專利名稱：衍生于(rr,ss)－3－(2－二甲基氨甲基－1－羥基環己基)苯基2－羥基苯甲酸酯的新酯的制作方法
技術領域：
本發明涉及衍生于(RR，SS)-3-(2-二甲基氨甲基-1-羥基環己基)苯基2-羥基苯甲酸酯的新酯，一種曲馬朵的類似物。所得的化合物顯示高于曲馬朵的鎮痛活性。
背景技術：
疼痛的治療在醫學領域具有第一重要性。目前用于疼痛治療的藥理學制劑主要地包括兩大組鴉片類化合物和非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。NSAIDs僅僅用于輕度至中度疼痛的情形；嚴重疼痛傳統上以鴉片類化合物治療。然而，所述鴉片類化合物存在一系列不希望的副作用，例如便秘、呼吸抑制和耐受性及成癮性。
美國專利3652589介紹了一類具有取代環烷醇苯酚酯結構的鎮痛化合物，它在環烷基環上具有堿性特征的氨基基團。它們中，化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環己醇、通稱為曲馬朵可以用于緩解，并且在所述的專利中專門要求保護它。 曲馬朵荷蘭專利NL6610022中公開了一系列衍生于先前類的產品，其中在環烷醇環中出現脫水和在苯環發生3-甲氧基脫甲基作用，產品結構如下
此專利也介紹了衍生于前述美國專利的那些化合物的產品，其中苯環3-位的甲氧基被脫甲基即，具有如下結構的產品 在此專利介紹的產品中包括鄰-脫甲曲馬朵，該化合物已被描述為曲馬朵脫甲基產品的一種(Von W.Lintz和col.Arzneim-Forsch(Drug Res)31(II)；1932-43(1981)。其(+)異構體是曲馬朵鎮痛活性的起因(Lars Poulsen和col.Clin.Pharmacol.Ther(St.Louis)1996，60(6)，636-644)。雖然如此，尚無代謝物鄰-脫甲曲馬朵臨床用途的數據。
最近，EP753506中描述了新的鄰-脫甲基取代的、1-鹵代和/或3-環己基取代的曲馬朵衍生物。
曲馬朵具有鴉片類興奮作用。然而，曲馬朵的臨床實踐表明，盡管這種事實，它并不具有某些鴉片類激動劑的典型副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel和col.Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，183(1978))、便秘(I.Arend和col.，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，199(1978)、耐受性(L.Flohe等，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，213(1978)、濫用可能性(T.Yenagita等，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，158(1978))。已發現了當其靜脈內途徑(i.v.)迅速注射時引起的曲馬朵的一些特定的副作用，例如窒息和出汗。
由曲馬朵顯示的另外的缺點是其作用持續時間短(T.Matthiesen，T.Wohrmann，T.P.Coogan，H.Uragg.“The experimental toxicology ofTramadolan overview”，《毒理學通報》(Toxicology letters)，95，63-71，(1998))。
由于先前的背景，我們關心具有改善鎮痛活性的新化合物。
發明的說明本發明涉及衍生于(RR，SS)-3-(2-二甲基氨甲基-1-羥基環己基)苯基2-羥基苯甲酸酯的新的衍生物，一種曲馬朵的類似物。
已證明這些化合物的鎮痛活性高于曲馬朵的活性。
尤其，本發明描述和要求保護了通式(I)的產品、它們的鹽和旋光異構體，以及它們的制備方法。本發明也涉及這些化合物在制備用于治療疼痛的藥物上的用途。
本發明的產品由以下通式(I)表示 *表示不對稱碳的可能性其中-R1是鹵素、任意取代的C1-C6烷基、OR3、NO2或者任意取代的芳基，這里R3是C1-C6烷基。
-R2是H或CH3CO-。
優選地，R1是鹵素，例如F、Cl、Br、鹵素取代的苯基或氫化(C1-C6氟代烷基)。
特別地，本發明優選的化合物是-(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯通式(I)的化合物可以通過下列亦在本發明范圍之內的步驟得到。
方法的說明方法A本發明通式(I)的化合物可通過特征在于將式(II)的化合物和相應的通式(III)的酸或酸衍生物反應的通常方法得到 其中R1和R2具有以上定義的含義，并且L＝OH、鹵素、 O-R4或-CO-R5，這里R4＝C1-C6烷基、苯基、任意取代的苯基，和R5＝烷基、被一個或多個取代基任意取代的苯環或被一個或多個取代基任意取代的雜環。
優選地，L是OH或鹵素。
反應在惰性溶劑中進行，例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二噁烷，優選二氯甲烷或四氫呋喃，溫度為-20℃至120℃，優選0℃至35℃，得到高純度的化合物，并且優選在縮合促進劑存在的條件下加速反應，例如羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺、三乙胺乙基氯甲酸酯、三乙胺苯并三唑甲苯磺酸酯或二乙基氯代磷酸鹽，優選羰基二咪唑或二環己基碳化二亞胺。
按照文獻(NL6610022或Flick等，Arzneim.Forsch/Drug Res.(1978)，28(I)，107-113)描述的方法得到式(II)的化合物。
方法B本方法包括使其中R2＝CH3CO的通式(Ia)的化合物在酸性介質中進行水解反應，得到通式(Ib)的化合物，其中R2＝H (R2＝CH3CO)(R2＝H)其中R1具有以上定義的含義。
下一步，描述用于確定化合物的藥理學活性的方法。
鎮痛活性測試熱板法采用的方法是Eddy N.B.和Leimbach D.介紹的(J.Pharm.Exp.Ther.107385-393，1953)。產品的鎮痛作用通過分析動物在保持為55℃±1℃的熱表面上的行為進行評估。
采用重20-25g的雄性瑞士小鼠。開始試驗1小時之前，通過口服途徑給予試驗化合物。
此方法包括將動物放在熱板上，同時置于25cm直徑和21cm高的有機玻璃(Plexiglas)圓筒內，測定它們跳離熱表面需要的時間。在試驗開始之前選擇動物，以使超過10秒仍然未跳的那些不包括在接受治療組內。
給予研究的產品之后，重復試驗，再測量在熱板上的最大持久時間。從板上移去60秒后仍不跳躍的動物以便避免對動物的損害，將它們作為被100％保護。
結果表示為跳躍時間(t)的百分比增量，按如下計算
本發明的目的之一是采用通式(I)的化合物制備用于疼痛治療的藥物。同樣，本發明的又一項目的是用于治療疼痛的藥物組合物，它包括所述的通式(I)的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
實驗下一步，闡述下列舉例說明性實施例，但是它們并不構成本發明范圍的限制合成實施例實施例N°1(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯 在室溫和惰性空氣下，向15.0g(60.5mmol)4-三氟甲基乙酰基水楊酸的150ml無水四氫呋喃溶液中加入9.3g(57.4mmol)羰基二咪唑。三十分鐘之后，加入13.1g(52.6mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環己基)苯酚。所得的溶液在室溫保持3天。將混合物加入到pH8的NaHCO3水溶液中，并以二氯甲烷萃取(3×50ml)。經Na2SO4干燥合并的有機萃取物、過濾和減壓濃縮得到殘余物，該殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，由此得到20g油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.25(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.30(s，3H)；2.45(dd，1H)；7.08(m，1H)；7.15-7.50(m，5H)；8，35(m，1H)。
實施例N°2(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯 將實施例1的化合物溶于600ml異丙醇和25ml 35％鹽酸中。將所得溶液40℃攪拌16小時。蒸發異丙醇，令殘余物溶于100ml二氯甲烷，并加入pH8的100mlNaHCO3水溶液。進行產物的萃取，水相以新鮮二氯甲烷部分洗滌(2×50ml)。經Na2SO4干燥合并的有機萃取物，然后過濾和減壓濃縮。將所得的粗產物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，由此得到12.4g(57％)白色泡沫狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；7.08(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.45(m，3H)；8.20(m，1H)；10.50(br.s，1H)。
實施例N°3(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯 在室溫和惰性空氣下，向10.0g(58.0mmol)4-氯水楊酸的150ml無水四氫呋喃溶液中加入8.9g(54.9mmol)羰基二咪唑。三十分鐘之后，加入12.6g(50.6mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環己基)苯酚。所得的溶液在室溫保持3天。將混合物加入pH8的NaHCO3水溶液中，并以二氯甲烷萃取(3×50mml)。經Na2SO4干燥合并的有機萃取物，接著過濾和減壓濃縮。所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，由此得到12.2g(66％)白色泡沫狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.20(m，16H)包括2.12(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.95(dd，1H)；7.05(m，2H)；7.43(m，3H)；8.05(d，1H)；10.60(br.s，1H)。
實施例N°4(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯 以與描述的制備實施例3的化合物相同的方法操作，從10.0g(65.7mmol)4-甲基水楊酸、10.0g(61.7mmol)羰基二咪唑、14.3g(57.4mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環己基)苯酚和165ml無水四氫呋喃開始，并且在硅膠柱色譜之后(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，得到14.6g(66％)白色泡沫狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.60(m，20H)包括2.15(s，6H)和2.20(s，3H)；6.80(m，2H)；7.05(m，1H)；7.45(m，3H)；7.95(d，1H)；10.55(s，1H)。
實施例N°5(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯
以與描述的制備實施例3的化合物相同的方法操作，從10.0g(59.5mmol)4-甲氧基水楊酸、9.1g(56.2mmol)羰基二咪唑、12.9g(51.8mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環己基)苯酚和150ml無水四氫呋喃開始，并且在硅膠柱色譜之后(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，得到13.7g(66％)白色泡沫狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；3.85(s，3H)；6.55(m，2H)；7.07(m，1H)；7.40(m，3H)；7.95(d，1H)；10.75(s，1H)。
實施例N°6(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯 以與描述的制備實施例3的化合物相同的方法操作，從10.0g(54.6mmol)5-硝基水楊酸、8.3g(51.2mmol)羰基二咪唑、11.9g(47.8mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環己基)苯酚和135ml無水四氫呋喃開始，并且在硅膠柱色譜之后(洗脫劑1∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，得到326mg(2％)黃色固體狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；7.00-7.25(m，2H)；7.45(m，3H)；8.40(d，1H)；9.05(d，1H)。
實施例N°7(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯
以與描述的制備實施例3的化合物相同的方法操作，從5.0g 2′，4′-二氟-3-羥基-聯苯基-4-羧酸、3.5g羰基二咪唑、5.0g 3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環己基)苯酚和50ml無水四氫呋喃開始，并且在硅膠柱色譜之后，得到4.1g白色泡沫狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.85-7.55(m，9H)；7.70(m，1H)；8.22(d，1H)；10.60(br.s，1H)。
藥理結果下表1中顯示了本發明幾個產品實施例以及曲馬朵的藥理活性結果。結果以熱板試驗反應時間的增量百分比表示。
由其可看出，本發明的化合物活性高達曲馬朵活性的三倍。
產品在小鼠熱板實驗中的鎮痛活性表權利要求
1.通式(I)的化合物及其鹽和光學異構體 其中-R1是鹵素、任意取代的C1-C6烷基、OR3、NO2或者任意取代的芳基，這里R3是C1-C6烷基。-R2是H或CH3CO-。
2.權利要求1的化合物，其特征在于R1是鹵素，例如F、Cl、Br、鹵素取代的苯基或氫化(C1-C6氟代烷基)。
3.權利要求1的化合物，其特征在于它選自以下的一種-(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯-(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環己基)-苯基酯。
4.一種獲得如權利要求1要求保護的通式(I)的化合物的方法，其特征在于將通式(II)的化合物與通式(III)的化合物在惰性溶劑和-20℃至120℃的溫度范圍反應 其中R1和R2具有以上定義的含義，并且L＝OH、鹵素、 、O-R4或-CO-P5，這里R4＝C1-C6烷基、苯基、任意取代的苯基和R5＝烷基、被一個或多個取代基任意取代的苯環或被一個或多個取代基任意取代的雜環。
5.按照權利要求4的方法，其特征在于加入縮合促進劑。
6.按照權利要求4的方法，其特征在于所述惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二噁烷，優選二氯甲烷或四氫呋喃。
7.按照權利要求5的方法，其特征在于所述縮合促進劑選自羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺、三乙胺乙基氯甲酸酯、三乙胺苯并三唑甲苯磺酸酯或二乙基氯代磷酸鹽，優選羰基二咪唑或二環己基碳化二亞胺。
8.按照權利要求4的方法，其特征在于所述溫度范圍是0℃至35℃。
9.按照權利要求1至3的任何通式(I)化合物在制備治療疼痛的藥物中的用途。
10.一種用于治療疼痛的藥物組合物，包括按照權利要求1至3的任何通式(I)化合物和藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發明涉及衍生于(RR，SS)－3－(2－二甲基氨甲基－1－羥基環己基)苯基2－羥基苯甲酸酯的新酯，一種曲馬朵的類似物，制備它們的方法和這些化合物在制備具有鎮痛性質的藥劑中的用途。這些通式(I)的新產品顯示高于曲馬朵的鎮痛活性。
文檔編號C07C215/42GK1414946SQ00817916
公開日2003年4月30日 申請日期2000年12月26日 優先權日1999年12月30日
發明者J·胡蓋特·克羅特, M·莫埃里·曼西尼, E·德拉蒙阿邁特 申請人:維塔投資有限公司