專利名稱：制備旋光活性胺類的方法
技術領域：
本發明涉及制備旋光活性胺類的方法。此外，本發明涉及制備外消旋胺類的方法，其能夠通過使用旋光活性羧酸類或酶來拆分。再有，本發明涉及外消旋和旋光活性的胺類以及旋光活性酰胺。
胺類利用與酯的酶催反應的外消旋體拆分，象使用旋光活性羧酸類經由非對映鹽類的形成過程的傳統化學外消旋體拆分(高等有機化學，反應，機理和結構(Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructure)，Jerry March，第四版，John Wiley & Sons，Inc.，1992，ISBN0-471-60180-2)一樣是已知的。因此，Kitaguchi等人(美國化學會志(J.Amer.Chem.Soc.)111(1989)，3094-3095)，例如，描述了在枯草桿菌蛋白酶催化作用下胺類使用丁酸三氟乙基酯的外消旋體拆分方法。然而，這一反應的對映選擇性高度依賴于溶劑。即使當使用最合適的所述溶劑(3-甲基-3-戊醇)時，所達到的選擇性僅僅是中等的。
WO 91/19002描述了不對稱伯胺的手性富集，其中胺類與乙酸乙酯或丁酸乙酯在枯草桿菌蛋白酶催化下進行反應。然而，所達到的對映異構體過量并不令人滿意；而且，需要一至數周的長反應時間。
Gotor等人(化學會志-化學通報(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)(1988)，957-958)描述了在豬胰腺脂肪酶(PPL)催化下2-氨基-丁-1-醇與乙酸乙酯的對映選擇性酰化。在這里，所使用的酯(乙酸乙酯)也可用作溶劑。如果使用其它溶劑或其它酶，則結果并不令人滿意。
Brieva等人(化學會志-化學通報(1990)，1386-1387)描述了通過在己烷中在枯草桿菌蛋白酶催化下或在3-甲基-3-戊醇中在Candida cylindracea脂肪酶催化下與2-氯丙酸酯反應，從外消旋伯胺來對映選擇性合成酰胺的方法。
Quiros等人(四面體不對稱性(TetrahedronAsymmetry)4(1993)，1105-1112)描述了從外消旋的丙酸α-鹵素取代乙基酯和伯胺到旋光活性酰胺的脂肪酶催化合成反應。然而，在這一反應中所達到的對映選擇性并不令人滿意。
Asensio等人(四面體快報(Tetrahedron Letters)32(1991)，4197-4198)描述了仲胺的脂肪酶催化的對映選擇性酰化。然而，這一反應僅僅對于一種胺是對映選擇性的，而且甚至有僅僅中等的結果。其它胺類根本不是對映選擇性的。
US 5,057,607描述了借助于青霉素G酰胺酶的3-酰胺基-2-吖丁啶酮化合物的N-酰化。然而，青霉素G酰胺酶具有非常有限的底物范圍，因此它只能用于制備β-內酰胺。
WO 95/08636描述了通過酶催化的酰化反應對伯和仲胺的外消旋體拆分的方法。描述胺類的酶催化外消旋體拆分的方法的其它出版物是例如WO 96/23894，WO 97/20946，WO 97/2871，WO 97/46698和WO 98/03465。
以上所述的出版物描述了胺類的外消旋體拆分的各種方法。除了有價值的實際產物外，在每一次外消旋體拆分中形成了50％的不需要的對映體。對于這些方法的經濟性利用，重要的是這一不需要的對映體能夠進行外消旋化和再循環到外消旋體拆分方法中，或該最初不需要的對映體同樣是化學合成所需要的化合物和因此是有價值的產物。在酶催外消旋體拆分中，以酰胺形式獲得對映體中的一種。如果這一酰胺是有價值的產物，則它需要裂開，保留立構中心。裂開旋光活性酰胺而同時保留立構中心的這類方法例如描述在US 5,905,167中。
用作外消旋體拆分的起始原料的外消旋氨基醇的提供一直是旋光活性官能化胺類如氨基醇的工業外消旋體拆分的主要問題。對于經濟的方法，需要簡單、安全和便宜的獲得外消旋官能化胺的合成路線。Murata等人(日本化學會志，工業化學部分(J.Chem.Soc.Jpn.，Ind.Chem.Sect.)56(1953)628，化學文摘(Chem.Abstr.)49(1955)，7517g)描述了使用3當量的芐醇和0.04mol％的甲醇鈉從3-丁烯-2-酮制備1-芐氧基-3-丁酮的方法。這一方法的缺點是需要在附加的工藝步驟中除去多余的芐醇。此外，當進行該方法時，產物常常再次裂開成起始原料，即工業生產方法所要求的一致性無法保持。
關于外消旋體拆分和外消旋官能化胺類的合成的現有技術方法具有以下缺點這些方法缺乏為工業應用所要求的簡單性和一致性，因此，它們僅僅能夠在非常特定的條件下進行。此外，它們需要大量的起始原料來合成外消旋離析物，使得依托于此的方法變得不經濟。
本發明的目的是提供合成外消旋官能化胺類如氨基醇的方法，和基于它的用于外消旋胺類的外消旋體拆分的方法，后一方法能夠在外消旋體拆分中確保高度一致性和高的對映選擇性并能夠在寬范圍的反應條件下使用，使用較低量的起始原料和催化劑，因此甚至進一步降低了整個方法的成本。
我們已經發現，這一目的可通過制備通式I的化合物的方法來實現 它包括以下工藝步驟a)通式II的化合物 與通式R2-XH(III)的化合物在堿存在下的反應，得到通式IV的化合物 b)通式IV的化合物的反應溶液與通式NH2R3(V)的化合物的反應，得到通式VI的化合物 c)通式VI的化合物在氫化催化劑存在下的氫化反應，得到通式VII的化合物 d)通式VII的化合物的外消旋體在脂肪酶或酯酶存在下使用通式VIII的旋光活性羧酸或酯類的拆分 得到通式I的化合物，其中在通式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中的取代基和變量如下所定義R1是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基，C2-C10-炔基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基或雜芳基，R2是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-鏈烯基，C3-C10-炔基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基或雜芳基，R3是氫，羥基，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-鏈烯基或C3-C10-炔基，R4是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，R5是氫，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，R6是氫，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或取代的或未被取代的苯基，X＝氧或氮，優選氮n＝0或1。
在通式I、II、IV、VI、VII和IX的化合物中，R1是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基，C2-C10-炔基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基或雜芳基。R1的優選基團是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或芳基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基鏈，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。優選的基團是甲基，乙基或丙基。
可提及的鏈烯基是支化或未支化的C2-C10-鏈烯基鏈，例如，乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-1-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-1-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，3，3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，壬烯基或癸烯基。
可提及的炔基是支化或未支化的C2-C10-炔基鏈，例如，乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-1-基，正丁-1-炔-3-基，正丁-1-炔-4-基，正丁-2-炔-1-基，正戊-1-炔-1-基，正戊-1-炔-3-基，正戊-1-炔-4-基，正戊-1-炔-5-基，正戊-2-炔-1-基，正戊-2-炔-4-基，正戊-2-炔-5-基，3-甲基-丁-1-炔-3-基，3-甲基-丁-1-炔-4-基，正己-1-炔-1-基，正己-1-炔-3-基，正己-1-炔-4-基，正己-1-炔-5-基，正己-1-炔-6-基，正己-2-炔-1-基，正己-2-炔-4-基，正己-2-炔-5-基，正己-2-炔-6-基，正己-3-炔-1-基，正己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。
有利的是鏈烯基或炔基的重鍵不應處在羰基碳的α位，因為這對反應[工藝步驟(a)]的選擇性有不利影響并需要反應產物的提純。在這一情況下，選擇性受到給電子和/或龐大的基團如叔丁基的正面影響。
R1的以上所提及的基團的合適取代基原則上是全部可行的取代基，但酮或醛除外，例如一個或多個取代基如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，烷基，環烷基，芳基，烷氧基，芐氧基，苯基或芐基。
可提及的芳基烷基是支化或直鏈苯基(C1-C5-烷基)或萘基-(C1-C5-烷基)，如苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，苯基-1-甲基乙基，苯基丁基，苯基-1-甲基丙基，苯基-2-甲基丙基，苯基-1，1-二甲基乙基，苯基戊基，苯基-1-甲基丁基，苯基-2-甲基丁基，苯基-3-甲基丁基，苯基-2，2-二甲基丙基，苯基-1-乙基丙基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基-1-甲基乙基，萘基丁基，萘基-1-甲基丙基，萘基-2-甲基丙基，萘基-1，1-二甲基乙基，萘基戊基，萘基-1-甲基丁基，萘基-2-甲基丁基，萘基-3-甲基丁基，萘基-2，2-二甲基丙基，或者萘基-1-乙基丙基，以及它們的異構體或立體異構體形式。優選的基團是支鏈或直鏈苯基(C1-C5-烷基)，如苯基甲基，苯基乙基或苯基丙基。
可提及的芳基例如是苯基，甲氧基苯基或萘基，或在環體系中具有6-18個碳原子和具有至多24個其它碳原子的芳族環或環體系，這些其它碳原子可以形成具有3-8個碳原子的其它非芳族環或環體系，其是未被取代的或被一個或多個基團如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，烷基，烷氧基或其它基團取代。優選的是未被取代的或取代的苯基，甲氧基苯基或萘基。
可提及的雜芳基(烷基)是例如在環或環體系中含有一個或多個氮、硫和/或氧原子并連接于支化或未支化C1-C5-亞烷基的雜芳基烷基，該亞烷基例如有亞甲基，亞乙基，正亞丙基，1-甲基亞乙基，正亞丁基，1-甲基亞丙基，2-甲基亞丙基，1，1-二甲基亞乙基，正亞戊基，1-甲基亞丁基，2-甲基亞丁基，3-甲基亞丁基，2，2-二甲基亞丙基或1-乙基亞丙基。
可提及的雜芳基是具有一個或多個雜芳族3-至7-員環的簡單或稠合芳族環體系，該環可含有一個或多個雜原子如N、O和S并且是未被取代的或被一個或多個基團如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，硫基，烷基，烷氧基或其它芳族或其它飽和或不飽和非芳族環或環體系所取代。
在通式I、III、IV、VI、VII和IX的化合物中，R2是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基或雜芳基。R1的優選基團是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或芳基烷基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基鏈，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。優選的基團是甲基，乙基或丙基。
可提及的鏈烯基是支化或未支化的C3-C10-鏈烯基鏈，例如，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，壬烯基或癸烯基。優選的基團是2-丙烯基或2-丁烯基。
可提及的炔基是支化或未支化的C3-C10-炔基鏈，例如，丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-3-基，正丁-1-炔-4-基，正戊-1-炔-3-基，正戊-1-炔-4-基，正戊-1-炔-5-基，正戊-2-炔-1-基，正戊-2-炔-4-基，正戊-2-炔-5-基，3-甲基-丁-1-炔-3-基，3-甲基-丁-1-炔-4-基，正己-1-炔-3-基，正己-1-炔-4-基，正己-1-炔-5-基，正己-1-炔-6-基，正己-2-炔-1-基，正己-2-炔-4-基，正己-2-炔-5-基，正己-2-炔-6-基，正己-3-炔-1-基，正己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。優選的基團是丙-2-炔-1-基。
R2的上述基團的合適取代基原則上是全部可行取代基，例如一個或多個取代基如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，烷基，環烷基，芳基，烷氧基，芐氧基，苯基或芐基。
可提及的芳基烷基是支化或直鏈苯基(C1-C5-烷基)或萘基-(C1-C5-烷基)，如苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，苯基-1-甲基乙基，苯基丁基，苯基-1-甲基丙基，苯基-2-甲基丙基，苯基-1，1-二甲基乙基，苯基戊基，苯基-1-甲基丁基，苯基-2-甲基丁基，苯基-3-甲基丁基，苯基-2，2-二甲基丙基，苯基-1-乙基丙基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基-1-甲基乙基，萘基丁基，萘基-1-甲基丙基，萘基-2-甲基丙基，萘基-1，1-二甲基乙基，萘基戊基，萘基-1-甲基丁基，萘基-2-甲基丁基，萘基-3-甲基丁基，萘基-2，2-二甲基丙基，或者萘基-1-乙基丙基，以及它們的異構體或立體異構體形式。優選的基團是苯基甲基，苯基乙基或萘基甲基。
可提及的芳基例如是苯基，甲氧基苯基或萘基，或在環體系中具有6-18個碳原子和具有至多24個其它碳原子的芳族環或環體系，這些其它碳原子可以形成在環中具有3-8個碳原子的其它非芳族環或環體系，其是未被取代的或被一個或多個基團如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，烷基，烷氧基或其它基團取代。優選的是未被取代的或取代的苯基，甲氧基苯基或萘基。
可提及的雜芳基(烷基)是例如在環或環體系中含有一個或多個氮、硫和/或氧原子并連接于支化或未支化C1-C5-亞烷基的雜芳基烷基，該亞烷基例如有亞甲基，亞乙基，正亞丙基，1-甲基亞乙基，正亞丁基，1-甲基亞丙基，2-甲基亞丙基，1，1-二甲基亞乙基，正亞戊基，1-甲基亞丁基，2-甲基亞丁基，3-甲基亞丁基，2，2-二甲基亞丙基或1-乙基亞丙基。
可提及的雜芳基是具有一個或多個雜芳族3-至7-員環的簡單或稠合芳族環體系，該環可含有一個或多個雜原子如N、O和S并且是未被取代的或被一個或多個基團如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，硫基，烷基，烷氧基或其它芳族或其它飽和或不飽和非芳族環或環體系所取代。
在通式I、V、VI、VII和IX的化合物中，R3是氫，羥基，取代或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-鏈烯基或C3-C10-炔基。優選的基團是氫或羥基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基鏈，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。優選的基團是甲基，乙基或丙基。
可提及的鏈烯基是支化和未支化的C3-C10-鏈烯基鏈，例如，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，壬烯基或癸烯基。
可提及的炔基是支化或未支化的C3-C10-炔基鏈，例如，丙-2-炔-1-基，正丁-1-炔-3-基，正丁-1-炔-4-基，正丁-2-炔-1-基，正戊-1-炔-3-基，正戊-1-炔-4-基，正戊-1-炔-5-基，正戊-2-炔-1-基，正戊-2-炔-4-基，正戊-2-炔-5-基，3-甲基-丁-1-炔-3-基，3-甲基-丁-1-炔-4-基，正己-1-炔-3-基，正己-1-炔-4-基，正己-1-炔-5-基，正己-1-炔-6-基，正己-2-炔-1-基，正己-2-炔-4-基，正己-2-炔-5-基，正己-2-炔-6-基，正己-3-炔-1-基，正己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基。
R3的上述基團的合適取代基原則上是全部可行取代基，例如一個或多個取代基如鹵素(例如氟)，氨基，羥基，烷基，環烷基，芳基，烷氧基，芐氧基，苯基或芐基。
在通式VIII的化合物中，R4是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基鏈，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。優選的基團是甲基，乙基，1-甲基乙基，丙基，丁基或戊基。
R4的上述基團的合適取代基原則上是全部可行的取代基，例如一個或多個取代基如鹵素(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，氨基，羥基，烷基，環烷基，芳基，烷氧基，芐氧基，苯基或芐基。優選的取代基是鹵素，如氯或溴，氰基，芐氧基，C1-C4-烷基或羥基。
在通式VIII和IX的化合物中，R5是氫，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基鏈，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。優選的基團是氫，甲基，乙基或丙基。
R5的上述基團的合適取代基原則上是全部可行的取代基，例如一個或多個取代基如鹵素(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，氨基，羥基，烷基，環烷基，芳基，烷氧基，芐氧基，苯基或芐基。
在通式VIII和IX的化合物中，R6是氫，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或取代的或未被取代的苯基。
可以提及的烷基是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基鏈，例如，甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基。優選的基團是甲基，乙基或丙基。
R6的上述基團的合適取代基原則上是全部可行的取代基，例如一個或多個取代基如鹵素(例如氟，氯或溴)，氰基，硝基，氨基，羥基，烷基，環烷基，芳基，烷氧基，芐氧基，苯基或芐基。
本發明此外涉及一種制備通式VII的化合物的方法 它包括以下工藝步驟a)通式II的化合物 與通式R2-XH(III)的化合物在堿存在下的反應，得到通式IV的化合物 b)通式IV的化合物的反應溶液與通式NH2R3(V)的化合物的反應，得到通式VI的化合物 c)通式VI的化合物在氫化催化劑存在下的氫化，得到通式VII的化合物，其中在通式II、III、IV、V、VI和VII中的取代基和變量如權利要求1中所定義。
為清楚起見，方案I以舉例方式示出了根據本發明的方法。工藝步驟(a)到(d)對應于制備官能化旋光活性胺類例如旋光活性氨基醇或旋光活性二胺類的方法。工藝步驟(a)到(c)對應于制備官能化外消旋胺類的方法，其隨后進行外消旋體拆分。在方案I中，使用酶催外消旋體拆分的例子來揭示這一外消旋體拆分。然而，也能夠使用外消旋體拆分的其它方法，如經由非對映鹽類或經過色譜方法的傳統化學外消旋體拆分。在方案I中使用的變量和取代基如以上所定義。該方案進一步示出了在與結構式或通式NH2R3(V)的化合物反應之前中和在步驟(a)中獲得的反應溶液的任選可能性。如果大大過量(基于反應對象(II))使用通式R2-XH(III)的化合物，則有必要在進一步反應之前中和反應溶液，因為否則在除去多余化合物R2-XH時另外會出現反應產物不希望地裂開成起始原料。這一裂開導致產率的損失，和產物需要提純。如果使用0.5-2.5當量，優選0.5-2.0；特別優選0.7-1.5；非常特別優選0.9-1.1當量(基于反應對象(II))的這些有利量(根據本發明)的通式(III)化合物，則沒有必要減少多余R2-XH的量，且在根據本發明的方法中，在反應步驟b之前反應溶液的中和有利的是不必要的。然而，取決于起始原料，有利的是進行中和以提高該方法的一致性。適合于中和用的酸是全部常用的礦物酸，如HCl、H2SO4或H3PO4，或有機酸，如低級脂族羧酸，例如甲酸。優選的是使用正磷酸。
用于本發明方法的工藝步驟(a)的合適堿原則上是能催化該化合物(III)加成到化合物(II)的Michael體系上的全部堿，如NaOH、KOH、叔胺或堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽。被提及為有利的堿是堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，丁醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，或強堿性胺類，如二氮雜雙環十一碳烯。作為催化劑，堿有利地以基于所用化合物(III)為0.001-10mol％，優選0.01-5mol％，特別優選0.3-0.5mol％的濃度使用。
根據本發明方法的工藝步驟(a)能夠在在反應條件下呈惰性的非質子傳遞溶劑存在下進行。適當溶劑的例子是烴，如己烷，環己烷，苯或甲苯，或醚，如甲基叔丁基醚(＝MTBE)，二乙基醚，二丁基醚或四氫呋喃(＝THF)。該反應有利地在沒有溶劑存在的情況下進行。
反應[工藝步驟(a)]有利地在-30到+50℃，優選-5到+10℃的溫度下進行。
通式(V)的有利化合物是，除了氨以外，伯和仲脂族胺類和羥胺。工藝步驟(b)有利地在堿如氫氧化鈉水溶液或乙酸鈉存在下通過使用羥胺來進行，如果合適的話，羥胺以水溶液，或以其鹽(例如鹽酸羥胺，羥胺硫酸鹽)的水溶液來使用，與通式(V)的其它化合物一樣。優選的是使用游離羥胺的水溶液。該反應有利地在惰性質子溶劑如水或醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或異丁醇中進行。反應優選在水中進行。
反應[工藝步驟(b)]有利地在0-+100℃，優選20-40℃下進行。
在本發明方法中的氫化[工藝步驟(c)]能夠通過使用基于例如Ni、Co、Hg、Pt、Pd、Ru或Rh的所有常規加氫催化劑來進行。通常用于均相催化的催化劑中的一種例如是Wilkinsons催化劑。氫化能夠在非均相或均相催化條件下進行。由于經濟方面的原因和因為容易商購，優選的催化劑是阮內鎳。氫化有利地在在反應條件下呈惰性的溶劑中進行。此類溶劑是例如烴，如己烷，環己烷，苯或甲苯，醚，如MTBE，二乙醚，二丁醚或THF，或醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或異丁醇。優選的溶劑是THF或甲醇。
方案I制備旋光活性氨基醇的方法
反應[工藝步驟(c)]有利地在0℃到+150℃，優選50℃到100℃下進行。氫化通常在大氣壓力到300巴的壓力范圍內進行。該反應優選在50-150巴的壓力下進行。
如上所述，外消旋體拆分能夠經由酶催或傳統的化學外消旋體拆分法來進行，包括色譜法的使用。外消旋體拆分優選借助于酶或非對映鹽類，特別優選用酶來進行。
為了經由非對映鹽類來分離，全部的旋光活性羧酸類原則上是合適的。有利的旋光活性羧酸類是酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，樟腦酸，樟腦磺酸，對-羥基扁桃酸，對-氯-扁桃酸，苯氧基丙酸，對-羥基苯氧基丙酸或乳酸。優選的是將扁桃酸用于外消旋體拆分。鹽形成能夠在惰性溶劑，如烴，例如己烷，環己烷，苯或甲苯；或醚，例如MTBE，二乙醚，二丁醚或THF；或醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇中進行。為了再結晶，有利的是使用醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇。優選的是使用異丙醇。為了改進結晶，可冷卻該溶液。如果所形成的鹽自發沉淀，則通過加熱重新溶解和在冷卻下緩慢地重結晶。如果需要的話，結晶能夠分幾次進行。
官能化胺類的外消旋體拆分也能夠有利地經由酶如酯酶或脂肪酶來進行。
適合于本發明方法的酯酶和脂肪酶原則上是可從植物、動物或微生物中獲取的全部脂肪酶和酯酶。有利的是使用例如能夠從真核生物如真菌或酵母，或原核生物如細菌中分離出的微生物脂肪酶。來自芽孢桿菌屬(Bacillus)或假單胞菌屬(Pseudomonas)，例如Amano P的細菌脂肪酶或來自假單胞細菌屬種DSM 8246的脂肪酶或來自真菌如曲霉屬或來自酵母如假絲酵母屬(Candida)或Yerrowia的脂肪酶是特別合適的。其它有利的脂肪酶是例如可從Novo Nordisk商購的酶類，尤其脂肪酶SP 523，SP 524，SP 525，SP 526和Novozym435，它們從酵母如Candida antarctica獲得。其它例子是從Roche Molecular Biochemicals(Roche Diagnostic GmbH，Penzberg)商購的脂肪酶Chirazyme L1，L2，L3，L4，L5，L6，L7和L8。
脂肪酶能夠以天然形式或固定化形式使用。固定化脂肪酶能夠是用微囊包封的，用預聚物乳化的和聚合的，用雙官能物質(低聚物，醛類等)交聯的或附著于無機或有機載體如硅藻土，離子交換樹脂，沸石類，多糖，聚酰胺或聚苯乙烯樹脂上。特別優選的是脂肪酶Novozym435和Chirazyme L2。
與酯酶或脂肪酶的反應通常是在大氣壓力下，如果適當的話在惰性氣體如氮或氬氣中進行的。然而，它還可以在升高的壓力下進行。
通式VII的外消旋胺類與適合于外消旋體拆分的酯類(它在羰基碳的α位攜帶氧原子)，具體地說通式VIII的酯類 反應的溫度通常是0到90℃，優選10到60℃，特別優選20到50℃。優選的酯類VIII的取代基如以上所定義。
酯與外消旋官能化胺即對應的氨基醇或二胺在酶催化下的反應通常是在室溫下進行的。取決于底物，反應時間是1-48小時。仲氨基醇或二胺類通常需要比伯氨基醇或二胺類更長的反應時間。仲胺的較低反應活性也能夠通過增加量(與伯胺的情況相比)的催化劑來補償。
對于每摩爾外消旋胺使用0.5到2.0摩爾，優選0.5到1摩爾的酯。所需酶量取決于酶制劑的活性和胺的反應活性并能夠容易地通過初步試驗測定。通常，使用0.1-10wt％，優選1-5wt％的固定化酶制劑(基于外消旋胺)。Novozym435具有大約7000 PL U/g-10,000 PL U/g的活性(PL＝月桂酸丙基酯單位，該單位基于底物月桂酸丙基酯)。
酶的添加量取決于酶的類型和酶制劑的活性。反應用的酶的最佳量能夠容易地通過簡單的初步試驗來確定。
反應的過程能夠容易通過普通方法如氣相色譜法或高壓液相色譜法來監測。如果達到所需的轉化率(通常50％)，該反應可以終止，優選通過除去催化劑，例如通過濾出(擔載的)酶。該反應也能夠例如通過添加酶破壞物質如酸或堿，或通過加熱來終止。如果連續進行反應，則由酶載量，即每單位時間被泵抽通過酶反應器的胺量，來控制轉化率。該方法優選連續進行，但也可以間歇或半連續進行。
酶催化的外消旋體拆分能夠在質子或非質子傳遞溶劑中或無需添加溶劑來進行。合適的溶劑是例如烴如己烷，環己烷或甲苯，醚，例如，二乙醚，二噁烷，甲基叔丁基醚，叔戊基甲醚或THF，腈類，如乙腈，丁腈，醇類，如叔丁醇，3-甲基-3-戊醇，和鹵代烴，例如，二氯甲烷。
當溶劑和起始原料盡可能是無水時，該反應進行得尤為充分。對于外消旋體拆分，溶劑和起始原料胺和酯有利地加以干燥。原則上這能夠以所屬技術領域的專業人員已知的任何方式進行，例如通過共沸干燥或通過使用干燥劑，如硫酸鈉，硫酸鎂，KOH，五氧化二磷，分子篩，硅膠或礬土。
在酶催化的外消旋體拆分結束之后，存在通式IX的酰化胺對映體 未反應的胺對映體，在酰化過程中從酯中釋放出的醇和可能多余的酯的混合物。適合于分離這一混合物的方法尤其是蒸餾和萃取方法。因此，低沸點的胺類能夠直接從反應混合物蒸餾出來。酰胺隨后能夠從醇和若合適的話酯中蒸餾或萃取分離，然后按常規方式進行水解，例如通過與氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液一起煮沸，外消旋化或不外消旋化(參見US 5,905,167)。在第2-5欄中和在實施例2中，US5,905,167描述以保留立構中心的方式裂開酰胺的方法。在水解中形成的第二種胺對映體能夠從以鹽形式存在的羧酸中蒸餾或萃取分離。分離優選通過使用醚，如二乙醚，甲基叔丁基醚和二丁醚，鹵代烴，如二氯甲烷或三氯乙烯，或烴類如戊烷，己烷，環己烷，苯，甲苯和二甲苯作為萃取劑，由萃取法進行。胺的分離的同樣優選的實施方案是蒸汽蒸餾。本發明的特別合適的實施方案包括在足夠高以便用蒸汽蒸餾出所形成的反應產物(胺)的溫度下進行裂開，這樣它能夠立即從反應混合物中除去，而在堿性條件下離解的酸保留在燒瓶中。通過所述的途徑，原則上有可能在根據本發明的方法中后處理胺類。
所形成的游離胺能夠用作有價值的其它產物以供進一步合成用或有利地在外消旋化之后再循環到在工藝步驟(d)的階段中的方法中。直接用外消旋化裂開的酰胺同樣可有利地被再循環到這一階段中的方法中。以這種方式，理論上有可能將整個外消旋體轉化成所需的對映體。該外消旋化能夠例如在用于從醇類或酮類制備胺類(“還原胺化”)的相同條件下進行。在水解過程中形成的酸能夠在水解溶液的酸化之后被回收，優選通過萃取方法，以及通過普通方法來酯化，然后再循環利用。
根據本發明的方法有利地適合于制備通式Ic的外消旋氨基醇和經由對映選擇性酰化來拆分它們的外消旋體 其中取代基如以上所定義。
本發明此外涉及通式I，VII和IX的化合物 其中在通式I、VII和IX中的取代基和變量如以上所定義。通式I、VII和IX的優選化合物是下列化合物 根據本發明的方法不僅適合作為生產旋光活性伯和仲官能化胺類如氨基醇或二胺類的制備方法，而且它們還能夠是例如在制備藥物或作物保護劑中的復雜化學多步驟合成方法的一個組成部分。
下面的實施例用于說明本發明。
實施例方案II制備R-和S-1-芐氧基-3-氨基丁烷(＝rac.BOBA)的方法 實施例1工藝步驟(a)和(b) 在0℃下將648g(6.0mol)的芐醇與2.6g(24mmol)的叔丁醇鉀摻合，混合物被攪拌30分鐘。經過30分鐘的時間，滴加441g(6.3mol)新蒸餾過的甲基乙烯基酮，溫度通過冷卻保持在0-10℃。在加料結束之后，混合物在10℃下攪拌另外一個小時。然后滴加2.8g(24mmol)的正磷酸(作為85％強度水溶液)。混合物升至室溫(＝23℃)。
根據1H-NMR，在該反應中形成了1-芐氧基-3-丁酮(1H-NMRδ＝2.05(s；3H)，2.60(t，J＝7.0Hz；2H)，3.65(t，J＝7.0Hz；2H)，4.45(s，2H)，7.25(m，5H)。
在強烈攪拌下，將471g的51.7％強度的羥胺水溶液(7.37mol)滴加到粗1-芐氧基-3-丁酮中，以使反應溫度保持在約35℃。混合物然后被攪拌另外15小時。第二天，分離出上層的水相，下層的有機相被溶于500ml甲苯中并在分水器上加熱，一直到不再有水蒸餾出來為止。在0.5mm下蒸餾出溶劑和揮發性組分(浴溫100℃)，得到作為殘留物的1100g(95％)的1-芐氧基-3-丁酮肟，為E/Z混合物。
主要異構體(大約65％)1H-NMRδ＝1.90(s；3H)，2.50(t，J＝7.0Hz；2H)，3.65(t，J＝7.0Hz；2H)，4.50(s，2H)，7.30(m，5H)，9.30(s，寬，1H)。
次要異構體(大約35％)1H-NMRδ＝1.95(s；3H)，2.75(t，J＝7.0Hz；2H)，3.65(t，J＝7.0Hz；2H)，4.50(s，2H)，7.30(m，5H)，9.30(s，寬，1H)。
實施例2氫化成1-芐氧基-3-氨基丁烷(＝rac.BOBA)[工藝步驟(c)，方案IV] 在高壓釜中，最初將100g的阮內鎳加入到300ml的THF中，所形成的混合物與850g(4.4mol)的1-芐氧基-3-丁酮肟在2.5L THF中的溶液摻混。高壓釜用100巴氫氣增壓和在攪拌下加熱至80℃。放熱反應開始進行，利用氫氣的計量加入來保持壓力的恒定。在氫氣吸收結束之后，壓力提高至150巴并繼續攪拌4小時。高壓釜然后被冷卻，攪拌器被關掉和微顯混濁的產品溶液被潷析出來而與催化劑分離，并通過硅藻土來過濾。使用旋轉蒸發器使清澈濾液脫除溶劑。低揮發性殘留物隨后在油泵真空下進行分餾。在1.3mm/85-87℃下，產物rac-BOBA作為澄清液被蒸餾出來。
產量646g(83％)1H-NMRδ＝1.05(d，J＝7Hz；3H)，1.35(s，寬；2H)，1.65(mc；2H)，3.10(mc；1H)，3.55(mc；2H)，4.50(s，2H)，7.30(m，5H)。
實施例3外消旋體拆分[工藝步驟(d)]A.BOBA的對映體分析B.衍生化(方案V)將0.5g的胺溶于25ml的二乙醚中。溶液被冷卻到0℃和一次全部添加0.2ml的苯甲酰氯。在室溫下，混合物被攪拌30分鐘，然后與10ml的水混合。分離出水相，上層的有機相依次用10％強度鹽酸，水和飽和碳酸氫鈉溶液各10ml洗滌。反應溶液在硫酸鈉上干燥。1ml的溶液然后用5ml的正己烷稀釋，通過HPLC色譜法進行分析。
方案V衍生化 色譜柱Chiralcel ODDaicel Chemical Industries，Ltd.溫度室溫檢測儀在214納米處吸收注射量20μl移動相正己烷/異丙醇/乙醇(300∶50∶0.8 v/v/v)流速1.3ml/min(在大約40kg/cm2)保留時間 保留時間8.7分鐘 保留時間8.0分鐘實施例4利用結晶法的外消旋體拆分 將2.15g(35.6mmol)的乙酸和5.4g(35.6mmol)的D-扁桃酸在50ml的異丙醇中的溶液滴加到12.8g(71.5mmol)的rac-BOBA在70ml的異丙醇中的溶液中。沉淀的固體物通過加熱再溶解，然后靜置以進行再結晶。
通過用氫氧化鈉水溶液處理，從抽濾得到的鹽的樣品中提取所結合的胺。
根據HPLC分析，S-BOBA具有50.5％的ee值。沉淀的鹽然后再一次從100ml的異丙醇中重結晶。通過用10ml的50％強度氫氧化鈉溶液處理和用50ml的醚萃取并濃縮萃取物來從所形成的鹽中提取胺。這得到2.2g(34％)的S-BOBA。
根據HPLC分析，對映體純度是90％ee。
實施例5利用酶催化的外消旋體拆分法的外消旋體拆分 將1500g(8.43mol)的rac-BOBA冷卻到0℃和與523g(3.96mol)的甲氧基乙酸異丙基酯混合。添加75g的Novozym 435，混合物在攪拌下升至室溫(大約23℃)。在15小時后，過濾出催化劑并用1l的甲苯洗滌。在減壓(20毫巴)下脫除濾液的揮發性組分，然后在薄膜式蒸發器中蒸餾(1.0毫巴，180℃)。S-BOBA作為頭餾份在(95-98℃)通過，R-BOB酰胺作為重質沸騰物進入塔底餾出物。
獲得了802.5g(53％)的S-BOBA，根據HPLC分析，它具有90％ ee的光學純度。
作為塔底餾出物獲得964g(45.5％)的R-BOB酰胺(光學純度98％ee)。
R-BOB酰胺，1H-NMRδ＝1.20(d，J＝7Hz；3H)，1.65-1.95(mc；2H)，3.15(s；3HD，3.50-3.70(mc；2H)，3.75和3.85(AB體系，JAB＝10.5Hz；2H)，4.20(mc；1H)，4.50(s，2H)，6.90(s，寬；1H)，7.10-7.40(m，5H)。
實施例6R-BOB酰胺的裂開 在120℃，918g(3.66mol)的R-BOB酰胺和900g的三乙醇胺與800g(10mol)的50％強度氫氧化鈉溶液摻混，混合物在這一溫度下攪拌3小時。在冷卻后，混合物用1.5l水稀釋并在每一種情況下用1l乙醚萃取三次。合并的萃取物依次用1l水和100ml的飽和NaCl溶液洗滌，在Na2SO4上干燥和然后濃縮。以稍顯黃色的油形式得到625g(95％)R-BOBA的殘留物。
根據HPLC，光學純度是97％ee。
權利要求
1.一種制備通式I的化合物的方法 它包括以下工藝步驟a)通式II的化合物 與通式R2-XH(III)的化合物在堿存在下的反應，得到通式IV的化合物 b)通式IV的化合物的反應溶液與通式NH2R3(V)的化合物的反應，得到通式VI的化合物 c)通式VI的化合物在氫化催化劑存在下的氫化反應，得到通式VII的化合物 d)通式VII的化合物的外消旋體在脂肪酶或酯酶存在下使用通式VIII的旋光活性羧酸或酯類的拆分 得到通式I的化合物，其中在通式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中的取代基和變量如下所定義R1是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基，C2-C10-炔基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基或雜芳基，R2是取代的或未被取代的，支化的或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-鏈烯基，C3-C10-炔基，芳基烷基，芳基，雜芳基烷基或雜芳基，R3是氫，羥基，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，C3-C10-鏈烯基或C3-C10-炔基，R4是取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，R5是氫，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基，R6是氫，取代的或未被取代的，支化或未支化的C1-C10-烷基或取代的或未被取代的苯基，X＝氧或氮，n＝0或1。
2.一種制備通式VII的化合物的方法 它包括以下工藝步驟a)通式II的化合物 與通式R2-XH(III)的化合物在堿存在下的反應，得到通式IV的化合物 b)通式IV的化合物的反應溶液與通式NH2R3(V)的化合物的反應，得到通式VI的化合物 c)通式VI的化合物在氫化催化劑存在下的氫化，得到通式VII的化合物，其中在通式II、III、IV、V、VI和VII中的取代基和變量如權利要求1中所定義。
3.根據權利要求1的方法，其中用于外消旋體的拆分的旋光活性羧酸是選自酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，樟腦酸，樟腦磺酸，對-羥基扁桃酸，對-Cl-扁桃酸，苯氧基丙酸，對-羥基苯氧基丙酸和乳酸中的羧酸。
4.根據權利要求1的方法，其中分離出在使用酯的酶催化外消旋體拆分中的步驟1(d)中獲得的通式I的旋光活性雜原子取代的胺類和通式IX的旋光活性雜原子取代的酰胺的混合物， 其中在通式IX中的取代基和變量如權利要求1中所定義。
5.根據權利要求4所要求的方法，其中酰胺被裂開，得到游離的胺。
6.根據權利要求4的方法，其中所獲得的酰胺在裂開條件下被外消旋化并再循環至根據權利要求1所要求的方法的步驟(d)中。
7.根據權利要求5的方法，其中所獲得的胺被外消旋化并再循環至根據權利要求1所要求的方法的步驟(d)中。
8.根據權利要求1或2的方法，其中工藝步驟(a)是在在反應條件下呈惰性的非質子傳遞溶劑存在下進行的。
9.根據權利要求1或2的方法，其中在工藝步驟(a)中的堿以0.001-10mol％范圍內的量使用，基于通式III的化合物的用量。
10.根據權利要求9的方法，其中在工藝步驟(a)中使用的堿是堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽或強堿性胺。
11.根據權利要求1或2的方法，其中在工藝步驟(a)中獲得的反應溶液在與通式(V)化合物反應之前被中和。
12.根據權利要求1或2的方法，其中在工藝步驟(a)-(c)之后，在開始下一工藝步驟之前，分離出通式IV、VI和VII的化合物。
13.根據權利要求1或2的方法，其中所使用的式NH2R3的化合物是羥胺。
14.根據權利要求12的方法，其中工藝步驟(b)是在在反應條件下呈惰性的質子溶劑存在下進行的。
15.根據權利要求1或2的方法，其中在工藝步驟(c)中使用的加氫催化劑基于Ni、Co、Pt、Pd、Ru或Rh。
16.根據權利要求14的方法，其中所使用的氫化催化劑是阮內鎳。
17.根據權利要求13或14的方法，其中氫化是在溶劑中進行的。
18.根據權利要求14-16中任何一項的方法，其中氫化是在大氣壓力到300巴下進行的。
19.通式I的化合物 其中取代基如在權利要求1中所定義。
20.通式VII的化合物 其中取代基和變量如在權利要求1中所定義。
21.通式IX的化合物 其中取代基和變量如在權利要求1中所定義。
全文摘要
本發明涉及一種制備旋光活性胺類的方法。本發明還涉及一種制備能夠使用旋光活性羧酸類或酶來外消旋拆分的外消旋胺類的方法。本發明進一步涉及外消旋和旋光活性胺類以及旋光活性酰胺。
文檔編號C07C217/10GK1399687SQ00816137
公開日2003年2月26日 申請日期2000年11月13日 優先權日1999年11月25日
發明者K·迪特赫, W·塞格爾 申請人:巴斯福股份公司