專利名稱：提高認識力的吡唑并[1,5－d][1,2,4]三嗪化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類取代的吡唑并三嗪衍生物以及它們在治療中的用途。更詳細地說，本發明涉及取代的吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪衍生物，所述衍生物為含有α5亞基的GABAA受體的配體并因此用于需要提高認識力的治療。
對于主要的抑制性神經遞質，γ-氨基丁酸(GABA)，受體主要分為兩類(1)GABAA受體，該受體為配體門控離子通道超家族的成員，和(2)GABAB受體，該受體為G-蛋白質連接的受體超家族的成員。自從第一個編碼單個GABAA受體亞基的cDNAs被克隆，哺乳動物科的已知成員數量已經增加到十三個(六個α亞基，三個β亞基，三個γ亞基和一個δ亞基)。可能還有另外的亞基有待發現；可是，自1993年起就未曾有過報道。
雖然，對GABAA受體基因家族的差異的認識表示我們對這種配體門控離子通道的了解朝前跨了一大步，但是對亞型差異的認識程度仍然在初級階段。已經表明對于形成一個完整的功能性GABAA受體，一個α亞基、一個β亞基和一個γ亞基組成最小的必要條件，所述受體通過使cDNAs瞬時轉染入細胞中來表達。如上所述，也存在一個δ亞基，但在天然的受體中顯然是不常見的。
通過電子顯微鏡研究受體的大小和直觀顯示推斷，如同配體門控離子通道家族的其它成員，天然的GABAA受體以五聚體形式存在。從所有十三個組成成員中選擇至少一個α、一個β和一個γ亞基容許可能存在超過10,000種五聚體亞基的組合。而且，這種計算忽略了其它的排列，如果對離子通道周圍亞基的排列(即對于一種由五種不同亞基組成的受體會有120種可能的變化)不加限制，則所述其它的排列應是可能的。
存在的亞型受體集合(assemblies)包括α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βδ。在大鼠中含有一個α1亞基的亞型集合存在于大腦的大部分區域并且占GABAA受體的40％以上。在大鼠中含有α2和α3亞基的亞型集合大約分別占GABAA受體的25％和17％。在大鼠中含有一個α5亞基的亞型集合主要是海馬的并占受體的約4％。
一些GABAA受體的特征性質是存在許多調節位點，大多數探測的調節位點為苯并二氮雜_(BZ)結合位點，抗焦慮藥如地西泮和替馬西泮通過該位點發揮它們的作用。在克隆GABAA受體基因家族前，基于放射性配體結合的研究，所述苯并二氮雜_結合位點歷來被細分為兩種亞型，BZ1和BZ2。已表明BZ1亞型在藥理學上等價于含有與β2和γ2組合的α1亞基的GABAA受體。這是最豐富的GABAA受體亞型，代表大腦中所有GABAA受體的幾乎一半。
許多癡呆性疾病如早老性癡呆的特征在于患者的認識能力的進行性退化。在需要此種治療的患者，例如患有癡呆性疾病的患者中，提高認識能力無疑是迫切需要的。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中報道苯并二氮雜_受體反(inverse)激動劑β-CCM提高在Morris水迷宮中的空間學習能力。可是，β-CCM和其它常規的苯并二氮雜_受體反激動劑是前驚厥劑(proconvulsant)，顯然它們不能用作人類的認識力增強劑。
然而，現在我們發現，獲得具有認識力增強作用的藥物是可能的，所述藥物可在具有前述的較低前驚厥劑作用的危險下，與苯并二氮雜_受體部分或完全反向激動劑一起使用。
現在已經發現使用α5受體部分或完全反激動劑可以提供一種藥物，該藥物可以用于提高認識力，而且前驚厥活性降低或消失，所述α5受體部分或全部反激動劑在α1和/或α2和/或α3受體結合位點上相對沒有活性。也可以使用在α1和/或α2和/或α3上沒有失去活性，但在功能上選擇α5的α5反激動劑。優選既選擇α5又在α1、α2和α3受體結合位點沒有活性的反激動劑。
本發明提供一種式I化合物或其鹽 其中R1為鹵素；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-8二環烷基、C6-10芳基、C3-7雜環烷基、按照含有6個原子，其中1、2或3個為氮的芳香環或含有5個原子，其中1、2或3個為獨立選自氧、氮或硫而且氧或硫不超過一個的芳香環定義的雜芳基或二(C1-6)烷基氨基，可以用一個或多個選自以下的取代基任選取代任意一個基團鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6；R3為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、羥基C1-6烷基且R3為任選的氨基、二氟化或三氟化基團；R4和R5每個獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或CF3，或R4和R5與一個附在上面的氮原子一起形成一個4-7元雜脂肪環，該脂肪環含有所述氮原子和一個任選自O、N和S的其它雜原子，所述環可以被一個或多個R3基團任選取代；R6為C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，其中所述雜芳基如上定義，而且R6可以被一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基任選取代鹵原子和C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基和C2-4炔氧基基團，其中每個基團可以被一個、兩個或三個鹵原子取代或不取代；
L為O、S或NRn，其中Rn為H、C1-6烷基或C3-6環烷基；W為被一個或多個選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基和鹵素的基團任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基、氫、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、或鹵素；X為NR4R5；或X為一個含有1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，雜原子中最多有一個為氧或硫，或為一個含有1、2或3個氮原子的6元雜芳環，所述5或6元雜芳環任選稠合到一個苯環或吡啶環上并且該雜芳環被Rx和/或Ry和/或Rz任選取代，其中Rx為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、C(O)OR3、NR4R5、NR4C(O)R5、OH、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而RZ為R3、OR3或OC(O)R3，規定當X為吡啶衍生物時，該吡啶環任選為N-氧化的形式，并且規定當X為四唑衍生物時用一個C1-4烷基基團將其保護；或X為一個、兩個或三個獨立選自以下的基團所任選取代的苯基鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C3-6環烷基；Y為一個含氧基團任選取代的任選分支的C1-4亞烷基或Y為一個(CH2)jO基團，其中氧原子在X基團近旁并且j為2、3或4；而Z為含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，其中最多有一個雜原子為氧或硫并且規定當一個原子為氧或硫時，至少也有一個氮原子，或為含有2或3個氮原子除吡嗪之外的6元雜芳環，可以用一個或多個選自以下的取代基任選取代任意的環鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6。
本發明也提供一種按照以上式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1、L、Y和Z如上定義而X為一個含有1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，其中最多有一個雜原子為氧或硫，或為含有1、2或3個氮原子的6元雜芳環，所述5-或6-元雜芳環任選稠合到苯環上并且該雜芳環被Rx和/或Ry和/或Rz任選取代，其中Rx為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而Rz為R3、OR3或OC(O)R3，前提是當X為吡啶衍生物時，該吡啶環任選為N-氧化物形式，并且前提是當X為四唑衍生物時，它由C1-4烷基基團保護；或X為由一個、兩個或三個獨立選自以下的基團任選取代的苯基鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C3-6環烷基。
當在此使用時，術語“C1-6烷基”包括甲基和乙基基團，以及直鏈或支鏈丙基、丁基、戊基和己基基團。具體的烷基基團為甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。派生的術語如“C1-4烷基”、“C2-4鏈烯基”、“C2-6鏈烯基”、“羥基C1-6烷基”、“C2-4烷基”和“C2-6炔基”將用類似的方式解釋。
當在此使用時，術語“C3-6環烷基”包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基基團如環丙基和環己基。
當在此使用時，術語“C3-6環烷基(C1-6)烷基”包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基。
典型的C4-7環烯基基團包括環丁烯基、環戊烯基和環己烯基。
當在此使用時，術語“C1-4亞烷基”指最多可達4個碳原子的鏈烷雙基基團，其中未飽和的化合價在同一個碳原子上或在不同的碳原子上。
典型的C6-8二環烷基基團包括二環[2.1.1]己基和二環[2.2.1]庚基。
典型的芳基基團包括苯基和萘基，優選苯基。
當在此使用時，術語“芳基(C1-6)烷基”包括芐基、苯乙基、苯丙基和萘基甲基。
適宜的雜環烷基基團包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基基團。
除非另有說明，5-和6-元雜芳環應該包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基和噻二唑基基團和它們的苯并稠合類似物。適宜的含有4個氮原子的5元雜芳環為四唑基。含有三個氮原子的適宜的6員雜芳環包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。當一個雜芳環含有作為取代基的羥基基團并且酮-烯醇互變異構為可能時，兩種互變異構體包括在本發明的范圍內。例如，因此認為3-羥基-1，2，4-三唑環等價于3-酮基互變異構體。
當在此使用時，術語“雜芳基(C1-6)烷基”包括呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
當在此使用時，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，其中優選氟和氯。
當在此使用時，術語“C1-6烷氧基”包括甲氧基和乙氧基基團，和直鏈、支鏈及環狀的丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基基團，包括環丙基甲氧基。應該用類似的方式解釋派生的術語如“C2-6烯氧基”、“C2-6炔氧基”、“C1-4烷氧基”、“C2-4烯氧基”和“C2-4炔氧基”。
為在藥物中使用，所述式I化合物的鹽為藥學上可接受的鹽。可是，其它鹽可用于制備按照本發明的化合物或它們的藥學上可接受的鹽。本發明化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如可以通過使按照本發明的化合物的一種溶液與一種藥學上可接受的酸的溶液混合形成所述的酸加成鹽，所述酸有如鹽酸、硫酸、甲磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、馬來酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，本發明的化合物帶有一個酸性部分，因此適宜的藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，以及與適宜的有機配體形成的鹽如季銨鹽。
按照本發明的化合物至少有一個不對稱中心，因此它們可以作為對映體存在。按照本發明的化合物擁有兩個或更多的不對稱中心時，它們可以作為非對映異構體存在。應該理解，所有此類異構體及其任何比例的混合物都包括在本發明的范圍內。
適宜地，在以上式I化合物中，取代基R1為鹵素；或C1-6烷基、芳基或雜芳基，可以任選取代其中任何基團。R1可以未被取代。R1可以被單取代。
取代基R1的適宜涵義包括溴代基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，其中的任何基團可以被一個或兩個取代基任選取代。
在R1基團上的典型的任意取代基實例包括甲基、氟代基、氯代基和三氟甲基。具體的取代基包括氟代基、氯代基和三氟甲基，尤其是氟代基。
對于基團R1，適宜涵義的典型實例包括溴代基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基。
對于取代基R1，適宜涵義的另外一些實例包括甲基、乙基、異丙基、甲基-環丙基、環丁基、甲基-環丁基、環戊基、甲基-環戊基、環己基、環丁烯基、二環[2.1.1]己-1基、二環[2.2.1]庚-1-基、吡咯烷基、甲基-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、氯噻吩基和二乙基氨基。
在優選的實施方案中，所述取代基R1表示溴代基、噻吩基、叔丁基、苯基或呋喃基，尤其為溴代基、叔丁基、苯基或呋喃基。優選R1為叔丁基。R1也可以為羥基叔丁基或乙烯基。
R3優選為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或羥基C1-4烷基并且任選為一、二或三氟代的。最特殊的R3為用一個、兩個或三個鹵原子任選取代的C1-2烷基、C2烯基或羥基C1-2烷基。
R4和R5優選每個獨立為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成一個4-6元雜脂肪環，該脂肪環含有所述氮原子和一個任選自O和N的其它雜原子。
R6優選為由鹵素任選取代的苯基或吡啶基，或為C1-4烷基。R6特別為吡啶基。
L優選為氧原子。L也可以為S或NRn，其中Rn優選為氫或甲基。Rn可以為氫。
W通常為由鹵素或羥基任選取代的C1-4烷基；或W為氫、鹵素或羥基。W特別為氫或C1-6烷基，尤其為甲基或氫。通常W為氫。
X可以為含有1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，雜原子中最多一個為氧或硫，或為含有1、2或3個氮原子的6元雜芳環，所述5-或6-元雜芳環任選稠合到苯環或吡啶環上并且該雜芳環被Rx和/或Ry和/或Rz任選取代，其中Rx為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、OH、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而Rz為R3、OR3或OC(O)R3，前提是當X為吡啶衍生物時，該吡啶環任選為N-氧化物形式，并且前提是當X為四唑衍生物時，它由一個C1-4烷基基團保護；或X為由一個、兩個或三個獨立選自以下的基團任選取代的苯基鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C3-6環烷基。
X通常為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，這些基團由鹵原子或基團R3、OR3、NR4R5或一個含有1、2或3個氮原子的五元雜芳環任選取代，并且X任選稠合到一個苯環上；一個含有2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，雜原子中最多有一個為氧或硫，所述雜芳環任選為未取代的或由一個、兩個或三個獨立選自鹵素和R3的基團取代，或所述雜芳環由吡啶基、苯基或芐基環取代，所述環獨立由一個、兩個或三個鹵原子或C1-6烷基或CF3基團任選取代；或為由一個、兩個或三個獨立選擇的鹵原子任選取代的苯基。
或者，X可以為一個含有2或3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元雜芳環，所述雜原子最多有一個為氧或硫，所述雜芳環稠合到一個苯環或吡啶環上，或所述雜芳環被NH2或可以作為酮互變異構體存在的OH所取代；或X可以為一個帶有C1-4烷基取代基的四唑環。
當X為一個取代的6元雜芳環時，Rx優選為鹵素、R3、OR3、NR4R5或一個含有1、2或3個氮原子的五元雜芳環，而更優選為甲基、CF3、甲氧基、溴、氯、異丙氧基、二甲基氨基或一個含有1、2或3個氮原子的五元雜芳環；而優選缺少Ry和Rz。
當X為一個取代的5元雜芳環時，Rx優選為鹵素、R3或吡啶基、苯基或芐基環，所述環獨立由一個、兩個或三個鹵原子或C1-6烷基或CF3基團任選取代，而更優選Rx為甲基、CF3、氯或苯基、吡啶基或芐基環，所述環為未取代的或由氯或CF3取代；而Ry和Rz優選為鹵素或R3或不存在，更優選為甲基、CF3或氯，或不存在。
在一個實施方案中X被CH2NR4R5或CH2CH2NR4R5所取代。
X的具體涵義為2-吡啶基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基和2-甲基噻唑-4-基。
X的另外的具體涵義為1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、1-甲基咪唑-2-基、噻唑-4-基、2-氨基噻唑-4-基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、噠嗪-3-基、吡嗪基、喹喔啉-2-基、嘧啶-4-基、1-甲基四唑-5-基、5-(吡啶-4-基)-2H-1，2，4-三唑-3-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、2-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基和嘧啶-5-基。
X的其它的具體實例為5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基、2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(嗎啉-4-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)吡啶-5-基、2-(2-氨基乙基)吡啶-5-基、2-(2-氨基乙基)-1，2，4-三唑-3-基、2-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-5-基、2-羥基甲基吡啶-5-基、5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基、5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-2-基、5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基、4-羥甲基-1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、5-氨基甲基吡啶-2-基、5-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-基、1-甲基-3-羥基甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(哌啶-1-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、6-羥甲基吡啶-2-基、6-(2-(嗎啉-4-基)乙基)吡啶-2-基、6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-基、1-甲基-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-((2，6-順式二甲基哌啶-1-基)甲基)-1，2，4-三唑-5-基、2-甲基-3-羥甲基-1，2，4-三唑-5-基、2-甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、2-甲基-3-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-3-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基)-1，2，4-三唑-5-基、5-(N-乙基氨基甲基)吡啶-2-基、5-(N，N-二乙基氨基甲基)吡啶-2-基和二甲基氨基。
對于Y的適當涵義包括被氧代基團任選取代的CH2、CH(CH3)、CH2CH2和CH2CH2CH2，以及CH2CH2O和CH2CH2CH2O。例如，Y可以為CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O或CH2CH2CH2O。優選Y為CH2或CH2CH2而最優選CH2。Y可以為CH2C(O)。
從前面所述不難理解，具體的適宜基團L-Y-X為OCH2X基團，其中X為吡啶基或三唑基，詳細地說為在1-或2-位被甲基取代的1，2，4-三唑-3-基。
對于Z的適宜的涵義包括任選取代的嘧啶基、三嗪基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基和噻二唑基基團。
Z十分適宜為含有一個氧和一個或兩個環氮原子的任選取代的5元雜芳環。
Z的優選涵義包括任選取代的異噁唑和噁二唑。
在Z上的典型取代基包括C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基C1-6烷基、吡啶基、噻吩基或氨基，詳細地說為甲基、乙基、異丙基、環丙基、噻吩基或吡啶基。
Z可以是未取代的。
Z可以十分適宜地由甲基取代。
Z的具體涵義包括5-甲基異噁唑-3-基。
Z的其它具體的涵義為5-乙烯基異噁唑-3-基、5-羥甲基異噁唑-3-基、5-(2-氨基乙基)異噁唑-3-基、5-氨基甲基異噁唑-3-基、5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)異噁唑-3-基、碘代基、5-(2-羥乙基)異噁唑-3-基、5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)異噁唑-3-基和5-(2-(嗎啉-4-基)乙基)異噁唑-3-基。
按照本發明的一種特殊的亞類化合物由式IIA化合物及其藥學上可接受的鹽表示 其中R1a為溴代基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；X′為苯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、噁唑并吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基或喹喔啉基，任意一個所述基團可以被一個或多個以下基團任選取代C1-6烷基、氨基、吡啶基、CF3、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、鹵素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羥甲基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基(C1-6)烷氧基、羥基或其酮基互變異構體、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和嗎啉基(C1-6)烷基；而Z′為含有一個氧和一個或兩個環氮原子的5元雜芳環，所述雜芳環由C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代。
在式IIA化合物的一個亞組中，X′為苯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、噁唑并吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基或喹喔啉基，任意一個所述基團可以被一個或多個以下基團任選取代C1-6烷基、CF3、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、鹵素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羥甲基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基(C1-6)烷氧基、羥基或其酮基互變異構體、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和嗎啉基(C1-6)烷基。
在基團X′上的具體取代基的例證性涵義包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、芐基、吡啶基甲基、氯代基、氰基、氰基甲基、羥甲基、乙氧基、環丙基甲氧基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、N-甲基哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和嗎啉基甲基。
在基團X′上的具體取代基的其它例證性涵義包括三氟甲基、氨基、吡啶基和羥基或其酮基互變異構體。
X′基團的選擇性取代基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基，尤其是甲基。
X′基團的其它選擇性取代基包括三氟甲基、氨基、吡啶基和羥基或其酮基互變異構體。
X′的具體涵義包括吡啶基、甲基-三唑基、乙基-三唑基、丙基-三唑基和異丙基-三唑基。
X′的其它具體涵義包括1，2，4-噁二唑基、甲基噻唑基、5-羥基-1，2，4-三唑基(它等同于5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)、三氟甲基吡啶基、甲基咪唑基、噻唑基、氨基噻唑基、氨基-1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、嘧啶基、甲基四唑基、吡啶基三唑基、噁唑并吡啶基和甲基吡唑基。
X′的一個優選涵義為甲基-三唑基。
以上式IIA化合物的一個特殊亞組由式IIB化合物及其藥學上可接受的鹽表示 其中R1b為溴代基、噻吩基、叔丁基、苯基或呋喃基；而R7為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在式IIB化合物的一個亞組中，R1b為溴代基、叔丁基、苯基或呋喃基。
在以上式IIB化合物的一個具體實施方案中，R7為甲基。
在本發明范圍內的具體化合物包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-3-苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；和3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡唑并[1，5-
d][1，2，4]三嗪。
本發明化合物對GABAA受體的α5亞基具有好的結合親和力(Ki)。在一個優選的實施方案中，相對于α1、α2和α3亞基，本發明化合物選擇性地結合α5亞基。在另一個優選的實施方案中，所述化合物作為部分或全部反激動劑功能性地選擇α5亞基同時基本上拮抗α1、α2和α3亞基。
本發明也提供含有一種或多種本發明化合物和一種藥學上可接受的載體的藥用組合物。對于口服給藥、胃腸外給藥、鼻內給藥、舌下給藥或直腸給藥，或通過吸入或吹入給藥，這些組合物優選為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滅菌的胃腸外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、透皮貼劑、自動注射器裝置或栓劑。為了制備固體組合物如片劑，將所述的主要活性成分與一種藥用載體混合以便形成一種含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體前制劑(preformulation)組合物，所述載體有如常規的片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠或如脫水山梨醇一油酸酯、聚乙二醇的表面活性劑，以及其它藥用稀釋劑如水。當涉及為均勻物的這些前制劑組合物時，意味著所述活性成分均勻地分散到整個組合物中，以使該組合物可以容易地再分成等效的單位劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體前制劑組合物再分為上述類型的單位劑型，所述單位劑型含有0.1到500mg的本發明活性成分。典型的單位制劑含有1到100mg，如含有1、2、5、10、25、50或100mg的所述活性成分。所述新組合物的片劑或丸劑可以被包衣或用別的方式混合以便提供一種能夠給予延長作用的優點的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以含有一種內部劑量成分和一種外部劑量成分，后者為包封前者的外套形式。所述兩種成分可以通過一層腸溶層分開，該腸溶層在胃中能夠抵抗崩解并讓內部的成分完整地通過進入十二指腸或使其延緩釋放。對于此類腸溶層或包衣有多種材料可以使用，此類材料包括許多聚合酸和聚合酸與如紫膠、十六醇和乙酸纖維素的材料的混合物。
本發明也提供一種在人體的治療方法中使用的本發明化合物。所述治療優選用于與包含α5亞基的GABAA受體有關的疾病和/或用于提高認識力。所述疾病優選為與一種認識紊亂有關的神經學缺陷如癡呆性疾病(如早老性癡呆)。可治療的其它疾病包括由于創傷性損害、中風、帕金森綜合征、Downs氏綜合征，引起的認識缺陷、與年齡有關的記憶缺陷、注意力缺乏疾病等。
本發明進一步提供本發明化合物在生產提高認識的藥物中的用途，所述藥物優選用于患有癡呆性疾病如早老性癡呆的人。
本發明也公開了一種治療患有認識缺陷的患者的治療方法，如由癡呆性疾病(如早老性癡呆)引起的認識缺陷，該方法包括給予患者有效量的按照本發明的化合物。
用于以液體形式口服給藥或通過注射給藥的本發明的新組合物包括與可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油混合的水溶液、適宜的調味糖漿劑、水或油懸浮液和調味乳劑，以及酏劑和類似的藥用媒介物。對于水懸浮液適宜的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠如黃芪膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
為了提高認識，適宜的劑量水平為大約每天0.01到250mg/kg，優選每天約0.01到100mg/kg體重，尤其是每天約0.01到5mg/kg體重，更優選每天0.02到2.5mg/kg體重。所述化合物可以根據給藥方案每天給藥1到4次。可是在某些情況下，可以使用在這些限制以外的劑量。典型的體重為70kg。
可以通過一種方法制備根據本發明的化合物，所述方法包括環使III化合物化式 其中R1、L、W、X、Y和Z如前定義。
式III化合物的環化可以便利地通過加熱式III化合物至一個升高的溫度來進行，例如(i)在高沸點媒介物如道氏熱載體A的存在下，在180-200℃范圍的溫度下進行；或任選(ii)在如鹽酸三乙胺的質子源的存在下，在惰性溶劑如二甲苯的回流溫度下進行。
通過使式IV化合物與式V的酰肼衍生物反應可以制備上述式III的中間體 其中R1、W、L、X、Y和Z如前定義。
式IV與式V化合物之間的反應可以便利地通過在如鹽酸三乙胺的質子源的任選存在下，典型地在如二甲苯的惰性溶劑中回流加熱所述反應物來進行。
在另一個程序中，通過一種方法可制備如前定義的式I化合物，其中L為O，所述方法包括使式VI化合物與式VII化合物反應 其中R1、W、X、Y和Z如前定義，G為一個適宜的離去基團。
離去基團G適宜為鹵原子，典型為氯。
式VI化合物與式VII化合物之間的反應便利地通過在堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在適宜的溶劑，通常是在N，N-二甲基甲酰胺中攪拌所述反應物而進行。
同樣地，在類似于上所述化合物VI和VII之間反應的那些條件下，其中L為O的式IV化合物可以通過如前定義的式VII化合物與其中R1如前定義的式VIII化合物或其酮基互變異構體反應 隨后氧化進行制備。
在化合物VII和VIII之間反應產生的中間體的CH2OW側鏈經氧化為相應的式IV中間體的醛CHO側鏈，該氧化可以適宜地通過用二氧化錳處理而進行，在該情況下，可以便利地在氯仿中、在升高的溫度70℃范圍下，進行所述反應。
可以用一個替代的方法制備其中X被NR4R5C1-6烷基取代的化合物。例如，當C1-6烷基基團為CH2時，通常在二氯甲烷中、在約0℃下，例如用亞硫酰氯氯化式XVI化合物約半小時得到式XVII化合物
HO-Y-X-CH2-OPXVICl-Y-X-CH2OPXVII在式XVI化合物中，X和Y如前定義而P為一個適宜的保護基團如TBS，在式XVII化合物中，X、Y和P如前定義。將所述化合物偶合到如前所述的式VI化合物上，得到式XVIII化合物 其中L、R1、W、X、Y、Z和P如前定義。可以使式XVIII化合物去保護得到式I化合物，其中X被CH2OH所取代。例如通常在堿如三乙胺的存在下、在如二氯甲烷的溶劑中、在約室溫下，用MsCl大約一個小時可以使所述化合物甲磺酰基化。生成的化合物可以與HNR4R5反應，其中R4和R5如前定義，得到所需的式I化合物，其中X被-CH2NR4R5取代。
當C1-6烷基為CH2CH2時，其中X和Y如前定義的式XIX化合物被偶合到如前所述的式VI化合物上得到其中L、R1、W、X、Y和Z如前定義的式XX化合物Cl-Y-X-CHCH2XIX 與其中R4和R5如前定義的HNR4R5的反應，通常在酸如乙酸和溶劑如甲醇的存在下，在一個密封的試管中進行反應，產生所需的式I化合物，其中X被-CH2CH2NR4R5取代。
在NR4R5C1-6烷基中的C1-6烷基基團不同于CH2和CH2CH2的化合物可以用類似的方法制備。
在另一個程序中，如前定義的式I化合物可以用一種方法制備，該方法包含使式IX化合物與式X化合物反應 其中R1、L、W、X、Y和Z如前定義，而G′為適宜的離去基團。
離去基團G′通常為芳基磺酰氧基部分，如對甲苯磺酰氧基(甲苯磺酰氧基)。
通過在堿如氫化鈉的存在下、在適宜的溶劑，代表性的是在N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌所述反應物可便利地進行化合物IX和X之間的反應。
以上式IX的中間體可以通過使如前定義的式V化合物與式XI化合物反應制備 其中W、Z和G′如前定義。
通過任選在如鹽酸三乙胺的質子源的存在下、在如二甲苯的惰性溶劑中回流，加熱所述反應物可便利地進行化合物V和XI之間的反應。
在另一個程序中，用一種方法制備如前定義的式I化合物，該方法包括在過渡金屬催化劑的存在下，使式XII化合物與式XIII化合物反應 其中R1、L、W、X、Y和Z如前定義，G″為適宜的離去基團，而M為-B(OH)2或其與有機二醇，如1，3-丙二醇形成的環酯，或M為Sn(Alk)3，其中Alk為C1-6烷基基團，通常為正丁基。
離去基團G″通常為鹵原子，如溴。
其中M為-B(OH)2或其環酯時，所述過渡金屬催化劑適宜為三(二亞芐基丙酮)鈀(O)，在這種情況下，在升高的溫度下，在如1，4-二噁烷的溶劑中，通常在三叔丁基膦和碳酸銫的存在下，可便利地進行化合物XII和XIII之間的反應。
其中M為-Sn(Alk)3時，所述過渡金屬催化劑適宜為四(三苯基膦)鈀(O)，在這種情況下，在升高的溫度下，在如1，4-二噁烷的溶劑中，典型地在碘化銅(I)的存在下，可便利地進行化合物XII和XIII之間的反應。
在類似于前述的化合物VI和VII之間的反應條件下，其中L為O的式XIII化合物可以通過使如前定義的式VII化合物與其中W、Z和G″如前定義的式XIV化合物反應進行制備 可以通過使其中W和Z如前定義的式XV化合物溴化制備其中離去基團G″為溴的式XIV的中間體 典型地在冰乙酸中，通過用溴處理適宜的式XV化合物便利地進行所述的溴化反應。
前述式VII和X的中間體可以通過WO 98/04559中所述的方法制備，或通過類似的其它方法制備。
當它們不能從商業上獲得時，式V、VI、VIII、XI、XII、XV、XVI、XIX和HNR4R5的原料可以用在附隨的實施例中所描述的類似方法進行制備，或用本領域所熟知的標準方法制備。
不難理解，從上述任何一個方法最初獲得的任何一個式I化合物可以，如果適宜，通過本領域熟知的技術隨后被加工為一個另外的式I化合物。當然，當適宜的時候，其中G″為鹵素的式XIII化合物為根據本發明的在其本身權利要求范圍內的化合物。作為舉例，典型地通過標準的烷基化方法，如通過在氫化鈉和N，N-二甲基甲酰胺的存在下用一種鹵代烷基衍生物處理，或在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下用一種羥基烷基衍生物處理，可以將一種最初獲得的其中X為未取代的式I化合物轉化為相應的其中X被取代的化合物。此外，通過在一支密封的試管內、通常在如1，4-二噁烷的溶劑中加熱，用適宜的二(C1-6)烷基胺處理，可以將一種最初獲得的其中X取代基被鹵原子如氯取代的式I化合物轉化為相應的其中X取代基被二(C1-6)烷基氨基取代的化合物。
還可以理解，從一個反應中可以獲得一種以上的異構體，然后可以用常規的方法分離產生的異構體混合物。
用于制備按照本發明的化合物的上述方法產生立體異構體的混合物，可以用常規的技術如制備性層析分離這些異構體。可以以外消旋的形式制備所述新化合物，或通過特異性對映合成或通過拆分可以制備單個的對映體。例如，通過標準技術如制備性HPLC，或通過與一種旋光酸形成鹽來形成非對映體對，隨后通過分級結晶并再生該游離堿，可將所述新化合物拆分為它們的對映體成分，所述旋光酸如(-)-二對甲苯酰基-右旋-酒石酸和/或(+)-二對甲苯酰基-左旋-酒石酸。通過形成非對映體酯或酰胺，隨后通過層析分離并移去手性輔助劑也可以拆分所述新化合物。
在任何一個上述合成順序期間，在任何一個有關的分子上保護敏感基團或反應活性基團可能是必須的和/或需要的。這可以通過常規的保護基團的方法來實現，如那些描述于Protective Groups in OrganicChemistry(有機化學中的保護基團)，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)，John Wiley & Sons，1991中的保護基團。在后面一個方便的階段，用本領域熟知的方法可以移去所述保護基團。
按照本發明的化合物有效地抑制[3H]-氟馬西尼對含有α5亞基的人GABAA受體的苯并二氮雜_結合位點的結合，該受體穩定地表達在Ltk細胞中。試劑·磷酸鹽緩沖液(PBS)。·測定緩沖液10mM KH2PO4，100mM KCl，，在室溫下pH7.4。·[3H]-氟馬西尼在測定緩沖液中(對于α1β3γ2細胞18nM；對于α2β3γ2細胞18nM；對于α3β3γ2細胞10nM；對于α5β3γ2細胞10nM)。·在測定緩沖液中100μM的氟硝西泮。·懸浮在測定緩沖液中的細胞(1盤至10ml)。收獲細胞從細胞中移去上清液。加入PBS(約20ml)。刮下細胞并放置于50ml的離心試管中。用另外10ml PBS重復該步驟，以確保移走大多數細胞。通過在一個臺式離心機中以3000rpm離心20分鐘使細胞沿淀，然后，如果需要將其冷凍。將沿淀物以每盤(25cm×25cm)細胞重新懸浮在10ml的緩沖液中。測定可以在深的96孔平板中或在試管中進行測定。每管含有·300μl測定緩沖液。·50ul[3H]-氟馬西尼(終濃度α1β3γ21.8nM；α2β3γ21.8nM；α3β3γ21.0nM；α5β3γ21.0nM)。·50μl緩沖液或溶劑載體(如10％DMSO)，如果化合物溶解于10％DMSO中(總數)；測試化合物或氟硝西泮(以確定非特異性結合)，10μM終濃度。·100μl細胞在40℃孵育測定物1小時，然后用一個Tomtec或Brandel細胞收獲器在GF/B過濾器上過濾，隨后用冰冷卻的測定緩沖液洗滌3×3ml。干燥過濾物并用液體閃爍計數器計算。如果采用液體閃爍計數，對于總的計數數總的結合預期值為3000-4000dpm，而對于非特異性結合少于200dpm，或如果用meltilex固體閃爍計數，對于總數為1500-2000dpm而對于非特異性結合少于200dpm。通過非線性least squaresregression analysis測定結合參數，由這些參數可以計算每個測試化合物的抑制常數Ki。
在以上測定中測試了附屬實施例的化合物，并且發現所有的化合物具有從100nM或以下，大多數在50nM或以下，許多在10nM或以下，而一些在1nM或以下的人GABAA受體的α5亞基中置換[3H]Ro15-1788的Ki值。
在大鼠水迷宮試驗中(Morris，Learning and Motivation，1981，12，239ff)，本發明的化合物顯示可以提高認識。至少在此描述的一個化合物已經證實了這一點。另外，證實本發明化合物提高認識的詳細的方法學可以在WO-A-9625948中發現。
以下實施例闡述了本發明，其中所有的結構通過NMR證實實施例17-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-3-苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪步驟15-羥基甲基-4-苯基吡唑-3-酮將4-羥基-3-苯基-2-呋喃酮(5g，28.3mmol)溶解于含水合肼(6.9ml，0.142mol)的EtOH(60ml)中并在一個密封的試管中，在140℃加熱64小時。加入另外的水合肼(4ml，82mmol)并在140℃加熱該混合物另外48小時。蒸發溶劑并將該殘余物在硅膠上進行層析，用10％MeOH/DCM，隨后用20％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(3.62g，67％)，為一種乳酪樣的固體。mp 165-168℃.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ4.45(2H，d，J＝5.0Hz)，5.30(1H，t，J＝5.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，d，J＝7.7Hz)，9.90(1H，brs)，11.75(1H，brs).步驟25-羥基甲基-3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-4-苯基吡唑向吡唑酮(1.2g，6.3mmol)的DMF(20ml)溶液中加入精細磨碎的K2CO3(5.23g，39mmol)和3-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑鹽酸鹽(1.06g，6.3mmol)并且在50℃加熱該反應混合物6小時。冷卻后，將所述混合物過濾并蒸發濾液。將該殘余物在硅膠上進行層析，用10％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(0.60g，33％)，為一種無色的泡沫狀物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ4.00(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.2Hz)，5.35(2H，s)，5.55(1H，t，J＝5.2Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43-7.51(2H，m)，7.65(2H，d，J＝7.3Hz)，8.58(1H，s)，12.23(1H，s).MS(ES+)286(M+1).步驟35-甲酰基-3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-4-苯基吡唑將所述醇(0.6g，2.1mmol)和二氧化錳(0.73g，8.4mmol)在氯仿(30ml)中的混合物在回流下加熱24小時。加入另外的二氧化錳(0.37g，4.2mmol)并在回流下加熱該混合物24小時。在冷卻后通過“Hyflo”過濾該混合物并蒸發濾液。將該殘余物在硅膠上進行層析，用10％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(0.47g，78％)，為一種黃色的固體。mp 202-205℃.1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ3.84-3.87(3H，m)，5.26-5.33(2H，m)，6.47和6.72(1H，2xd，J＝7.4和8.6Hz)，7.26-7.42(3H，m)，7.65和7.86(1H，2xd，J＝7.4和8.6Hz)，7.69-7.71(2H，m)，8.46-8.98(1H，m).步驟45-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-3-苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；向所述醛(0.15g，0.53mmol)的二甲苯(5ml)懸浮液中加入5-甲基異噁唑-3-基酰肼(75mg，0.53mmol)和鹽酸三乙胺(73mg，0.53mmol)。在回流下加熱該混合物1小時。蒸發溶劑并且將該殘余物在DCM(2×50ml)和水(50ml)之間分配。干燥(Na2SO4)合并的有機相并蒸發。將該殘余物在硅膠上進行層析，用5％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(34mg，17％)，為一種黃色的固體。mp 194-196℃.實測值C，55.44；H，4.13，N，26.93％.C19H16N8O2.1.2(H2O)計算值C，55.66；H，4.52；N，27.33％.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ2.62(3H，s)，3.94(3H，s)，5.68(2H，s)，7.13(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.70-7.73(2H，m)，8.04(1H，s)，9.42(1H，s).MS(ES+)389(M+1).
實施例23-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；步驟14-叔丁基-5-羥基甲基-吡唑-3-酮將3-叔丁基-4-羥基-2-呋喃酮(6.6g，42mmol)溶解于含水合肼(6.6ml，0.21mol)的EtOH(75ml)中并在回流下加熱16小時。蒸發溶劑并將該殘余物與二甲苯(3×50ml)共沸，得到標題化合物(7.2g，100％)，為一種無色的固體。mp 169-172℃.1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.26(9H，s)，4.41(2H，d，J＝5.2Hz)，4.97-5.01(1H，m)，9.30(1H，br s)，11.05(1H，br s).MS(ES+)171(M+1).步驟24-叔丁基-5-羥基甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]吡唑向所述吡唑酮(7.2g，42mmol)的DCM(140ml)懸浮液中加入4-甲苯磺酰氯(9.7g，51mmol)，隨后滴加Et3N(7.7ml，55mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時。用鹽水(150ml)洗滌所述混合物并干燥(硫酸鈉)和蒸發。將該殘余物在硅膠上進行層析，用5-10％的MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(9.3g，68％)，為一種乳酪狀的固體。mp 62-65℃。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.28(9H，s)，2.43(3H，s)，4.49(2H，d，J＝5.2Hz)，5.32(1H，t，J＝5.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，12.28(1H，s).MS(ES+)325(M+1).步驟34-叔丁基-5-甲酰基-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]吡唑用相同于實施例1步驟3中所述的方法，獲得標題化合物(9.2g，100％)，為一種淺黃色的泡沫狀物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37和1.49(9H，2xs)，2.47(3H，s)，3.80-3.90(0.7H，br m)，6.70(0.7H，s)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92-7.97(2H，m)，10.10-10.25(0.6H，m).MS(ES+)323(M+1).步驟43-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪向所述醛(1.5g，4.7mmol)的二甲苯(100ml)懸浮液中加入5-甲基異噁唑-3-基酰肼并在回流下加熱該混合物24小時。冷卻后蒸發溶劑并且用乙醚研磨該殘余物。通過過濾收集該產生的固體，得到標題化合物(1.3g，67％)，為一種棕色的固體。mp 212-216℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.51(3H，s)，2.61(3H，s)，6.81(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，8.18(2H，d，J＝8.0Hz)，9.50(1H，s).MS(ES+)428(M+1).步驟53-叔丁基-2-羥基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪向所述甲苯磺酸酯(11.85g，28mmol)的MeOH(200ml)懸浮液中加入NaOH溶液(4N，13.9ml，56mmol)。在室溫下攪拌該混合物16小時。蒸發溶劑并將殘余物溶解于水(200ml)中。酸化(1M，HCl)該混合物并通過過濾收集產生的固體。用MeOH研磨該固體并通過過濾收集，得到標題化合物(5.20g，69％)，為一種淺黃色的固體。mp.275-278℃.1HNMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.46(9H，s)，2.56(3H，s)，6.95(1H，s)，9.48(1H，s)，12.03(1H，s).MS(ES+)274(M+1).步驟63-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪向所述羥基吡唑并三嗪(0.1g，0.37mmol)的DMF(5ml)溶液中加入3-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑鹽酸鹽(68mg，0.40mmol)和精細磨碎的K2CO3(0.2g，1.47mmol)。在室溫下攪拌該混合物18小時然后在60℃加熱8小時。蒸發溶劑并將該殘余物在DCM(2×50ml)和水(50ml)之間分配。干燥(Na2SO4)合并的有機物并蒸發。將該殘余物在硅膠上進行層析，用5％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(76mg，56％)，用乙醚研磨后，為一種無色的固體。mp 161-164℃.實測值C，54.55；H，5.37，N，29.35％.C17H20N8O2.0.475(H2O)計算值C，54.17；H，5.60；N，29.73％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.59(3H，s)，3.94(3H，s)，5.57(2H，s)，7.06(1H，s)，8.04(1H，s)，9.40(1H，s).MS(ES+)369(M+1).
實施例33-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪采用與實施例2步驟6相同的方法，用5-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑鹽酸鹽(37mg，0.22mmol)獲得標題化合物(54mg，73％)，為一種乳酪狀的固體。mp 171-174℃.實測值C，55.70；H，5.33，N，30.60％.C17H20N8O2計算值C，55.43；H，5.47；N，30.42％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.60(3H，s)，4.05(3H，s)，5.67(2H，s)，6.92(1H，s)，7.90(1H，s)，9.42(1H，s).MS(ES+)369(M+1)。
實施例43-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪采用與實施例2步驟6相同的方法，用2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(36mg，0.22mmol)獲得標題化合物(47mg，64％)，為一種淺黃色的固體。mp175-178℃.實測值C，61.40；H，5.16，N，22.30％.C19H20N6O2.0.1(CH2Cl2)計算值C，61.52；H，5.46；N，22.54％.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.59(3H，s)，5.65(2H，s)，6.91(1H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)，9.42(1H，s).MS(ES+)365(M+1)。
實施例53-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪采用與實施例2步驟6相同的方法，用3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(33mg，0.20mmol)獲得標題化合物(30mg，45％)，一種淺黃色的固體。mp139-141℃.實測值C，61.78；H，5.30，N，22.34％.C19H20N6O2.0.3(H2O)計算值C，61.71；H，5.61；N，22.72％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.61(3H，s)，5.55(2H，s)，6.87(1H，s)，7.32-7.36(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，8.80-8.84(1H，m)，9.40(1H，m).MS(ES+)365(M+1)。
實施例63-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪采用與實施例2步驟6相同的方法，用4-吡啶甲基氯鹽酸鹽(33mg，0.20mmol)獲得標題化合物(32mg，48％)，為一種乳酪狀的固體。mp119-121℃.實測值C，62.37；H，5.43，N，22.86％.C19H20N6O2.計算值C，62.62；H，5.53；N，23.06％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(9H，s)，2.59(3H，s)，5.55(2H，s)，6.82(1H，s)，7.43(2H，d，J＝5.8Hz)，8.65(2H，d，J＝5.8Hz)，9.42(1H，s).MS(ES+)365(M+1)。
實施例73-溴-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪步驟1甲苯-4-磺酸5-羥甲基-1H-吡唑-3-基酯在氮氣下，向5-羥甲基-1H-吡唑-3-醇(J.Heterocycl.Chem.，1979，16，505-508)(1.0245g，8.98mmol)的無水二氯甲烷(50ml)攪拌懸浮液中加入對甲苯磺酰氯(1.8825g，9.87mmol)，然后用5分鐘的時間滴加無水三乙胺(1.50ml，10.8mmol)。在氮氣、室溫下攪拌所述混合物16.5小時，然后用鹽水(50ml)洗滌。用二氯甲烷進一步提取水層，干燥(Na2SO4)合并的有機提取液并在真空下蒸發。通過快速層析(硅膠，5-7％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物，獲得1.3067g(54％)的標題化合物，為一種淺綠色的固體；1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.42(3H，s)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.32(1H，t，J＝5.7Hz)，5.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，12.55(1H，s).步驟2甲苯-4-磺酸-5-甲酰基-1H-吡唑-3-基酯向甲苯-4-磺酸5-羥甲基-1H-吡唑-3-基酯(8g，30mmol)的氯仿(800ml)溶液中加入二氧化錳(13g，150mmol)并在回流下加熱該懸浮液20小時。
通過“Hyflo”過濾冷卻的混合物，用1∶1 CHCl3∶MeOH(熱的)洗滌直到洗脫所有的產物并蒸發濾液。用熱MeOH(30ml)研磨該殘余物，在冰箱中冷卻并通過過濾分離固體并用MeOH洗滌一次，得到標題化合物(4.3g，54％)，為一種灰色的固體。
從蒸發液體的MeOH研磨液中分離第二次收獲的(0.5g)粉紅色/灰色固體。總收率(4.8g，60％).MS(ES+)267(M+1)，TCL，硅膠，3％MeOH/DCM rf＝0.32。步驟3甲苯-4-磺酸7-(5-甲基異噁唑-3-基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪-2-基酯在回流下加熱前述醛(4g，15mmol)和3-甲基異噁唑-5-基酰肼(2.2g，15mmol)在二甲苯(150ml)中的攪拌懸浮液4小時。蒸發該混合物至干并將殘余物懸浮在Dowtherm A(100ml)中并且在200℃加熱4小時。向該冷卻的混合物中加入DCM(150ml)并將混合物傾在大的硅膠填充的柱上，用DCM∶MeOH(100∶0→98∶2)洗脫。分離粗物，為一種棕色的油狀物(3g)。通過硅膠柱層析法純化油狀物、用0.5％MeOH∶DCM洗脫，得到標題化合物(2g，37％)，為一種棕色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.45(3H，s)，2.58(3H，s)，6.82(1H，s)，7.00(1H，s)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，9.66(1H，s).MS(ES+)372(M+1)。步驟47-(5-甲基異噁唑-3-基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪-2-醇向甲苯磺酸酯(2g，5.4mmol)的MeOH(75ml)攪拌溶液中加入NaOH溶液(4N，2.7ml，10.8mmol)并于室溫下攪拌該混合物1.5小時。蒸發溶劑并將殘余物溶解于水(50ml)中。酸化(1N，HCl)該混合物并通過過濾收集產生的固體，用水洗滌一次。在真空下干燥該固體，得到標題化合物(1g，85％)，為一種綜色的固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.57(3H，s)，6.39(1H，s)，7.02(1H，s)，9.42(1H，s)，11.91(1H，s).TCL，硅膠，5％MeOH/DCM rf＝0.32。步驟53-溴-7-(5-甲基異噁唑-3-基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪-2-醇向前述吡唑(1g，4.6mmol)的AcOH(20ml)攪拌溶液中滴加溴(0.26ml，5.10mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時。加入水(50ml)并通過過濾分離固體，用水、然后用乙醚洗滌并在真空下干燥，得到標題化合物(1g，74％)，為一種棕色的固體。1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.58(3H，s)，7.00(1H，s)，9.41(1H，s)，12.86(1H，s).MS(ES+)296(M+1)。步驟63-溴-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪向前述羥基吡唑三嗪(170mg，0.57mmol)的無水DMF(10ml)攪拌溶液中加入5-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑鹽酸鹽(106mg，0.63mmol)和碳酸鉀(320mg，2.3mmol)。在氮氣、室溫下，攪拌該混合物24小時，然后在60℃加熱2小時。蒸發溶劑并將該殘余物在DCM(50ml)和水(50ml)之間分配。分離DCM層并且用DCM(3×50ml)提取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機層并蒸發。將該殘余物在硅膠上進行層析，用5％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(180mg，80％)，為一種黃色的固體，用乙醚研磨后，為一種無色的固體。mp 239-241℃.1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ2.60(3H，s)，3.95(3H，s)，5.69(2H，s)，7.11(1H，s)，7.97(1H，s)，9.53(1H，s).實測值C，40.28；H，2.77，N，28.45％.C13H11N8O2Br計算值C，39.92；H，2.83；N，28.64％.
實施例83-(呋喃-2-基)-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪用氮氣使3-溴-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪(實施例7)(80mg，0.20mmol)在含有2-三正丁基甲錫烷基呋喃(146mg，0.41mmol)的二噁烷(10ml)中的攪拌混合物脫氣20分鐘。加入四三苯基膦鈀(O)(50mg)和碘化銅(I)(5mg)并在回流下加熱該混合物8小時。加入另外的錫烷(146mg，0.41mmol)和鈀催化劑(50mg)并在回流下加熱該混合物16小時。蒸發溶劑并將該殘余物在硅膠上純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到一種黃色的固體(149mg)。將該黃色的固體在硅膠上再層析，用5％MeOH/DCM洗脫得到一種黃色的固體(29mg)，用乙醚研磨該固體得到標題化合物(15mg，19％)，為一種黃色的固體。mp 226-228℃.1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.61(3H，s)，4.10(3H，s)，5.78(2H，s)，6.52-6.56(1H，m)，6.75-6.79(1H，m)，6.96(1H，s).7.57(1H，s)，7.91(1H，s)，9.71(1H，s).實測值C，52.68；H，3.47，N，28.64；C17H14N8O3.0.05(CH2Cl2).0.25(H2O)計算值C，52.90；H，3.80；N，28.95％.
實施例97-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)-3-噻吩-3-基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪在高真空下通過蒸發使溴化物(實施例7)(100mg，0.26mmol)、噻吩-3-硼酸(49mg，0.38mmol)和碳酸銫(167mg，0.51mmol)在二噁烷(20ml)中的攪拌混合物脫氣直至冷卻，然后用N2再灌充并使其解凍。重復該冷凍/解凍步驟3次。加入Pd2(dba)3(23mg，0.026mmol)和三叔丁基膦(在二噁烷中的0.1M溶液)(0.6ml，0.06mmol)并重復脫氣步驟兩次。在氮氣流下、在90℃加熱該混合物過夜。在室溫下加入另外量的試劑噻吩-3-硼酸(49mg，0.38mmol)、碳酸銫(167mg，0.51mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.026mmol)和三叔丁基膦(0.6ml，0.06mmol)，隨后進行脫氣步驟3次。在90℃繼續加熱另外24小時。冷卻后過濾該混合物并用EtOAc洗滌固體。用鹽水洗滌合并的有機濾液，干燥(硫酸鎂)并蒸發。用硅膠柱層析純化該殘余物，用1％MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物(35mg，37％)，為一種黃色的固體。MS(ES+)395(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.61(3H，s)，3.96(3H，s)，5.74(2H，s)，7.15(1H，s)，7.69-7.71(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)7.96(1H，s)，8.03-8.05(1H，m)，9.85(1H，s).
實施例10到40用類似的方法制備式IIA的以下化合物，如下表中所示
實施例41到90用類似的方法也制備下列實施例
權利要求
1.一種式I化合物或其鹽 其中R1表示鹵素；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C4-7環烯基、C6-8二環烷基、C6-10芳基、C3-7雜環烷基、定義為或者含有6個原子，其中1、2或3個為氮，或者含有5個原子，其中1、2或3個獨立選自氧、氮或硫而且其中氧或硫不超過一個的芳環的雜芳基，或二(C1-6)烷基氨基，這些基團中的任意一個可以用一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6；R3表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基(C1-6)烷基、氰基(C1-6)烷基、羥基C1-6烷基且R3任選為一、二或三氟代的；R4和R5每個獨立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或CF3，或R4和R5與它們共同連接的氮原子一起形成4-7元雜脂肪環，該脂肪環含有所述氮原子和一個任選自O、N和S的其它雜原子，所述環可以被一個或多個R3基團任選取代；R6為C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，其中雜芳基如上定義，而且R6任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基取代鹵原子和C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基和C2-4炔氧基基團，其中每個基團是未取代的或被一個、兩個或三個鹵原子取代；L為O、S或NRn，其中Rn為H、C1-6烷基或C3-6環烷基；W為被一個或多個選自鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基和鹵素的基團任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，氫、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基或鹵素；X為NR4R5；或X為含有1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，雜原子中最多有一個為氧或硫，或為含有1、2或3個氮原子的6元雜芳環，所述5或6元雜芳環任選稠合于苯環或吡啶環上并且該雜芳環任選被Rx和/或Ry和/或Rz取代，其中Rx為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、C(O)OR3、NR4R5、NR4C(O)R5、OH、三(C1-6烷基)甲硅烷基C1-6烷氧基C1-4烷基、CN或R6，Ry為鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4C(O)R5、NR4R5(C1-6)烷基或CN而Rz為R3、OR3或OC(O)R3，前提是當X為吡啶衍生物時，該吡啶環任選為N-氧化物形式，并且前提是X為四唑衍生物時，它被C1-4烷基基團保護；或X為由一個、兩個或三個獨立選自以下的基團任選取代的苯基鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C3-6環烷基；Y任選為由氧代基團任選取代的分支的C1-4亞烷基或Y為一個(CH2)jO基團，其中氧原子緊挨著X基團并且j為2、3或4；及Z表示含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環，最多有一個雜原子為氧或硫并且前提是當一個原子為氧或硫時，則至少也存在一個氮原子，或為含有2或3個氮原子的除吡嗪之外的6元雜芳環，所述環中的任何一個可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、R3、OR3、OC(O)R3、NR4R5、NR4R5(C1-6)烷基、NR4R5C(O)、NR4R5C(O)(C1-6)烷基、CN、氰基(C1-6)烷基或R6。
2.一種式IIA化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1a表示溴、叔丁基、1，1-二甲基丙基、苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；X′表示苯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、噁唑并吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基或喹喔啉基，這些基團中的任何一個可以被一個或多個以下基團任選取代C1-6烷基、氨基、吡啶基、CF3、芳基(C1-6)烷基、吡啶基(C1-6)烷基、鹵素、氰基、氰基(C1-6)烷基、羥甲基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基(C1-6)烷氧基、羥基或其酮基互變異構體、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、N-(C1-6)烷基哌啶基、吡咯烷基(C1-6)烷基、哌嗪基(C1-6)烷基和嗎啉基(C1-6)烷基；而Z′表示含有一個氧和一個或兩個環氮原子的5元雜芳環，所述雜芳環由C1-6烷基或C1-6烷氧基任選取代。
3.一種式IIB化合物，或其藥學上可接受的鹽 其中R1b表示溴、噻吩基、叔丁基、苯基或呋喃基；及R7表示氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
4.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物為7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-3-苯基吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-5-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪；或3-叔丁基-7-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)吡唑并[1，5-d][1，2，4]三嗪。
5.一種藥用組合物，該組合物含有前述權利要求任何一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
6.通過手術、治療或診斷用于治療人或動物體的方法中的權利要求1-4中任何一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1-4中任何一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽在制備提高認識力，特別是治療早老性癡呆的藥物中的用途。
8.一種在患者，如患有早老性癡呆的患者中提高認識力的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
9.一種生產如權利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括使式III化合物環化 其中R1、L、W、X、Y和Z如權利要求1所定義。
10.一種生產式I化合物的方法，該方法包括使式IX化合物與式X化合物反應 其中R1、L、W、X、Y和Z如權利要求1所定義，而G為合適的離去基團。
11.一種生產式I化合物的方法，該方法包括在過渡金屬催化劑的存在下，使式XII化合物與式XIII化合物反應 其中R1、L、W、X、Y和Z如權利要求1所定義，R″表示適宜的離去基團，而M表示-B(OH)2或它與有機二醇形成的環酯。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物或其鹽其中R
文檔編號C07D487/04GK1391574SQ0081601
公開日2003年1月15日 申請日期2000年11月22日 優先權日1999年11月25日
發明者H·J·布賴安特, W·R·卡林, M·S·錢伯斯, S·C·霍布斯, P·瓊斯, A·M·麥克萊奧德 申請人:默克·夏普-道姆公司