專利名稱：制備5－氧代－7－氧雜雙環[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯的方法
技術領域：
本發明涉及5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法。本發明所得的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可用作GS4104的合成中間體，GS4104的分子式如下 GS4104是正在開發的作為預防或治療流感新藥劑的一種化合物(以后一般稱為抗流感藥)，其作用基礎為GS4104通過抑制存在于流感病毒表面的神經氨酸苷酶而防止病毒生長。[參見Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)；Organic Process Research& Development，vol.3，p.266(1999)]。
以莽草酸和奎尼酸為原材料制備(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常規合成方法產量小而且貴。眾所周知，流感經常會變成世界范圍的流行病，而抗流感藥則需要既經濟又能大量供應。從工業觀點考慮，上述制備方法作為正在開發為抗流感藥的GS4104的中間體的生產方法不是必定有利的，而需要一種能夠經濟地大量生產的合成方法。
根據本發明，上述目標可以通過提供如下途徑來實現。(1)制備分子式(X)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法， 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基[以后簡稱為5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)]，該方法包括分子式(I)的2-鹵代-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5，3-羰內酯和堿的反應 其中X是鹵素原子[以后簡稱鹵代內酯(I)]，產生的化合物和任選具有取代基的鹵代烷基，任選具有取代基的鹵代環烷基，任選具有取代基的鹵代鏈烯基，任選具有取代基的鹵代芳基，或任選具有取代基的鹵代芳烷基反應，以生成分子式(III)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯 其中R1如上所定義[以后簡稱環氧酯(III)]，所得環氧酯(III)和堿反應生成分子式(IV)的5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義[以后簡稱氧雜雙環庚-2-烯(IV)]，保護所得氧雜雙環庚-2-烯(IV)的羥基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，而R2為羥基保護基團[以后簡稱氧雜雙環庚-2-烯(V)]，所得氧雜雙環庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反應R3OH(VI)其中R3如上所定義[以后簡稱醇(VI)]，生成分子式(VII)的4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義[以后簡稱環己烯酯(VII)]，所得環己烯酯(VII)在堿存在下和磺酰化試劑反應，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，而A為有機磺酰基[以后簡稱環己烯酯(VIII)]，從所得的環己烯酯(VIII)中除去R2得到分子式(IX)的5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定義[以后簡稱羥基酯(IX)]，以及所得羥基酯(IX)和堿的反應，(2)5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制備方法，該方法包括鹵代內酯(I)和堿反應生成分子式(II)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸 [以后簡稱為環氧羧酸(II)]，所得環氧羧酸(II)和酯化劑反應生成環氧酯(III)，所得環氧酯(III)和堿反應生成氧雜雙環庚-2-烯(IV)，保護所得氧雜雙環庚-2-烯(IV)的羥基，生成氧雜雙環庚-2-烯(V)，所得氧雜雙環庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)反應生成環己烯酯(VII)，所得環己烯酯(VII)在堿存在下和磺酰化試劑反應生成環己烯酯(VIII)，從所得環己烯酯(VIII)中除去R2生成羥基酯(IX)，以及所得羥基酯(IX)和堿的反應，(3)環氧羧酸(II)的制備方法，該方法包括鹵代內酯(I)和堿的反應，(4)分子式(III-1)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯制備方法 其中R1如上所定義，或分子式(III-2)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制備方法 其中R1如上所定義，該方法包括分子式(II-1) 或分子式(II-2)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸 和酯化劑的反應，(5)環氧酯(III)的制備方法，該方法包括鹵代內酯(I)和堿的反應，以及產生的化合物和任選具有取代基的鹵代烷基，任選具有取代基的鹵代環烷基，任選具有取代基的鹵代鏈烯基，任選具有取代基的鹵代芳基，或任選具有取代基的鹵代芳烷基的反應，(6)氧雜雙環庚-2-烯(IV)的制備方法，該方法包括環氧酯(III)和堿的反應，(7)環己烯酯(VII)的制備方法，該方法包括保護氧雜雙環庚-2-烯(IV)的羥基生成氧雜雙環庚-2-烯(V)，以及所得氧雜雙環庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)的反應，(8)環己烯酯(VII)的制備方法，該方法包括氧雜雙環庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)的反應，(9)5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制備方法，該方法包括環己烯酯(VII)在堿存在下和磺酰化試劑反應生成環己烯酯(VIII)，以及從所得環己烯酯(VIII)中除去R2生成羥基酯(IX)，以及所得羥基酯(IX)和堿的反應，(10)5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制備方法，該方法包括從環己烯酯(VIII)中除去R2生成羥基酯(IX)，以及所得羥基酯(IX)和堿的反應，(11)5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制備方法，該方法包括羥基酯(IX)和堿的反應，(12)分子式(XI-1)的內-2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-內-5-羧酸衍生物 其中R4為氫原子，任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，任選具有取代基的芳烷基或能夠和羧酸成鹽的金屬，或者分子式(XI-2)的內-2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-內-5-羧酸衍生物 其中R4如上所定義，以及(13)分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-環己烯-1-羧酸衍生物 其中R1和R3如上所定義，而R5和R6為獨立的氫原子，任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，任選具有取代基的芳烷基，羥基保護基團或有機磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-環己烯-1-羧酸衍生物 其中R1，R3，R5和R6如上所定義。
上述各式中由R1，R3，R4，R5和R6表示的烷基，以及下面將要提及的分子式(XIII)中的R7是優選含1～10個碳原子，更優選含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等。這些烷基可以有取代基，取代基的實例包括優選含1～10個碳原子，更優選含1～6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；鹵素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。
上述各式中由R1，R3，R4，R5和R6表示的環烷基，以及下面將要提及的分子式(XIII)中的R7是優選含3～8個碳原子的環烷基，其實例為環戊基，環己基，環辛基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的芳基是優選含6～10個碳原子的芳基，其實例為苯基，萘基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的芳烷基其烷基部分是優選含1～6個碳原子的烷基，而芳基部分含1～3個上面所定義的芳基。其實例包括芐基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。這些環烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，取代基的實例包括優選含1～6個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等；優選含1～6個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；鹵素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的鏈烯基是優選含2～10個碳原子，更優選含2～6個碳原子的直鏈和支鏈烯基。其實例包括烯丙基，異丙烯基，2-甲基烯丙基等。這些鏈烯基可以有取代基，其取代基實例包括優選含1～6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；鹵素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。
上述各式中由R2，R5和R6表示的羥基保護基沒有特別限定，只要它能廣泛用于保護羥基即可，其實例有酰基，例如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧乙酰基，三苯基甲氧乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等；三取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等；芳烷基，例如芐基，2，4，6-三甲基芐基，對甲氧芐基，3，5-二甲氧芐基，對硝基芐基，鄰硝基芐基，鄰氯芐基，對氯芐基，鄰溴芐基，對溴芐基，2，4-二氯芐基，對氰芐基，間氯對酰氧基芐基，9-蒽甲基，二苯基甲基，苯基(鄰硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，4-吡啶基甲基，三苯基甲基等；等等。
上述各式中由R4表示的能夠和羧酸成鹽的金屬沒有特別限定，只要它是和羧酸成鹽的金屬即可，其實例有堿金屬，例如鋰，鈉，鉀等；堿土金屬，例如鎂，鈣等；過渡金屬，例如鐵，鎳，鈀，銅等；等等。
對上述各式中用A，R5和R6表示的有機磺酰基沒有任何特別限定，只要它是與有機基團鍵合的磺酰基即可，其實例有任選具有取代基的烷磺酰基，任選具有取代基的芳磺酰基，任選具有取代基的芳烷磺酰基等。烷磺酰基的烷基部分是優選含1～6個碳原子的烷基。芳磺酰基的芳基部分是，例如，苯基。芳烷磺酰基的芳基部分是，例如，苯基，其烷基部分是優選含1～6個碳原子的烷基。烷磺酰基可以有取代基，取代基的實例包括烷氧基(優選含1～6個碳原子的烷氧基)，鹵原子，氰基，硝基等。芳磺酰基和芳烷磺酰基可以在其芳環上有取代基，取代基的實例包括烷基(優選含1～6個碳原子的烷基)，烷氧基(優選含1～6個碳原子的烷氧基)，鹵原子，氰基，硝基等。由A，R5和R6表示的有機磺酰基的實例有甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，對甲氧基苯磺酰基，2，4，6-三甲基苯磺酰基，芐磺酰基，對甲基芐磺酰基，三氟甲烷磺酰基等。
對上述各式中由X表示的鹵素原子的實例有碘原子，溴原子，氯原子和氟原子。
如下方案中顯示了本發明5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制備方法。 其中R1，R2，R3和A如上所定義。
下面對每步進行解釋。(a)鹵代內酯(I)和堿反應生成環氧羧酸(II)的步驟堿的實例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。其中，優選氫氧化鉀。每摩爾鹵代內酯(I)所用堿的數量優選為2～100摩爾，更優選2～20摩爾。
該反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。其實例包括水，醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；非質子極性溶劑，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等；醇和非質子極性溶劑的混合物，水和非質子極性溶劑的混合物等。所用溶劑的數量沒有任何特別的限制，但一般優選為內酯(I)重量的1～100倍，更優選1～50倍。
反應溫度優選為-20℃～150℃，更優選10℃～100℃。盡管反應時間根據內酯(I)、堿和溶劑的種類和數量而變化，但一般為1～12小時。
反應是這樣進行的，例如，將堿溶于溶劑，調節溶液至特定溫度，向該溶液中加入內酯(I)并攪拌混合物。
這樣獲得的環氧羧酸(II)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入諸如鹽酸、硫酸等的水溶液中，用諸如二氯甲烷等的鹵代烴，諸如乙醚、二異丙醚等的醚，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用硅膠柱層析等方法提純。(b)環氧羧酸(II)和酯化劑反應生成環氧酯(III)的步驟酯化劑是能夠在環氧酯(III)中形成-CO2R1的試劑，如原甲酸烷基酯，例如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯，原甲酸丙酯，原甲酸丁酯等；原甲酸環烷基酯，例如原甲酸環丙酯，原甲酸環己酯等；原甲酸鏈烯基酯，例如原甲酸烯丙酯等；原甲酸芳基酯，例如原甲酸苯酯等；原甲酸芳烷基酯，例如原甲酸芐酯等；原乙酸烷基酯，例如原乙酸甲酯，原乙酸乙酯，原乙酸丙酯，原乙酸丁酯等；原乙酸環烷基酯，例如原乙酸環丙酯，原乙酸環己酯等；原乙酸鏈烯酯，例如原乙酸烯丙酯等；原乙酸芳基酯，例如原乙酸苯酯等；原乙酸芳烷基酯，例如原乙酸芐酯等，等等。這些酯化劑可以有取代基，例如上述的關于R1的各個基團。每摩爾環氧羧酸(II)所用的酯化劑的數量優選為1～20摩爾，更優選為1～10摩爾。
反應可以在溶劑存在或不存在下進行。對所用溶劑沒有任何特別限制，只要它對反應沒有副作用即可。溶劑實例包括脂肪烴，如辛烷，癸烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如二異丙醚，二噁烷等；等等。當使用溶劑時，其用量沒有任何特別限制。一般優選為環氧羧酸(II)重量的1～10倍，更優選1～3倍。
反應溫度優選為80℃～180℃，更優選120℃～160℃。盡管反應時間根據環氧羧酸(II)、酯化劑和溶劑的種類和數量而變化，但一般為1～6小時。
反應是這樣進行的，例如，將環氧羧酸(II)、酯化劑和溶劑(如果必需的話)混合，并在給定溫度下攪拌該混合物。
這樣獲得的環氧酯(III)可以用通常采用的分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷，庚烷，辛烷等，鹵代烴，如二氯甲烷等，醚類，如乙醚、二異丙醚等，等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。(c)鹵代內酯(I)和堿反應，然后和作為烷基化試劑的任選具有取代基的鹵代烷基，任選具有取代基的鹵代環烷基，任選具有取代基的鹵代鏈烯基，任選具有取代基的鹵代芳基，或任選具有取代基的鹵代芳烷基反應生成環氧酯(III)的步驟該步中，鹵代內酯(I)在反應區和堿反應形成環氧羧酸(II)，生成的環氧羧酸(II)在一個釜中不用分離即可進行下一步反應來產生環氧酯(III)。
堿的實例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。其中，優選氫氧化鉀。每摩爾鹵代內酯(I)所用堿的數量優選為2～100摩爾，更優選2～20摩爾。
烷基化試劑是能夠在環氧酯(III)中形成-CO2R1的試劑，其實例有鹵代烷基，例如甲基碘，乙基碘，丁基碘，辛基碘，甲基溴，乙基溴，丁基溴，辛基溴，甲基氯，乙基氯，丁基氯，辛基氯等；鹵代環烷基，例如環丙基碘，環戊基碘，環己基碘，環丙基溴，環戊基溴，環己基溴，環丙基氯，環戊基氯，環己基氯等；鹵代鏈烯基，例如烯丙基碘，烯丙基溴，烯丙基氯等；鹵代芳基，例如苯基碘，苯基溴，苯基氯等；鹵代芳烷基，例如芐基碘，芐基溴，芐基氯等；等等。這些烷基化試劑可以有取代基，如關于上述R1各個基團的解釋。每摩爾鹵代內酯(I)所用的上述鹵代烷基，鹵代環烷基，鹵代鏈烯基，鹵代芳基或鹵代芳烷基的數量優選為1～20摩爾，更優選為1～10摩爾。
該反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有任何特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。其實例包括水，醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；非質子極性溶劑，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等；醇和非質子極性溶劑的混合物，水和非質子極性溶劑的混合物等。所用溶劑的數量沒有特別的限制，但一般優選為內酯(I)重量的1～100倍，更優選1～50倍。
反應溫度優選為-20℃～150℃，更優選10℃～80℃。盡管反應時間根據內酯(I)、堿、上述鹵代烷基，鹵代環烷基，鹵代鏈烯基，鹵代芳基或鹵代芳烷基和溶劑的種類和數量而變化，但一般為1～12小時。
反應是這樣進行的，例如，將堿溶于溶劑并調節溶液至特定溫度，向該溶液中加入內酯(I)以在反應區生成環氧羧酸(II)，然后加入上述的鹵代烷基，鹵代環烷基，鹵代鏈烯基，鹵代芳基或鹵代芳烷基，隨后攪拌。
這樣獲得的環氧酯(III)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷，庚烷，辛烷等，鹵代烴，如二氯甲烷等，醚類，如乙醚、二異丙醚等，酯類，如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。(d)環氧酯(III)和堿反應生成氧雜雙環庚-2-烯(IV)的步驟堿的實例包括堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等；堿金屬有機堿，例如叔丁基鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀，六甲基二硅氮烷鋰等。其中二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和六甲基二硅氮烷鋰是特別優選的。每摩爾環氧酯(III)所用的堿量優選為1～20摩爾，更優選為1～5摩爾。
該反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有任何特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。其實例包括脂肪烴，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等，等等。當使用溶劑時，對溶劑的用量沒有任何特別的限制，但一般優選為環氧酯(III)重量的1～100倍，更優選1～30倍。
反應溫度優選為-100℃～25℃，更優選-70℃～0℃。盡管反應時間根據環氧酯(III)、堿和溶劑的種類和數量而變化，但一般為0.5～10小時。
反應是這樣進行的，例如，將堿溶于溶劑，調節溶液至特定溫度，向該溶液中加入環氧酯(III)并攪拌混合物。
這樣獲得的氧雜雙環庚-2-烯(IV)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷等，芳香烴，如甲苯等，鹵代烴，如二氯甲烷等，醚類，如乙醚、二異丙醚等，等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。(e)保護氧雜雙環庚-2-烯(IV)的羥基生成氧雜雙環庚-2-烯(V)的步驟作為羥基保護基，可以使用通常用于保護羥基的保護基。這些保護基中，特別優選的是那些在反應條件下穩定的，在這些條件下在下述步驟(f)中生成環己烯酯(VII)、在步驟(g)中生成環己烯酯(VIII)，并能夠在下述除去保護基的步驟(h)中被迅速除去，而不影響羥基酯(IX)的其它部分。羥基保護基的實例包括酰基，例如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等。其中，特別優選乙酰基。這些羥基保護基可以用已知的方法引入(T.W.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis，”John-Wiley & Sons，New York，1981，pp10-72)。
該反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有任何特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。其實例包括脂肪烴，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等，等等。溶劑的用量沒有任何特別的限制，但一般優選為氧雜雙環庚-2-烯(IV)重量的1～100倍，更優選1～10倍。
例如，乙酰基可以通過如下反應引入，在1～10摩爾，優選1～3摩爾的堿(相對于每摩爾氧雜雙環庚-2-烯(IV))存在下，所用的堿如胺，例如三乙基胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶等；堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀等，每摩爾氧雜雙環庚-2-烯(IV)和1～10摩爾，優選1～3摩爾的乙酸酐反應。在這種情況下，上述步驟(d)和這一步的反應也可以用環氧酯(III)取代氧雜雙環庚-2-烯(IV)作為原材料在一相進行。
這樣獲得的氧雜雙環庚-2-烯(V)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷等，芳香烴，如甲苯等，鹵代烴，如二氯甲烷等，醚類，如乙醚、二異丙醚等，等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。(f)氧雜雙環庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)反應生成環己烯酯(VII)的步驟醇(VI)可以形成環己烯酯(VII)中的-OR3，其實例有一級或二級烷基醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-辛醇，異丙醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇等；環烷基醇，例如二級醇，例如環戊醇，環己醇等；鏈烯醇，例如烯丙基醇等；芳基醇，例如苯酚，萘酚等；芳烷基醇，例如芐基醇等。這些醇可以有取代基，例如上述關于R3各個基團所說明的取代基。其中，從合成(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的觀點出發，該化合物為GS4104的合成中間體，特別優選使用3-戊醇作為醇(VI)。每摩爾氧雜雙環庚-2-烯(V)所用的醇(VI)量優選為1～200摩爾，更優選1～100摩爾。
路易斯酸的實例包括醚合三氟化硼，氯化鋁，氯化鋅，碘化鋅，四氯化鈦等。每摩爾氧雜雙環庚-2-烯(V)所用路易斯酸的數量優選為0.1～30摩爾，更優選1～10摩爾。
反應可以在溶劑存在或不存在下進行。對所用溶劑沒有任何特別限制，只要它對反應沒有副作用即可。溶劑實例包括脂肪烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等，等等。當使用溶劑時，對其用量沒有任何特別限制。一般優選為氧雜雙環庚-2-烯(V)重量的1～100倍，更優選1～10倍。
反應溫度優選為0℃～100℃，更優選10℃～80℃。盡管反應時間根據氧雜雙環庚-2-烯(V)、醇(VI)、路易斯酸和溶劑的種類和數量而變化，一般為0.5～10小時。
反應是這樣進行的，例如，將氧雜雙環庚-2-烯(V)、醇(VI)、路易斯酸和溶劑(如果必需的話)混合，并在給定溫度下攪拌該混合物。
這樣獲得的環己烯酯(VII)可以用通常采用的分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷等，芳香烴，如甲苯等，鹵代烴，如二氯甲烷等，醚類，如乙醚、二異丙醚等，等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。(g)環己烯酯(VII)在堿存在下和磺酰化試劑反應生成環己烯酯(VIII)的步驟堿的實例包括三級胺，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，優選三乙胺，吡啶和二甲基吡啶。每摩爾環己烯酯(VII)堿的用量優選1～10摩爾，更優選1～5摩爾。
磺酰化試劑的實例包括有機磺酰鹵化物，例如任選具有取代基的烷基磺酰鹵化物，如甲基磺酰氯，甲基磺酰氟，乙基磺酰氯，乙基磺酰溴，三氟甲基磺酰氯等；任選具有取代基的芳基磺酰鹵化物，如苯磺酰氯，苯磺酰溴，苯磺酰氟，甲苯磺酰氯，甲苯磺酰溴，甲苯磺酰氟，對甲氧基苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯等；任選具有取代基的芳烷基磺酰鹵化物，如苯甲基磺酰氯，對甲基苯甲基磺酰氯等；有機磺酸酐，例如任選具有取代基的烷基磺酸酐，如甲磺酸酐，三氟甲磺酐等；任選具有取代基的芳基磺酸酐，如對甲苯磺酸酐等；任選具有取代基的芳烷基磺酸酐，如苯甲基磺酸酐等；等等。每摩爾環己烯酯(VII)的磺酰化試劑用量優選為1～10摩爾，更優選的是1～5摩爾。
該反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有任何特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。其實例包括脂肪烴，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑用量沒有任何特別的限制，但一般優選為環己烯酯(VII)重量的1～100倍，更優選1～10倍。
反應溫度優選為-20℃～50℃，更優選10℃～30℃。盡管反應時間根據環己烯酯(VII)、堿、磺酰化試劑和溶劑的種類和數量而變化，但一般為0.5～10小時。
反應是這樣進行的，例如，將環己烯酯(VII)和堿溶于溶劑，調節溶液至特定溫度，向該溶液中加入磺酰化試劑并攪拌混合物。
這樣獲得的環己烯酯(VIII)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷等；芳香烴，如甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷等；醚類，如乙醚、二異丙醚等；等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。(h)從環己烯酯(VIII)中除去R2生成羥基酯(IX)的步驟R2表示的羥基保護基可以用已知的方法(T.W.Green，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，”John-Wiley & Sons，New York，1981，pp10-72)從環己烯酯(VIII)中除去。
反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有任何特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。溶劑實例包括脂肪烴，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；等等。溶劑的用量沒有任何特別的限制，一般優選為環己烯酯(VIII)重量的1～100倍，更優選1～10倍。
這樣獲得的羥基酯(IX)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷等；芳香烴，如甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷等；醚類，如乙醚、二異丙醚等；等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。
當R2表示的羥基保護基是諸如乙酰基之類的酰基時，可以用醇例如甲醇、乙醇等作為溶劑，用堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等作為堿，來除去保護基。在這種情況下，下述步驟(i)中羥基酯(IX)和堿的反應是同時進行的，因而用一相反應即可生成5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)。(i)羥基酯(IX)和堿反應生成5-氫代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的步驟堿的實例包括三級胺，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氫化鉀等；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。每摩爾羥基酯(IX)堿的用量優選1～10摩爾，更優選1～5摩爾。
該反應優選在溶劑中進行。所用溶劑沒有任何特別限定，只要它對反應沒有副作用即可。溶劑實例包括脂肪烴，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；等等。溶劑用量沒有任何特別的限制，但一般優選為羥基酯(IX)重量的1～100倍，更優選1～10倍。
反應溫度優選為-20℃～50℃，更優選10℃～30℃。盡管反應時間根據羥基酯(IX)、堿和溶劑的種類和數量而變化，但一般為0.5～10小時。
反應是這樣進行的，例如，將羥基酯(IX)溶于溶劑，調節溶液至特定溫度，向該溶液中加入堿并攪拌混合物。
這樣獲得的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)可以用通常用來分離和純化有機化合物的方法來分離和純化。例如，將反應混合物倒入水中，用脂肪烴，如己烷等；芳香烴，如甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷等；醚類，如乙醚、二異丙醚等；等等提取，將提取物濃縮，所得濃縮物用蒸餾、硅膠柱層析等方法提純。
作為本發明原材料的鹵代內酯(I)可以用下述參考例1-4中的方法制備，其中呋喃和分子式(XIII)的丙烯酸酯在諸如碘化鋅，氯化鋅，四氯化鈦等的路易斯酸存在下，進行Diels-Alder反應[參見TetrahedronLetters，vol.23，p.5299(1982)] 其中R7是任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，所得化合物和強堿，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等反應后轉化為羧酸，該羧酸隨后在堿例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等存在下，和鹵素例如碘、溴等反應[參見Journal of the Chemical Society，Chemical Communications(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)，p.406(1992)]。
根據Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)中所公開的方法，GS4104可以由通過本發明的方法獲得的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯來合成。
根據本發明的方法，分子式(XI-1)的內-2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-內-5-羧酸衍生物 其中R4為氫原子，任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，任選具有取代基的芳烷基或能夠和形成羧酸鹽的金屬，或者分子式(XI-2)的內-2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-內-5-羧酸衍生物 其中R4如上所定義，是重要的中間體。分子式為(XI-1)或(XI-2)的化合物當R4為氫原子時，分別成為分子式為(II-1)或(II-2)的化合物，而當R4為R1時，分別成為分子式為(III-1)或(III-2)的化合物。
本發明的方法中，分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-環己烯-1-羧酸衍生物 其中R1和R3為獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，而R5和R6為獨立的氫原子，任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，任選具有取代基的芳烷基，羥基保護基團或有機磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-環己烯-1-羧酸衍生物 其中R1，R3，R5和R6如上所定義，也是重要的中間體。這里所用的分子式為(XII-1)或(XII-2)的化合物，當R5為R2且R6為氫原子時，分別對應于與結構式(XII-1)或(XII-2)構象相同的環己烯酯(VII)；當R5為R2且R6為A時，對應于與結構式(XII-1)或(XII-2)構象相同的環己烯酯(VIII)；而當R5為氫原子且R6為A時，對應于與結構式(XII-1)或(XII-2)構象相同的羥基酯(IX)。
工業應用性根據本發明，可以經濟地，有利工業化地，高效地大量制備可用作正在開發的抗流感藥GS4104合成中間體的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。在本發明方法中作為原材料的鹵代內酯(I)可以由經濟的原材料合成。因此，根據本發明的方法，可以從經濟的原材料制備5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，而不使用昂貴的原材料。本發明的方法適用于工業化大規模生產5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯。
本申請是以日本專利申請No.11-371400為基礎的，其內容結合在此作為參考。
權利要求
1.分子式(X)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括分子式(I)的2-鹵代-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5，3-羰內酯和堿反應 其中X是鹵素原子，產生的化合物和任選具有取代基的鹵代烷基，任選具有取代基的鹵代環烷基，任選具有取代基的鹵代鏈烯基，任選具有取代基的鹵代芳基，或任選具有取代基的鹵代芳烷基反應，以生成分子式(III)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯 其中R1如上所定義，所得2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和堿反應，生成分子式(IV)的5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，保護所得5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羥基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，而R2為羥基保護基團，所得5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反應R3OH (VI)其中R3如上所定義，生成分子式(VII)的4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，所得4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯在堿存在下和磺酰化試劑反應，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，而A為有機磺酰基，從所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定義，以及所得5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯和堿的反應。
2.分子式(X)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括分子式(I)的2-鹵代-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5，3-羰內酯和堿反應 其中X是鹵素原子，生成分子式(II)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸 所得2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸和酯化劑反應，生成分子式(III)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯 其中R1如上所定義，所得2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和堿反應，生成分子式(IV)的5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，保護所得5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羥基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，而R2為羥基保護基團，所得5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反應R3OH (VI)其中R3如上所定義，生成分子式(VII)的4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，所得4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯在堿存在下和磺酰化試劑反應，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，而A為有機磺酰基，從所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定義，以及所得5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯和堿的反應。
3.分子式(II)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸的制備方法 該方法包括分子式(I)的2-鹵代-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5，3-羰內酯和堿的反應 其中X是鹵素原子。
4.分子式(III-1)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，或分子式(III-2)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制備方法 其中R1如上所定義，該方法包括分子式(II-1) 或分子式(II-2)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸 和酯化劑的反應。
5.分子式(III)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括分子式(I)的2-鹵代-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5，3-羰內酯和堿的反應 其中X是鹵素原子，以及所得化合物和任選具有取代基的鹵代烷基，任選具有取代基的鹵代環烷基，任選具有取代基的鹵代鏈烯基，任選具有取代基的鹵代芳基，或任選具有取代基的鹵代芳烷基的反應。
6.分子式(IV)的5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1是任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括分子式(III)的2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和堿的反應 其中R1如上所定義。
7.分子式(VII)的4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，而R2為羥基保護基團，該方法包括保護分子式(IV)的5-羥基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羥基 其中R1如上所定義，生成分子式(V)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，所得5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反應R3OH (VI)其中R3如上所定義。
8.分子式(VII)的4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，而R2為羥基保護基團，該方法包括分子式(V)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇的反應R3OH(VI)其中R3如上所定義。
9.分子式(X)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括分子式(VII)的4-羥基-3，5-二氧代-1-環己烯-1-羧酸酯在堿存在下和磺酰化試劑反應 其中R1和R3如上所定義，而R2為羥基保護基團，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，而A為有機磺酰基，從所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定義，以及所得5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯和堿的反應。
10.分子式(X)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括從分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯中除去R2 其中R1和R3如上所定義，R2為羥基保護基團，而A為有機磺酰基，生成分子式(IX)的5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定義，以及所得5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯和堿的反應。
11.分子式(X)的5-氧代-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制備方法 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，該方法包括分子式(IX)的5-羥基-3-氧代-4-磺酰氧-1-環己烯-1-羧酸酯和堿的反應 其中R1和R3如上所定義，而A為有機磺酰基。
12.分子式(XI-1)的內-2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-內-5-羧酸衍生物 其中R4為氫原子，任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，任選具有取代基的芳烷基或是能夠形成羧酸鹽的金屬，或者分子式(XI-2)的內-2，3-環氧-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-內-5-羧酸衍生物 其中R4如上所定義。
13.分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-環己烯-1-羧酸衍生物 其中R1和R3是獨立的任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，或任選具有取代基的芳烷基，而R5和R6為獨立的氫原子，任選具有取代基的烷基，任選具有取代基的環烷基，任選具有取代基的鏈烯基，任選具有取代基的芳基，任選具有取代基的芳烷基，羥基保護基團或有機磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-環己烯-1-羧酸衍生物 其中R1，R3，R5和R6如上所定義。
全文摘要
本發明提供了一種如上述流程圖(1)所示的方法，采用該方法可工業化有利地生產5－氧代－7－氧雜雙環[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯(X)[其中X是鹵素；R
文檔編號C07D493/18GK1414959SQ00817879
公開日2003年4月30日 申請日期2000年11月27日 優先權日1999年12月27日
發明者寺島孜郎, 宇治田克爾, 桑山知也, 杉岡尚, 清水和哉, 金平浩一 申請人:財團法人相模中央化學研究所, 可樂麗股份有限公司