物的n－取代的環(huán)胺或無環(huán)胺的季鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景技術(shù)長時間以來，含有一種有效鎮(zhèn)咳劑例如可待因的常用咳嗽制劑被用于減輕咳嗽癥狀。但是可待因有多種不良的副作用。
因此，本發(fā)明涉及具有鎮(zhèn)咳活性的化合物和藥物組合物，以及一種通過向需要的動物給予一種有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物，治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法。
本發(fā)明的總結(jié)本發(fā)明已經(jīng)克服了現(xiàn)有技術(shù)上的難題，本發(fā)明提供具有鎮(zhèn)咳活性的化合物和藥物組合物，以及一種向包括人的溫血動物給予這些化合物和藥物組合物的方法。本發(fā)明涉及被發(fā)現(xiàn)可用于治療和/或預(yù)防咳嗽的季銨化合物。
一方面，本發(fā)明涉及某些季銨化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防包括人的溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療和/或預(yù)防包括人的溫血動物咳嗽的方法，此方法包括向一種需要的溫血動物給予某些季銨化合物。
另一方面本發(fā)明涉及某些新的季銨化合物，它們可用于治療和/或預(yù)防包括人的溫血動物的咳嗽。
另一方面本發(fā)明提供了一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有有效量的某些新的季銨化合物，以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
附圖的簡要說明附
圖1是一個顯示用于咳嗽測定的實驗儀器布置的流程圖；以及附圖2A和2B是一只豚鼠在接受檸檬酸氣霧劑處理所表現(xiàn)的特異性反應(yīng)期間，來源于差壓傳感器的擴大比例的壓力變化記錄。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在此應(yīng)用的下列名詞的含義如下“烷基”指含有指定數(shù)目碳原子并具有一個附著點的支鏈或無支鏈烴片段。實例包括正丙基(一個C3烷基)、異丙基(也是一個C3烷基)和叔丁基(一個C4烷基)。
“烷氧基烷基”指一個烷氧基取代的亞烷基。例如，甲氧乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧甲基(CH3CH2OCH2-)兩者均是C3烷氧基烷基。
“亞烷基”指一個二價基團，它是含有指定數(shù)目碳原子并具有兩個附著點的支鏈或無支鏈烴片段。一個實例是丙烯(-CH2CH2CH2-)，它是一個C3亞烷基。
“芳烷基”指一個亞烷基，其中一個附著點連接一個芳基。一個實例是苯甲基(C6H5CH2-)，它是一個C7芳烷基。
“烷酰氧基”指一個酯取代基，其中醚氧是連接此分子的位點。實例包括丙酰氧基(CH3CH2C(O)-O-)，它是一個C3烷酰氧基；以及乙酰氧基(CH3C(O)-O)，它是一個C2烷酰氧基。
“烷氧基”指一個烷基取代的O-原子，例如甲氧基(-OCH3)，它是一個C1烷氧基。
“烷氧基羰基”指一個酯取代基，其中羰基碳是連接此分子的位點。實例包括乙氧基羰基(CH3CH2OC＝O)，它是一個C3烷氧基羰基；以及甲氧基羰基(CH3OC(O)-)，它是一個C2烷氧基羰基。
“芳基”指具有至少一個環(huán)的芳基，該環(huán)具有一個共軛π電子系統(tǒng)，并且包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基(即雜芳基)和聯(lián)芳基，它們均可被任意取代。本發(fā)明化合物一般優(yōu)選碳環(huán)芳基，其中苯基和萘基是優(yōu)選的碳環(huán)芳基。
“環(huán)烷基”指一種環(huán)，它可以是飽和或不飽和的，并且是完全由碳原子形成的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。一個實例是環(huán)戊烯基(C5H7-)，它是一個五碳不飽和環(huán)烷基。
碳環(huán)”指可以是一個芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)的環(huán)，兩者定義如上。
“硫代烷基”指一個烷基取代的硫原子，例如硫甲基(CH3S-)，它是一個C1硫代烷基。
“羥烷基”指具有一個羥基(-OH)的支鏈或無支鏈烴片段。實例包括羥甲基-CH2OH，它是一個C1羥烷基)，以及1-羥基乙基(-CHOHCH3，它是一個C2羥烷基)。
用于治療的“可藥用載體”在制藥領(lǐng)域中是眾所周知的，例如Mack出版公司出版的《Remingtons Pharmaceutical Sciences》(A.R.Gennaro編寫，1985)中所述的那些。例如可應(yīng)用生理pH值的無菌鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、甚至增香劑可以用于此藥物組合物中。例如可加入苯甲酸鈉、山梨酸和對-羥基苯甲酸的酯用作防腐劑，同前，第1449頁。另外，抗氧化劑和懸浮劑也可使用。同前。
“可藥用鹽”指本發(fā)明的化合物的鹽，它們來源于這些化合物與一種有機酸或無機酸的組合(酸加成鹽)，或者與一種有機堿或無機堿的組合(堿加成鹽)。本發(fā)明的化合物可以游離堿或鹽的形式使用，而且這兩種形式均被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的一種化合物的“治療有效量”將根據(jù)給藥途徑、接受治療的溫血動物的種類以及所考慮的特定溫血動物的身體特性而定。確定此數(shù)量的這些因素以及它們之間的關(guān)系，對于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的普通醫(yī)師來說，是眾所周知的?？梢詫Υ藬?shù)量和給藥方法進行修改，以獲得最佳的功效，但此數(shù)量和給藥方法將根據(jù)例如體重、飲食、同時進行的藥物治療的因素、以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中普通醫(yī)師所認(rèn)識到的其它因素而定。
在此描述的“含有一種式(I)化合物”的組合物，包括含有一種以上式(I)化合物的組合物。
可用本發(fā)明治療的咳嗽的病因沒有特殊的限制，而且實際上可包括任何呼吸性疾病，例如慢性阻塞性肺病、肺結(jié)核、支氣管炎、呼吸道惡性腫瘤、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、肺纖維化、呼吸道炎癥、肺氣腫、肺炎、肺癌、異物存在、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支氣管狹窄、吸入刺激物、吸煙者咳嗽、慢性無痰性咳嗽、贅生物咳嗽、由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑治療引起的咳嗽等。也可為不明原因引起的咳嗽。
本發(fā)明描述了某些季銨化合物以及它們作為鎮(zhèn)咳劑的用途。本發(fā)明涉及此發(fā)現(xiàn)下式(I)的季銨化合物及其可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，適用于治療和/或預(yù)防包括人的溫血動物的咳嗽。
因此，第一方面，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予治療有效量的式(I)化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體Y-J-E An-(I)其中J各自獨立地選自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一個基團 這樣，當(dāng)J代表式(II)、(III)或(IV)時，本發(fā)明的化合物分別由下式(V)、(VI)或(VII)表示 其中，n是0至4的整數(shù)；R、R1和E各自獨立地選自-CH2-R16和一個由下式(VIII)表示的基團 其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；⒓谆酋；虲1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；Y各自獨立地選自氫、-CH2-R16和一個由下式(VIII)代表的基團 其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng)
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙酰基、甲磺?；虲1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；當(dāng)J代表式(VII)時，Y是位于式(VII)含氮雜環(huán)的任意一個碳原子上的基團；An-是一種藥物可接受酸的酸加成鹽或來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是(a)當(dāng)J代表式(II)時，Y代表式(VIII)；(b)當(dāng)J代表式(III)時，Y代表式(VIII)；(c)當(dāng)J代表式(IV)而且Y不代表式(VIII)時，R1和E不能均為-CH2-R16，以及(d)p、q和r不能都為0。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述的方法，其中J代表式(II)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述的方法，其中J代表式(III)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述的方法，其中J代表式(IV)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述或前面優(yōu)選方面中任一方面所述的方法，其中A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)。
在本發(fā)明再一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述或前面優(yōu)選方面中任一方面所述的方法，其中A選自式(IX)、(X)、(XI)和(XII)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述或前面優(yōu)選方面中任一方面所述的方法，其中X為O(氧)。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述或前面優(yōu)選方面中任一方面所述的方法，其中X為一個直接鍵。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種上面第一方面中所述或前面優(yōu)選方面中任一方面所述的方法，其中X是NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基。
本發(fā)明還提供了一種治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，該方法包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的具有下式的化合物、或它的可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 其中R和R1均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，該方法包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的下式化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體
其中R、R1和E均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N-甲基-丁卡因氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N-甲基-普魯卡因氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N-甲基-丁氧普魯卡因氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N，N-二甲基-己卡因氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N-甲基-環(huán)美卡因氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N-甲基-丙哌卡因氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體
本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的式(I)化合物，它是具有以下結(jié)構(gòu)的5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰-甲酚酰胺氯化物，或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 本發(fā)明還提供了一種如第一方面中定義的式(I)化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防包括人的溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了一種具有下式的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途
其中R和R1均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
本發(fā)明還提供了一種具有下式的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途 其中R、R1和E均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
本發(fā)明還提供了一種選自N-甲基-丁卡因氯化物、N-甲基-普魯卡因氯化物、N-甲基-丁氧普魯卡因氯化物、N，N-二甲基-己卡因氯化物、N-甲基-環(huán)美卡因氯化物、N-甲基-丙哌卡因氯化物、N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物和5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰-甲酚酰胺氯化物的化合物，或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及新的下式(I)的季銨化合物，以及它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體Y-J-E An-(I)其中J各自獨立地選自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一個基團 因此，當(dāng)J代表式(II)、(III)或(IV)時，本發(fā)明的化合物分別由下式(V)、(VI)或(VII)表示 其中，n是0至4的整數(shù)；R、R1和E各自獨立地選自-CH2-R16和一個由下式(VIII)表示的基團 其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；?、甲磺?；虲1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；Y各自獨立地選自氫、-CH2-R16和一個由下式(VIII)代表的基團 其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；⒓谆酋；虲1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；當(dāng)J代表式(VII)時，Y是位于式(VII)含氮雜環(huán)的任意一個碳原子上的基團；An-是一種藥物可接受酸的酸加成鹽或來源于一種藥物可接受鹽的陰離子；條件是(a)當(dāng)J代表式(II)時，Y和E均代表式(VIII)；(b)當(dāng)J代表式(III)時，Y和E均代表式(VIII)；(c)當(dāng)J代表式(IV)，Y代表式(VIII)，以及(d)p、q和r不能都為0。
另一方面，本發(fā)明涉及上段定義的其中J代表式(II)的新的式(I)的季銨化合物，以及它們的可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
另一方面，本發(fā)明涉及上段定義的其中J代表式(III)的新的式(I)的季銨化合物，以及它們的可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
再一個方面，本發(fā)明涉及上段定義的其中J代表式(IV)的新的式(I)的季銨化合物，以及它們的可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的前面任一段落所定義的式(I)的新的季銨化合物，或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
可通過相應(yīng)的氨基前體與一種適宜的烷基鹵進行直接的季銨化反應(yīng)而制備本發(fā)明的化合物。例如，用氯代甲烷處理普魯卡因(例如可從Sigma-Aldrich購得)而合成N-甲基-普魯卡因氯化物。類似地，用碘代甲烷處理丁氧普魯卡因(例如可從Sigma-Aldrich購得)而合成N-甲基-丁氧普魯卡因碘化物。類似地，可由普萘洛爾(例如可從Sigma-Aldrich購得)分別與氯代甲烷或溴代甲烷反應(yīng)制備季丁卡因，例如N-甲基-丁卡因氯化物和N-甲基-丁卡因溴化物。例如美國專利4,048,335描述了這些制劑和其它接近的相關(guān)類似物的條件。在一個類似方法中，可用適宜的烷基鹵處理普魯卡因酰胺(例如可從Sigma-Aldrich購得)而合成季普魯卡因酰胺。因此，通過普魯卡因酰胺與氯代甲烷反應(yīng)可以合成N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物。
可選擇地，可通過與其它已知的合成工藝類似的方法制備本發(fā)明的化合物，例如在一種催化劑(例如碘化鉀)的存在下，一種式(VIII)的鹵化物(例如氯)衍生物與一種適宜叔胺在一種溶劑例如甲醇中反應(yīng)，以形成相應(yīng)的季銨產(chǎn)物。此氯化的作用物也可與一種仲胺或伯胺反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的叔胺或仲胺，然后它們進一步與一種鹵化物衍生物反應(yīng)，而最終形成一種季銨產(chǎn)物。
另外，按照美國專利4,060,637合成5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰-甲酚酰胺氯化物。
在此描述的合成方法，尤其是當(dāng)它們與本領(lǐng)域的一般常識一起采用時，將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供充分的指導(dǎo)，以完成本發(fā)明化合物的合成、分離和純化。
已認(rèn)識到，在本發(fā)明的范圍內(nèi)所用的化合物中至少存在一個手性中心，因此這些化合物將有不同的立體異構(gòu)形式。申請人要求在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括所有不同的立體異構(gòu)體。盡管這些化合物可制備為外消旋體，而且這種外消旋體便于應(yīng)用，但是如果需要也可通過已知的技術(shù)分離或優(yōu)選合成單個對映體。這些外消旋體和單個對映體以及它們的混合物，要求包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果產(chǎn)生純對映體形式，可通過制備手性HPLC對它們進行分離。如果需要，可通過已知的工藝將游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)橐粴渎然稃}，然后如果需要，可通過與無機鹽或有機鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌峒映甥}。也可通過一種酸加成鹽與一種比初始鹽陰離子的酸更強的酸反應(yīng)而置換為酸加成鹽。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體?？赏ㄟ^一種羥基或氨基官能團分別與一種可藥用有機酸反應(yīng)而制備可藥用酯和酰胺。這些酸確定如下。藥物前體為一種已進行化學(xué)修飾的藥物，并且在其作用點可是無生物活性的，但是它可被一種或多種酶或其它體內(nèi)過程降解或修飾為母體生物活性形式。通常，藥物前體具有不同的藥物動力學(xué)分布，因此與母體藥物相比，例如，它更容易通過粘膜上皮吸收、它具有更好的鹽結(jié)構(gòu)或溶解性和/或它具有更佳的系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如一種提高的血漿半衰期)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可認(rèn)識到一種可以產(chǎn)生藥物前體的母體藥物的化學(xué)修飾包括(1)末端酯或酰胺衍生物，它們易被酯酶或脂肪酶裂解；(2)末端肽，它們可被特異或非特異蛋白酶識別；或者(3)一種衍生物，它可通過粘膜選擇使藥物前體在作用點蓄積，以及上述技術(shù)的組合。藥物前體衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于H.Bundgaard的《藥物前體的設(shè)計》(Design of Prodrugs)(1985)中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員精通藥物前體的制備，并且熟知它的意圖。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供的組合物包括如上所述的本發(fā)明的化合物，它與一種或多種惰性載體、賦形劑和稀釋劑，以及任選的需要的成分混合或聯(lián)合。惰性載體包括不能降解或者不與本發(fā)明的化合物進行共價反應(yīng)的任意原料。因此本發(fā)明提供了一種藥物或獸用組合物(在下文中僅簡稱為藥物組合物)，它含有如上所述的本發(fā)明化合物，此化合物與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合。本發(fā)明還提供一種包含有效量的上述本發(fā)明化合物的藥物組合物，此化合物與一種可藥用載體聯(lián)合使用。
本發(fā)明的藥物組合物可為允許此組合物應(yīng)用于患者的任何形式。例如此組合物可為固體、液體或氣體(氣霧劑)的形式。典型的給藥途徑非限制性地包括口服、局部的、胃腸外、舌下、直腸、陰道和鼻內(nèi)給藥。在此所用的術(shù)語“胃腸外給藥”包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、硬膜外注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。配制本發(fā)明的藥物組合物，以便當(dāng)此組合物應(yīng)用于患者時其中所含的活性成分為生物可利用的。向患者給藥的組合物可采用一種或多種劑量單位，例如一種片劑、膠囊或扁囊劑可為單劑量單位，一種呈氣霧劑形式的本發(fā)明化合物的容器可含有多劑量單位。
在制備藥物組合物中所用的原料應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，而且其所用的量是無毒的。本發(fā)明的組合物可包括一種或多種具有所需的特殊作用的化合物(活性成分)。顯然對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，此藥物組合物中活性成分的最佳劑量將根據(jù)各種因素而定。相關(guān)因素非限制性地包括受試者的類型(例如人)、活性成分的特定形式、給藥方式和所用的組合物。
通常此藥物組合物包括在此所述的本發(fā)明的化合物，它與一種或多種載體混合。此載體可是特殊的，以便使此組合物為例如片劑或粉末的形式。此載體可為液體，這樣此組合物可為，例如，一種口服糖漿或注射液。另外，此載體可為氣體，這樣可提供一種氣霧劑組合物，例如它可用于吸入給藥。
當(dāng)用于口服給藥時，此組合物優(yōu)選為固體或液體形式，在這里半固體、半液體、懸浮劑和凝膠形式包括在此處所謂的固體或者液體的形式中。
作為一種口服給藥的固體組合物，此組合物可配制為一種粉末、顆粒、壓縮片、丸劑、膠囊、扁囊劑、咀嚼樹膠、糯米紙囊劑、錠劑或其它形式。這種固體組合物將典型地含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用的載體。另外，可含有下面一種或多種輔助劑粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃芪樹膠或明膠，以及它們的混合物；賦形劑，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑，例如藻酸、藻酸鈉、Primogel、玉米淀粉等等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或氫化植物油；充填劑，例如乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甲基纖維素及其混合物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、高分子聚合物例如聚氧乙烯、高分子脂肪酸例如硬脂酸、二氧化硅、潤濕劑例如十二烷基硫酸鈉、助流劑例如膠體二氧化硅；甜味劑例如蔗糖或糖精，增香劑例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香料，以及著色劑。
當(dāng)此組合物為一種膠囊形式時，例如為一種明膠膠囊時，它除了含有上述類型的原料外，還可含有一種液體載體，例如聚氧乙烯或脂肪油。
此組合物可為一種液體的形式，例如一種酏劑、糖漿劑、溶液、水性或油性乳劑或懸浮劑，或者甚至為在應(yīng)用前可與水和/或其它液體介質(zhì)重新配制的干粉末。作為兩個實例，此液體可用于口服給藥或通過注射給藥。當(dāng)用于口服給藥時，優(yōu)選的組合物除包括本發(fā)明的化合物外，還包括甜味劑、增稠劑、防腐劑(例如烷基對-羥基苯甲酯)、染料/著色劑和增香劑中的一種或多種。在用于通過注射給藥的組合物中，可包括表面活性劑、防腐劑(例如烷基對-羥基苯甲酯)、潤濕劑、分散劑、懸浮劑(例如山梨醇、葡萄糖或其它糖漿)、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑中的一種或多種。乳化劑可選自卵磷脂或山梨醇一油酸酯。
本發(fā)明的液體藥物組合物，不論是溶液、懸浮液或其它類似形式，它們可包括下面輔助劑中的一種或多種無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液(優(yōu)選生理鹽水)、林格氏溶液、等滲氯化鈉、固定油(例如可充當(dāng)溶劑或懸浮介質(zhì)的合成甘油一酯或甘油二酯)、聚氧乙烯、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)張力的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外制劑可裝入安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多劑量小瓶內(nèi)。生理鹽水是優(yōu)選的輔助劑?？勺⑸涞乃幬锝M合物優(yōu)選是無菌的。
用于胃腸外或者口服給藥的液體組合物應(yīng)當(dāng)含有一定量的本發(fā)明化合物，以便可獲得一種適宜的劑量。典型地，本發(fā)明化合物的量至少為此組合物的0.01％。當(dāng)用于口服給藥時，此量可在組合物重量的0.1至70％左右變化。優(yōu)選口服組合物含有大約4％至50％本發(fā)明活性化合物。制備按照本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑，以便一種胃腸外劑量單位含有0.01至10重量％的活性化合物。
此藥物組合物可用于局部使用，在這種情況下，載體可適宜地包括溶液、乳劑、軟膏、霜劑或凝膠基劑。例如此基劑可包括下面的一種或多種凡士林、羊毛脂、聚氧乙烯、蜂蠟、礦物油、稀釋劑例如水和醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。用于局部使用的藥物組合物可含有增稠劑。如果用于經(jīng)皮給藥，此組合物可包括經(jīng)皮給藥的貼劑或者離子電滲裝置。典型制劑所含本發(fā)明化合物的濃度可大約為0.1至25％w/v(每單位體積所含的重量)。
此組合物可用于直腸給藥，例如，其形式可為一種栓劑，此栓劑在直腸中可融化，并釋放出藥物。用于直腸給藥的組合物可含有一種油質(zhì)基劑充當(dāng)適宜的無刺激性的賦形劑。這種基劑非限制地包括羊毛脂、可可油和聚氧乙烯。低熔性蠟優(yōu)選用于栓劑的制備，在此脂肪酸甘油酯和/或可可油的混合物是適宜的蠟。此蠟可以熔化，并通過攪拌將本發(fā)明的混合物均勻地分散在其中。然后將這種熔化的均勻混合物注入常用大小的模子中，使其冷卻，然后固化。
此組合物可包括改良了一種固體或液體劑量單位的物理形式的各種原料。例如此組合物可包括形成包裹活性成分的包殼的原料。典型地，形成包殼的原料是惰性的，并且可選自，例如糖、蟲膠和其它腸衣劑。選擇性地，可將活性成分裝入一種明膠膠囊或扁囊劑中。
固體或液體形式的組合物可包括一種成分，它可與本發(fā)明的化合物結(jié)合，并因此輔助活性成分的傳送。具有這種能力的適宜成分包括單克隆或多克隆抗體、一種蛋白或者一種脂質(zhì)體。
本發(fā)明的藥物組合物可由氣體劑量單位組成，例如它可為一種氣霧劑的形式。術(shù)語“氣霧劑”用于表示從膠體性質(zhì)的系統(tǒng)到由加壓包裝組成的系統(tǒng)的各種系統(tǒng)。可通過一種液化或壓縮氣體，或者一種分配活性成分的適宜的泵系統(tǒng)傳送藥物。為了傳送活性成分，可以單相、雙相或三相系統(tǒng)傳送本發(fā)明化合物的氣霧劑。氣霧劑的傳送包括必需的容器、活化劑、閥門、亞容器等等，它們一起可形成一個試劑盒。在沒有不適當(dāng)?shù)膶嶒炏拢绢I(lǐng)域的技術(shù)人員可確定優(yōu)選的氣霧劑?？赏ㄟ^制藥領(lǐng)域中眾所周知的工藝制備此藥物組合物。本發(fā)明的化合物可為一種在可藥用溶劑中的溶劑化物的形式，這種溶劑例如為水或生理鹽水。
適宜的可藥用鹽包括酸的酸加成鹽，這些酸例如為鹽酸、氫溴酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥乙磺酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、琥珀酸、對-苯甲磺酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸和乙酸，盡管優(yōu)選的酸加成鹽為鹽酸鹽。
如上所述，在治療和/或預(yù)防咳嗽中的本發(fā)明化合物的治療或預(yù)防劑量的大小，將根據(jù)所治療疾病的嚴(yán)重性和性質(zhì)以及給藥途徑而決定。劑量和給藥的頻次也將根據(jù)患者個體的年齡、體重和反應(yīng)而變化。一般地，單次或重復(fù)給藥中，用于治療或預(yù)防咳嗽的本發(fā)明化合物每天總的劑量范圍大約為0.1至800mg。
盡管優(yōu)選通過吸入給藥，且最優(yōu)選以氣霧劑的形式給藥，但是可應(yīng)用上述各種適宜的給藥途徑以提供一種有效量的本發(fā)明化合物。適宜的給藥形式包括但并不限制于吸入劑(例如通過計量吸入器、噴射噴霧器、超聲噴霧器、干燥粉末吸入器等傳送)、噴鼻劑、噴霧劑、例如經(jīng)口服給藥的片劑、膠囊、錠劑、糖漿、噴霧劑、懸浮液、酏劑、含漱液，以及其它液體制劑、氣霧泡沫、胃腸外給藥和舌下給藥。
本發(fā)明的化合物可以包括可藥用載體和其它常用的添加劑，包括水基載體，助溶劑例如乙醇、丙二醇和甘油，填充劑，潤滑劑，潤濕劑，增香劑，著色劑，乳化劑，懸浮或分散劑，懸浮劑等。為了本發(fā)明化合物氣霧劑的傳送，可藥用稀釋劑、載體和/或推進劑可以包括在用于適宜裝置的制劑中。這些可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備(例如參見《藥物治療教學(xué)手冊》(Medication TeachingManual)，第5版，Bethesda，MD，美國醫(yī)院藥劑師協(xié)會，1991)。
本發(fā)明的組合物可以任意地包括其它已知的治療劑，包括減充血劑例如鹽酸偽麻黃堿、鹽酸脫羥腎上腺素和鹽酸麻黃堿，非甾類抗炎藥例如對乙酰氨基酚、阿司匹林、非那西丁、布洛芬和酮洛芬，祛痰劑例如愈創(chuàng)木酚甘油醚、水合萜二醇和氯化銨，抗組胺藥例如樸爾敏、琥珀酸苯丙甲醇胺、馬來酸溴苯那敏和鹽酸苯海拉明，以及麻醉用化合物例如苯酚。
下列所提供的實施例是對本發(fā)明的舉例說明，而并非是對本發(fā)明的限制。
實施例12-[(4-氨基苯甲?；?氧基]-N，N-二乙基-N-甲基乙銨碘化物的合成(N-甲基-普魯卡因氯化物)將鹽酸普魯卡因(2.00g，8.46mmol)溶于H2O(15mL)和飽和含水NaHCO3(30mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并有機層，在無水Na2SO4上干燥，并在真空下將溶劑去掉。向游離胺中加入THF(25mL)和碘代甲烷(0.47mL，7.55mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時，而產(chǎn)生一種無色油。傾析掉溶劑，將油在THF(25mL)中研制5小時，收集所得的白色固體，并用THF(3×10mL)沖洗，得到產(chǎn)物(2.50g，78％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ8.0(CH3)，47.5(CH3)，56.7(CH2)，115.1(C)，131.6(CH)，154.2(C)，165.5(C)。
實施例22-[(4-氨基-3-丁氧基苯甲?；?氧基]-N，N-二乙基-N-甲基乙銨碘化物的合成(N-甲基-丁氧普魯卡因氯化物)將鹽酸丁氧普魯卡因(0.79g，2.56mmol)溶于H2O(15mL)和飽和含水NaHCO3(30mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并有機層，在無水Na2SO4上干燥，并在真空下將溶劑去掉。向游離胺中加入THF(25mL)和碘代甲烷(0.48mL，7.68mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時，在此期間，產(chǎn)生一種白色沉淀。收集此沉淀物，并用冷的THF(3×10mL)沖洗，得到產(chǎn)物(0.11g，77％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ7.6(CH3)，13.7(CH3)，18.6(CH2)，30.7(CH2)，47.1(CH3)，56.3(CH2)，57.1(CH2)，58.3(CH2)，67.4(CH2)，111.5(CH)，112.0(CH)，115.0(C)，124.1(CH)，143.7(C)，144.3(C)，165.2(C)。
實施例3N-{[(4-氨基苯甲?；?氨基]甲基-N-乙基-N-甲基乙銨碘化物的合成(N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物)將鹽酸普魯卡因酰胺(5.00g，18.40mmol)溶于H2O(30mL)和飽和含水NaHCO3(30mL)中，并用二氯甲烷(3×100mL)提取。合并有機層，在無水Na2SO4上干燥，并在真空下將溶劑去掉，得到游離胺(2.00g，46％收率)。向游離胺(0.50g，2.12mmol)中加入二氯甲烷(20mL)和碘代甲烷(0.53mL，8.55mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物93小時，產(chǎn)生一種黃色油。傾析掉溶劑，將油在乙酸乙酯(25mL)中研制2天，收集所得的固體，并用乙酸乙酯(3×10mL)沖洗，得到呈黃色固體的產(chǎn)物(0.58g，73％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ7.5(CH3)，32.7(CH2)，46.9(CH3)，56.0(CH2)，57.3(CH2)，113.0(CH)，120.7(C)，128.7(CH)，151.0(C)，166.5(C)。
實施例41-(3-{[4-(環(huán)己基氧基)-苯甲?；鵠氧基}丙基 )-1，2-二甲基哌啶鎓碘化物的合成(N-甲基-環(huán)美卡因氯化物)向一個攪拌的含有3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基-4-(環(huán)己基氧基)苯甲酸鹽(0.805g，2.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入碘代甲烷(0.28mL，4.5mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6天。蒸發(fā)溶劑并在高真空下干燥所得的泡沫，得到一種吸濕的黃色固體(1.10g)。從乙醇-二乙醚(2∶1，v/v，6mL)中將此粗產(chǎn)物再結(jié)晶，得到一種淡黃色的固體(0.713g，64％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ14.98(CH3)，19.46(CH2)，20.97(CH2)，21.13(CH2)，23.01(2CH2)，24.94(CH2)，27.25(CH2)，31.05(CH2)，40.66(CH3N+)，59.84(CH2N+)，60.80(OCH2)，61.44(CH2N+)，64.61(CHN+)，74.58(OCH)，115.29(CHAr)，121.19(CAr)，131.42(CHAr)，161.44(OCAr)，165.2(C＝O)。
實施例51-{2-[(5-溴-2-羥基-3-甲基苯甲酰基)氨基]乙基-1-甲基吡咯烷鎓碘化物的合成(5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰位-甲酚酰胺氯化物)向一個攪拌的含有5-溴-2-羥基-3-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(1.72g，5.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入碘代甲烷(1.64mL，26.4mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后回流21小時，在此期間產(chǎn)生一種白色沉淀。收集沉淀物并用二氯甲烷(4×2mL)沖洗，得到粗產(chǎn)物(1.29g)。從甲醇-乙酸乙酯(2∶1，v/v，19.5mL)中再結(jié)晶，得到呈一種白色固體的產(chǎn)物(0.98g，40％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ15.09(CH3Ar)，20.91(CH2CH2)，34.19(NHCH2)，47.52(CH3N+)，61.06(CH2N+)，63.92(CH2N+CH2)，109.16(O＝CC Ar)，114.76(BrC Ar)，126.67(CH Ar)，129.28(CH3C Ar)，136.93(CH Ar)，158.40(HOC Ar)，169.32(C＝O)。
實施例6下面方法是可用于測定本發(fā)明化合物鎮(zhèn)咳活性的常用方法之一。
可從各種商業(yè)供應(yīng)商處獲得雄性白化病Dunkin-Hartley種豚鼠(重量300-400g)。
此方法是對Adcock J.J.、Schneider C.和Smith T.W.在《嗎啡和一種新的類鴉片五肽BW443C在未麻醉豚鼠中對咳嗽、傷害感覺和換氣的作用》，英國藥理學(xué)雜志，93，93-100(1988)中所述方法的改良。將清醒的單個豚鼠無拘束地放入一個用透明塑膠建造的用于密閉的處理室中(體積為3,000cm3)，并在氣霧劑給藥前，使其適應(yīng)新環(huán)境。所用實驗儀器的布置顯示于附圖1中。
將鋼瓶氣引入處理室中，通過針閥使流速保持在1升/分，并用一個轉(zhuǎn)子流速計進行監(jiān)測。氣體從轉(zhuǎn)子流速計通過超聲噴霧器(DeVilbisUltraNeb 2000)的杯，它用于產(chǎn)生藥物或檸檬酸的氣霧劑，量為0.15ml/min。將連接差壓傳感器(Grass PT5型)的一個Fleisch呼吸速度描記器與處理室的流出物連接，以測量從此室中出來的氣流。將差壓傳感器與一種Grass多種波動描記器連接，通過它可產(chǎn)生一種硬拷貝記錄。將多種波動描記器的輸出傳遞給一種用于數(shù)據(jù)實時記錄的電腦化數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)(Poh-Ne-Mah)。將一種領(lǐng)帶夾麥克風(fēng)放置在處理室中，并通過一個前置放大器與一個揚聲器輸出連接，可將反應(yīng)的音頻監(jiān)測提供給觀察者。
通過用一種檸檬酸氣霧劑(1M)處理10分鐘而誘導(dǎo)咳嗽反應(yīng)。由培訓(xùn)過的觀察者連續(xù)地監(jiān)測這些動物，從檸檬酸氣霧劑給藥開始，在15分鐘的時間內(nèi)記錄咳嗽的次數(shù)。通過檸檬酸處理可產(chǎn)生三種特征性的反應(yīng)咳嗽、噴嚏和“濕狗”震顫(“wet dog”shake)。
主要通過聲音和視覺觀察來區(qū)分這三種類型的反應(yīng)。通過參考Poh-Ne-Mah系統(tǒng)監(jiān)測儀顯示的流速變化而確定多次咳嗽的次數(shù)。附圖2A和2B中所示的打印輸出顯示對刺激物不同反應(yīng)的壓力變化特征。Poh-Ne-Mah系統(tǒng)記錄的單個豚鼠的數(shù)據(jù)儲存在一個光盤上。每次咳嗽標(biāo)記在Grass多種波動描記器的描繪圖上，而且通過這些記錄數(shù)字可測定咳嗽的頻率和起始時間。通過一種特征性的咳嗽聲音和行為而確定咳嗽反應(yīng)，這種聲音和行為與一種明顯的二相壓力變化相關(guān)。與噴嚏相關(guān)的二相壓力變化的強度不如咳嗽相關(guān)的強度大，其壓力的繼發(fā)性升高也遠(yuǎn)小于咳嗽的升高(附圖2B)。噴嚏的聲音與咳嗽的聲音不同，而且噴嚏與鼻摩擦活動相關(guān)。第三種反應(yīng)“濕狗”震顫僅出現(xiàn)一種壓力升高(附圖2A)，并且缺乏咳嗽或噴嚏明確的聲音。
稱出藥物的量，并將其溶解在一種賦形劑中。將等量的藥物等分至試管中，然后與另一個含有等量賦形劑的試管一起通過獨立觀察者進行編碼。通過濃度與賦形劑對照組配比預(yù)處理。將2至5個豚鼠隨機分配至每個治療組中。在用檸檬酸處理前即刻用賦形劑(例如蒸餾水、0.9％無菌鹽水、Tween或1至25％乙醇，此隨化合物的溶解性而定)、或者參照化合物(例如普魯卡因或普魯卡因酰胺)、或者試驗藥物預(yù)處理5分鐘。作為氣霧劑的試驗藥物和參照化合物的給藥濃度選自0.1、1.0、2.0、5.0和10.0mg/ml。按照4×4拉丁方圖確定預(yù)處理給藥的順序。
可將數(shù)據(jù)描述為在15分鐘的觀察期間所產(chǎn)生的每個組中單個豚鼠咳嗽次數(shù)的均值±SEM，或者是咳嗽潛伏期的均值±SEM，并且用一種方差分析方法進行分析，以比較動物對比組(劑量)之間和非對比組(處理)之間的平均反應(yīng)，并且通過適宜的Tukey-Kramer多對比試驗比較。
在按照上述常用方案進行的一項試驗中，試驗N-甲基-普魯卡因碘化物的鎮(zhèn)咳活性。結(jié)果顯示在經(jīng)過15分鐘的觀察期間，用檸檬酸(1M)處理前即刻用N-甲基-普魯卡因碘化物氣霧劑以10.0mg/ml對豚鼠進行預(yù)處理，與對照(普魯卡因)預(yù)處理豚鼠相比較，可將咳嗽反應(yīng)抑制到＞50％。類似地，可通過這種方法評價本發(fā)明的其它季銨化合物。
實施例7在類似于實施例6所述的另一個試驗中，可在清醒的豚鼠中研究本發(fā)明化合物對檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽反應(yīng)的鎮(zhèn)咳作用的持續(xù)時間。在檸檬酸氣霧劑誘導(dǎo)的咳嗽反應(yīng)前5分鐘、30分鐘、1小時、2小時和4小時，應(yīng)用本發(fā)明季銨化合物、參照化合物或者賦形劑，作為氣霧劑預(yù)處理(0.1、1.0、2.0、5.0或10.0mg/ml，持續(xù)5分鐘)而進行試驗。按照實施例6所述的方法分析數(shù)據(jù)和結(jié)果。
實施例8應(yīng)用類似于實施例6所述的方法，可在清醒的豚鼠中研究用氣霧化的本發(fā)明化合物和參照化合物(例如普魯卡因或普魯卡因酰胺)預(yù)處理5分鐘對辣椒素氣霧劑誘導(dǎo)咳嗽的鎮(zhèn)咳作用。按照實施例6所述的方法分析數(shù)據(jù)和結(jié)果。
實施例9按照實施例6所述的類似方法也可對本發(fā)明化合物的治療進行測定?？稍谇逍央嗍笾?，研究在用檸檬酸氣霧劑誘導(dǎo)咳嗽反應(yīng)后，所應(yīng)用的本發(fā)明化合物和參照化合物(例如普魯卡因或普魯卡因酰胺)的鎮(zhèn)咳作用。在用檸檬酸氣霧劑處理開始后2分鐘，將賦形劑或試驗劑作為氣霧劑給藥(10、5、2、1.0或0.1mg/ml；持續(xù)5分鐘)。從檸檬酸處理開始起，記錄15分鐘觀察期間(t＝0至t＝15分鐘)的咳嗽反應(yīng)。按照實施例6所述的方法分析數(shù)據(jù)和結(jié)果。
實施例10清醒兔中氣霧化試驗化合物對由檸檬酸所誘導(dǎo)的咳嗽反應(yīng)的鎮(zhèn)咳活性的研究方案將22只雄性新西蘭白兔隨機分配至各為11只的2個組中。
將成對的兔(對照兔與試驗兔)放入單個處理室中，通過此室的氣流為5升/分鐘。
用臭氧(3ppm)處理每個兔1小時。
然后立即用賦形劑(室1)或者試驗化合物(10mg/ml，室2)的氣霧劑，以0.9ml/min的噴霧速率處理這些兔。
用檸檬酸氣霧劑(1.6M)誘導(dǎo)咳嗽反應(yīng)。
在用檸檬酸處理的10分鐘期間記錄咳嗽的次數(shù)。
在賦形劑或試驗藥物預(yù)處理前，所有兔均接受臭氧處理。
按照實施例6所述的方法分析數(shù)據(jù)和結(jié)果。
如同每個單獨的出版物或?qū)＠暾埍惶囟ê蛦为毜厥站帪閰⒖家粯?，在本說明書中提到的所有出版物和專利申請均同等程度地收編于此，作為參考。
從前文中，將會認(rèn)識到盡管為了舉例說明，在這里描述了本發(fā)明特殊的實施方式，但可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下對本發(fā)明進行各種修改。因此，除了所附的權(quán)利要求外，本發(fā)明不受其他限制。
本發(fā)明基本上包括如前所述并參照實施例和附圖的所有實施方式和變化。從前文中，將會認(rèn)識到盡管為了舉例說明，在這里描述了本發(fā)明特殊的實施方式，但可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下對本發(fā)明進行各種修改。因此，本發(fā)明不被所公開的實施方式和實施例所限制。根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所掌握的一般常識可在本發(fā)明的范圍內(nèi)對本發(fā)明進行多種改變和修改。這些修改包括，為了用基本上相同的方法獲得相同的結(jié)果，對本發(fā)明任意方面已知相等物的替換。數(shù)值范圍包括限定此范圍的首末數(shù)值。在說明書中，所用名詞“含有”是一種開放性的名詞，實質(zhì)上相當(dāng)于短語“包括，但不限制于”。“包含”一詞具有相應(yīng)的含義。引用的參考文獻(xiàn)，在此不應(yīng)被理解為是承認(rèn)這樣的參考文獻(xiàn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
權(quán)利要求
1.一種治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予治療有效量的式(I)化合物、或它的可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體Y-J-E An-(I)其中J各自獨立地選自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一個基團 因此，當(dāng)J代表式(II)、(III)或(IV)時，本發(fā)明的化合物分別由下式(V)、(VI)或(VII)表示 其中，n是0至4的整數(shù)；R、R1和E各自獨立地選自-CH2-R16和一個由下式(VIII)表示的基團 其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；?、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；?、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；Y各自獨立地選自氫、-CH2-R16和一個由下式(VIII)代表的基團 其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；?、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；?、甲磺?；虲1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；當(dāng)J代表式(VII)時，Y是位于式(VII)含氮雜環(huán)的任意一個碳原子上的基團；An-是一種可藥用酸的酸加成鹽或來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是(a)當(dāng)J代表式(II)時，Y代表式(VIII)；(b)當(dāng)J代表式(III)時，Y代表式(VIII)；(c)當(dāng)J代表式(IV)，而且Y不代表式(VIII)時，R1和E不能均為-CH2-R16，以及(d)p、q和r不能都為0。
2.權(quán)利要求1的方法，其中J代表式(II)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中J代表式(III)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中J代表式(IV)。
5.一種按照權(quán)利要求1至4中任一所述的方法，其中A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中A選自式(IX)、(X)、(XI)和(XII)。
7.一種按照權(quán)利要求1至6中任一所述的方法，其中X是O(氧)。
8.一種按照權(quán)利要求1至6中任一所述的方法，其中X是一個直接鍵。
9.一種按照權(quán)利要求1至6中任一所述的方法，其中X是NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基。
10.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的下式化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 其中R和R1均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
11.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的下式化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體 其中R、R1和E均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
12.一種按照權(quán)利要求1至11中任一所述的方法，其中An-是一個氯化物陰離子。
13.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N-甲基-丁卡因氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
14.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N-甲基-普魯卡因氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
15.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N-甲基-丁氧普魯卡因氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
16.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N，N-二甲基-己卡因氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
17.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N-甲基-環(huán)美卡因氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
18.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N-甲基-丙哌卡因氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
19.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
20.一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的方法，它包括向需要的溫血動物給予一種治療有效量的化合物5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰-甲酚酰胺氯化物、或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。
21.一種如權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
22.一種如權(quán)利要求2中定義的其中J代表式(II)的式(I)化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
23.一種如權(quán)利要求3中定義的其中J代表式(III)的式(I)化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
24.一種如權(quán)利要求4中定義的其中J代表式(IV)的式(I)化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
25.一種具有下式的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途 其中R和R1均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
26.一種具有下式的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途 其中R、R1和E均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
27.一種化合物N-甲基-丁卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
28.一種化合物N-甲基-普魯卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
29.一種化合物N-甲基-丁氧普魯卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
30.一種化合物N，N-二甲基-己卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
31.一種化合物N-甲基-環(huán)美卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
32.一種化合物N-甲基-丙哌卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
33.一種化合物N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
34.一種化合物5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰-甲酚酰胺氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防溫血動物咳嗽的藥物中的用途。
35.一種下式(I)的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體Y-J-E An-(I)其中J各自獨立地選自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一個基團 因此，當(dāng)J代表式(II)、(III)或(IV)時，本發(fā)明的化合物分別由下式(V)、(VI)或(VII)表示 其中，n是0至4的整數(shù)；R、R1和E各自獨立地選自-CH2-R16和一個由下式(VIII)表示的基團 其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)；q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；?、甲磺?；虲1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；Y各自獨立地選自氫、-CH2-R16和一個由下式(VIII)代表的基團 其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至8的整數(shù)，q是一個0至8的整數(shù)，而且r是一個0至8的整數(shù)；X選自O(shè)(氧)、S(硫)、一個直接鍵和NR15；其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自C5-C12烷基、一個C3-C13碳環(huán)和選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的環(huán)狀系統(tǒng) 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13；R14)，其中R13和R14各自獨立地選自氫、乙?；?、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z選自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中當(dāng)Z是CH時，Z可以與X直接鍵合；而且R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；當(dāng)J代表式(VII)時，Y是位于式(VII)含氮雜環(huán)的任意一個碳原子上的基團；An-是一種藥物可接受酸的酸加成鹽或來源于一種藥物可接受鹽的陰離子；條件是(a)當(dāng)J代表式(II)時，Y和E均代表式(VIII)；(b)當(dāng)J代表式(III)時，Y和E均代表式(VIII)；(c)當(dāng)J代表式(IV)時，Y代表式(VIII)，以及(d)p、q和r不能都為0。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中J代表式(II)。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中J代表式(III)。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中J代表式(IV)。
39.權(quán)利要求37和38的化合物，其中n是1或2。
40.一種按照權(quán)利要求35至39中任一所述的化合物，其中A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中A選自式(IX)、(X)、(XI)和(XII)。
42.一種按照權(quán)利要求35至41中任一所述的化合物，其中X是O(氧)。
43.一種按照權(quán)利要求35至41中任一所述的化合物，其中X是NR15；其中NR15是選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基。
44.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求35的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
45.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求36的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
46.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求37的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
47.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求38的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
48.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求39的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
49.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求41的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
50.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求42的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
51.一種用于治療和/或預(yù)防咳嗽的藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求43的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
52.權(quán)利要求35至43中任一所述的化合物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體作為活性成分在制備一種藥物中的用途。
53.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求35的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
54.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求36的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
55.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求37的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
56.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求38的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
57.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求39的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
58.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求41的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
59.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求42的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
60.一種藥物組合物，它含有一種有效量的權(quán)利要求43的化合物、或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體以及一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
61.一種如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
62.一種如權(quán)利要求2所定義的其中J代表式(II)的式(I)化合物，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
63.一種如權(quán)利要求3所定義的其中J代表式(III)的式(I)化合物，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
64.一種如權(quán)利要求4所定義的其中J代表式(IV)的式(I)化合物，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
65.一種具有下式的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、幾何異構(gòu)體、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途 其中R和R1均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
66.一種具有下式的化合物或它的一種可藥用鹽、酯、酰胺、絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途 其中R、R1和E均為-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自獨立地選自氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8羥烷基和C7-C12芳烷基；p是一個0至3的整數(shù)，q是一個0至3的整數(shù)，而且r是一個0至3的整數(shù)；X是O(氧)或NR15，其中R15選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8羥烷基、芳基和苯甲基；A選自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是來源于一種可藥用鹽的陰離子；條件是p、q和r不能均為0。
67.一種化合物N-甲基-丁卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
68.一種化合物N-甲基-普魯卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
69.一種化合物N-甲基-丁氧普魯卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
70.一種化合物N，N-二甲基-己卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
71.一種化合物N-甲基-環(huán)美卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
72.一種化合物N-甲基-丙哌卡因氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
73.一種化合物N-甲基-普魯卡因酰胺氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
74.一種化合物5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-鄰-甲酚酰胺氯化物或它的一種可藥用絡(luò)合物、螯合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)的混合物、晶形或非晶形物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，用于治療和/或預(yù)防溫血動物的咳嗽的用途。
全文摘要
一方面,本發(fā)明涉及某些季銨化合物作為活性成分在制備一種用于治療和/或預(yù)防包括人的溫血動物咳嗽的藥物中的用途,例如式(I):Y－J－EAn
文檔編號C07D295/08GK1423641SQ00818394
公開日2003年6月11日 申請日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月15日
發(fā)明者L·S·L·喬伊, G·N·比特奇, C·P·佩吉 申請人:Ucb法奇姆股份有限公司