作為環加氧酶－2抑制劑的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它們的藥物組合物的制作方法

專利名稱：作為環加氧酶－2抑制劑的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明是關于5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，其制備方法，及含有它們的藥物組合物。
非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)是由抑制調節花生四烯酸轉化為前列腺素的前列腺素H合成酶(PGHS)而產生大部份作用。此過程的第一步驟為花生四烯酸氧化環化為PGE2，然后其在第二個不同結合位置由過氧化物還原成PGH2。PGHS一般稱為環加氧酶或COX，以二種異構形式存在，各具有不同生理角色(Hla，T et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1992，89，7384；Holtzman，H.J.et al，J.Biol.Chem.1992，267，21438；Herschman，H.R.，Cancer Metastasis Rev.1994，13，241)。一種異構形式COX-1在各種組織中組成性產生，顯示在維持正常生理功能包括腎血流及胃細胞保護中比較重要。第二種異構形式COX-2是由各種發炎刺激引發，顯示主要負責前列腺素的高水平產生，造成發炎(Masferrer，J.L.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，3228；Vane，J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，2046)。
WO95/15318，WO95/15316，US5434178，US5466823，US5504215，US5508426及US55 10496述及1，5-二芳基-吡唑在活體外及活體內具有活性。
一些1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(a)，具有溫和COX-2抑制活性及抗發炎效力，但并不優于已知的抗發炎劑，其被述于Monatshefte fur Chemie 119，349-353(1998)。 3-氰基-1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(b)，報告于Chem.Pharm.Bull.45(6)，987-995(1997)，為環加氧酶-1及環加氧酶-2的微弱的非選擇性抑制劑。 已發現一些5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物令人驚奇地為環加氧酶-2的特別具選擇性的強抑制劑。
本發明的一目的為提供5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，具有有效的選擇性COX-2抑制活性。
本發明的5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物是以下通式(I)表示 其中R1為氫；(C1-C6)烷基；鹵代(C1-C6)烷基；或任選經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基(C1-C4)烷基，鹵素，鹵代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亞甲基二氧基，硝基，及氰基；R2為(C1-C6)烷基；(C3-C8)環烷基；苯基或苯基(C1-C4)烷基，其中苯基選擇性經一或幾個選自下列的取代基取代(C1-C4)烷基，鹵素，鹵代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亞甲基二氧基，硝基，及氰基；或雜芳基；R3為氫；鹵素；羥基；(C1-C6)烷氧基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)羰基氨基；(C1-C6)烷氧基硫羰基氨基；硝基；或氰基；R4為(C1-C6)烷基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)烷氧羰基氨基；或(C1-C6)烷氧基硫羰基氨基；及其醫藥可接受鹽。
術語“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”意為具有1至4個(或6個)碳原子的直鏈或分支烴鏈，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，或己基。
術語“(C1-C4)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”意為OR基，其中R為(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基，如上述定義。
術語“鹵代(C1-C4)-或(C1-C6)烷基”意為其中1至7個氫原子經1至7個鹵素原子取代的(C1-C4)或(C1-C6)烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，氯甲基，或溴甲基，或氨基。
術語“鹵素”意為氯，溴，碘，或氟原子。
術語“(C3-C8)環烷基”意為具有3至8個碳原子的飽和單環烴基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，或環辛基。
術語“雜芳基”意為5或6元單環或者9或10元雙環芳族雜環，其中含有一或二個選自N，S及O的雜原子，例如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基，或吲唑基。
式(1)的較佳化合物為其中R1為氫，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，或苯基；R2為(C3-C8)環烷基；選擇性經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，硝基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亞甲基二氧基；其中苯基經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基(C1-C4)烷基羥基，(C1-C4)烷基，及(C1-C4)烷氧基；或者含有一或二個氮，硫，及/或氧原子的5或6元單環芳族雜環；R3為氫或鹵素；R4為(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基，或氨基。
特別優選其中R1為(C1-C4)烷基或鹵代(C1-C4)烷基(如三氟甲基)的式(I)化合物。
也特別優選其中R2為選擇性經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基的式(I)化合物鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，硝基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亞甲基二氧基。
進一步優選其中R3為氫的式(I)化合物及R4為(C1-C6)烷基或氨基的式(I)化合物。
下列化合物特別具有價值1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑
1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑。
式(I)化合物的醫藥可接受鹽為無毒性鹽，包括(i)含有酸性基團的式(I)化合物的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，及鈣鹽，及與醫藥可接受的季銨離子或有機胺(如三乙胺，乙醇胺，或三(2-羥基乙基)胺，等)的鹽，及(ii)含有堿性基團的式(I)化合物的鹽，例如與無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等)或與有機羧酸(如醋酸，丙酸，羥乙酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，等)的鹽。
式(I)化合物可用于緩解各種癥狀的疼痛，發燒，及發炎，包括風濕熱，與流行性感冒或其它病毒感染有關的征候群，普通感冒，下背部及頸部疼痛，經痛，頭痛，牙痛，扭傷及勞傷，肌炎，神經痛，滑膜炎，關節炎，包括類風濕性關節炎，退化性關節疾病(骨關節炎)，痛風，及關節黏連性脊椎炎，腱炎，黏液囊炎，灼傷，受傷，特別是在外科及牙科手術后。此外，這些化合物可抑制細胞贅瘤轉變及轉移性腫瘤生長，故可用于治療家族性息肉及癌癥(結腸，肺，食道，及胃癌)。式(I)化合物也可用于治療癡呆，包括早老性及老年癡呆，特別是與阿爾茲海默癥有關的癡呆(即阿爾茲海默癥癡呆)。式(I)化合物也可抑制類前列腺素(prostanoid)引發的平滑肌收縮通過預防收縮性類前列腺素合成而，故可用于治療經痛，過早分娩，及哮喘。
由于高環加氧酶-2(COX-2)抑制活性及/或抑制環加氧酶-2優先于環加氧酶-1的選擇性，式(I)化合物證明可用以替代常規非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)，特別是在非類固醇抗發炎藥禁忌者，如具有胃潰瘍，胃炎，區域性腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，或胃腸道損傷復發史；GI流血，凝血紊亂，包括貧血，如凝血酶原過少，血友病，或其它流血問題(包括與血小板功能減少或不良有關者)；腎臟疾病(例如腎功能不良)的病人；手術前或服用抗凝血劑者；及易感NSAID所誘發哮喘者。
因此，本發明的另一目的是關于式(I)化合物或其醫藥可接受鹽用于制備一種藥物以治療環加氧酶所涉及的疾病，特別是對于以NSAIDs治療敏感的疾病，及以一種選擇性抑制COX-2優先于COX-1的藥劑治療有利的疾病的用途。
本發明也涉及治療上述環加氧酶所介導疾病的方法，包含對有此需要的個體施用治療有效量的式(I)化合物或其醫藥可接受鹽。
為治療任何環加氧酶所介導的疾病，式(I)化合物可例如經口，局部，非胃腸道，經吸入噴灑，或經直腸，以含有常規無毒醫藥可接受載體，佐劑，及媒介的劑量單位配方施用。這些劑量形式是作為實例提供，但是其它劑量形式可由配方領域技術人員發展以施用式(I)化合物。本文中所用的術語非胃腸道包括經皮下注射，經靜脈內，經肌肉內，經胸骨內注射或輸注技術。除治療人類外，式(I)化合物可用于治療溫血動物，如小鼠，大鼠，馬，牛，綿羊，狗，貓，等。
本發明的另一目的是關于藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其醫藥可接受鹽作為活性成份。
包含活性成份的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑，錠劑(troches)，菱形錠(lozenges)，水或油性懸浮液，可分散粉末或顆粒，乳液，硬或軟明膠膠囊，或糖漿，或酏劑。口服的組合物可根據制造藥物組合物領域已知的任何方法制備，該組合物可包含一或多種選自甜化劑，調味劑，著色劑，及防腐劑的藥劑，以提供醫藥上極好及可口制劑。片劑包含活性成份與適用于制造片劑的無毒醫藥可接受賦形劑混合。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣，或磷酸鈉；顆粒化及崩解劑，例如玉米淀粉，或海藻酸；黏合劑，例如淀粉，明膠，或阿拉伯膠，及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，或滑石。片劑可未包衣，或可以已知技術包覆以延遲在胃腸道中崩解及吸收，而提供持續作用較長期間。例如，可使用時間延遲物質，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以美國專利4,256,108，4,166,452及4,265,874中所述的技術包覆，以形成控制釋放的滲透性治療片劑。
口服使用的配方也可呈硬明膠膠囊，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣，磷酸鈣，或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油介質(例如花生油，液體石蠟，或橄欖油)混合。
水性懸浮液包含活性成份與適用于制造水性懸浮液的賦形劑混合。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基-丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃耆膠，及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，如天然磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與脂肪酸及己糖醇所衍生的部份酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環氧乙烷與脂肪酸及已糖醇酐所衍生的部份酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水性懸浮液也可包含一或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑，及一或多種甜化劑，如蔗糖，糖精，或阿斯巴甜(aspartame)。
油性懸浮液可由活性成份懸浮液于植物油(例如花生油，橄欖油，麻油，或椰子油)中，或于礦油(如液體石蠟)中調配。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟，或鯨蠟醇。上述甜化劑及調味劑可加入以提供可口的口服制劑。這些組合物可由添加抗氧化劑(如抗壞血酸)而防腐。
適合添加水以制備水性懸浮液的可分散粉末及顆粒提供活性成份與分散或潤濕劑，懸浮劑，及一或多種防腐劑混合。適合的分散或潤濕劑及懸浮劑為上述例示者。其它賦形劑，例如甜化劑，調味劑及著色劑，也可存在。
本發明的藥物組合物也可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦油，例如液體石蠟，或其混合物。適合乳化劑可為天然磷脂，例如大豆，卵磷脂，及脂肪酸與己糖醇酐所衍生的酯或部份酯，例如一油酸脫水山梨糖醇酯，及該部份酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯一油酸脫水山梨糖醇酯。乳液也可包含甜化劑及調味劑。
糖漿及酏劑可以甜化劑(例如甘油，丙二醇，山梨糖醇，或蔗糖)調配。這樣的配方也可包含一種潤劑(demulcent)，防腐劑，調味劑，及著色劑。
藥物組合物也可呈無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技藝使用適合的上述分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射制劑也可為處于無毒非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌注射溶液或懸浮液，例如于1，3-丁烷二醇中的溶液。可使用的可接受媒液及溶劑可為水，Ringer氏溶液，及等滲氯化鈉溶液。此外，常規使用滅菌的固定油類作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的固定油類，包括合成的一或二酸甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸，可用于注射制劑中。
式(I)化合物也可以栓劑形式經直腸施用活性成份。這些組合物可由混合活性成份與適合的無刺激性賦形劑而制備，所述賦形劑在常溫為固體而在直腸溫度為液體，故在直腸中熔解以釋放活性成份。這樣的物質為例如可可脂及聚乙二醇。
對于局部施用，可使用包含式(I)化合物的乳霜，軟膏，膠凍，溶液，或懸浮液等(為此施用目的，局部施用包括漱口水及含漱劑)。
每天約0.01毫克至約140毫克/公斤體重的劑量，或每位病人每天約0.5毫克至約7克，可用于治療上述癥狀。例如，發炎可由每天每公斤體重施用約0.01至50毫克化合物，或每位病人每天約0.5毫克至約3.5克，優選每位病人每天2.5毫克至1克，而有效地治療。
可與載體物質合并以產生單劑形式的活性成份的量依所治療的個體及施用的特定方式而定。例如，人類口服施用的配方可包含0.5毫克至5克活性成份混合適合量的載體物質，其量可在總組合物的約5至約95重量％之間變化。劑量單位形式一般含有約1毫克至約1000毫克活性成份，典型為25毫克，50毫克，100毫克，200毫克，300毫克，400毫克，500毫克，600毫克，800毫克，或1000毫克。
然而，應明了，任何特定病人的特定劑量依各種因素而定，包括年齡，體重，一般健康，性別，飲食，施用時間，施用途徑，排泄率，藥物組合，及所治療特定疾病的嚴重性。
本發明另關于制備式(I)化合物的方法。化合物可由下列反應概圖I，II及III中所示的序列制備。
根據概圖I，起始物質可為式I的酰胺衍生物。它們可由對應羧酸以文獻(例如參見Org.Synth.col I，153)中所述的方法制備。它們與N，N-二甲基-酰胺二甲基縮醛縮合，如Synthesis，119(1980)中所述，產生N2-酰基-N1，N1-二甲基脒5。衍生物5與肼于極性溶劑(例如甲醇，乙醇等)中縮合，產生1H-1，2，4-三唑化合物9。若使用肼的鹽酸鹽，則加入一當量的有機堿。該肼為商業上可得，或以本領域普通技術人員已知的方法(Advanced organic chemistry，Jerry March，Wiley，1985)由對應胺制備。然后以二當量的MCPBA于惰性溶劑(例如氯仿)中氧化，產生1H-1，2，4-三唑化合物Ia。
根據概圖II，起始物質可為烷基亞胺酸酯(alkylimidate)2或其鹽。烷基亞胺酸酯與苯甲酰基氯4在有機堿(如三乙胺)存在下反應，產生N-酰基亞胺酸酯6。該方法述于Synthesis，483(1983)。反應是在室溫于非極性溶劑(如二氯甲烷，氯仿，或甲苯)中進行。N-酰基亞胺酸酯6與肼環化產生1H-1，2，4-三唑化合物9的反應是在室溫，無催化劑，于非極性溶劑(如二氯甲烷)中進行。若使用肼的鹽酸鹽，則加入一當量的有機堿(如三乙胺)。如概圖I的氧化步驟產生1H-1，2，4-三唑化合物Ia。
根據圖III，起始物質可為脒衍生物3或其鹽。它們為商業上可得，或可由文獻(G.V.BOYD，the chemistry of amidines and imidates，Wiley，vol 2，chapter 7，339，1991)中所述的方法制備。肼與脒衍生物3的反應是在室溫于極性溶劑(例如甲醇或乙醇)中進行，產生脒腙類(amidrazones)7。脒腙類7與苯甲酰基氯4在有機堿(如吡啶)存在下縮合，產生1H-1，2，4-三唑化合物9。該反應優選在非極性溶劑(如二氧雜環己烷)的回流溫度進行。如概

圖1的氧化步驟產生1H-1，2，4-三唑化合物Ia。
芳基甲基砜Ia以一種堿及三乙基硼烷處理，產生對應重排的磺酸，其在氧化胺化處理期間轉化為芳基磺酰胺Ib。該方法述于H.Chuang，E.J.Reinhard and D.B.Reitz，in Tetrahedron letters，35(39)，7201-7204(1994)。芳基甲基砜Ia以稍過量的一種堿(如氯化乙基鎂)在低溫(例如0℃)于惰性溶劑(如THF)中去質子化，然后以三乙基硼烷在回流溫度處理幾小時。以羥胺-O-磺酸在室溫處理，產生芳基磺酰胺Ib。
磺酰胺Ib以乙酰基氯在醋酸中處理，產生酰基磺酰胺Ic。
本發明現在以下列實例及試驗例示。
實例11-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑a)N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-乙酰胺酸乙酯在乙酰胺酸乙酯鹽酸鹽(80克，0.65mol)及三乙胺(175毫升，1.24mol)于CH2Cl2(1000毫升)中的冰冷攪拌懸浮液內逐滴加入4-甲基硫基-苯甲酰基氯(110克，0.591mol)(當場由4-甲基硫基-苯甲酸制備)于CH2Cl2中的溶液。然后反應混合物在室溫攪拌過夜。有機層以水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析，使用庚烷/醋酸乙酯的8/2混合物作為洗脫劑，獲得不定形固體(92克，65％)。化合物不進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(DMSO d6)1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.5(s，3H)，4.25(q，J3H＝7.2Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)b)1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基硫基-苯基)-1H-1，2，4-三唑N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-乙酰胺酸乙酯(5克，21.09mmol)，(3-氯-4-甲基)-苯肼鹽酸鹽(4.5克，23.20mmol)及三乙胺(3.5毫升，25.31mmol)于CH2Cl2(25毫升)中的溶液在室溫攪拌1.5小時。有機層以水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析，使用甲苯/醋酸乙酯的8/2混合物作為洗脫劑，獲得褐色油(6.4克)，其由二異丙醚中結晶，獲得黃橙色粉末(3.6克，52％)，熔點100℃。
1H-NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.48(s，3H)，2.50(s，3H)，7.0-7.5(m，7H).
c)1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑在1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基硫基-苯基)-1H-1，2，4-三唑(3.6克，10.9mmol)于CHCl3(40毫升)中的溶液內加入2當量MCPBA(6.3克，21.85mmol)。反應混合物在室溫攪拌0.5小時，然后加入亞硫酸氫鈉，生成的混合物以NaOH中和。有機相分離，以飽和碳酸氫鹽溶液洗，以硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發，獲得淡黃色油(3.5克)。由乙醇中結晶，獲得白色固體(2.2克，56％)，熔點156℃。
1H-NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，3.1(s，3H)，7.0(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.7和7.9(AB，4H).
下列化合物是使用實例1的相同程序但是(3-氯-4-甲基)-苯肼鹽酸鹽分別以下列替代而獲得-4-氟-苯肼-4-氯-苯肼-4-甲基-苯肼-苯肼-2-氯-苯肼-3-氯-苯肼-4-叔丁基-苯肼-4-溴-苯肼-4-甲氧基-苯肼-2，4-二氟-苯肼-4-硝基-苯肼-3，4-二氟-苯肼-3，4-二甲氧基-苯肼，及-4-二甲基氨基-苯肼。
實例21-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點180℃
1H-NMR(CDCl3)2.50(s，3H)，3.1(s，3H)，7.05-7.4(m，4H)，7.7和7.95(AB，4H)MH+＝332.
實例31-(4-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點186℃1H-NMR(CDCl3)2.50(s，3H)，3.1(s，3H)，7.30和7.45(AB，4H)，7.7和7.95(AB，4H)MH+＝348.
實例43-甲基-1-(4-甲基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點176℃1H-NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.2(m，4H)，7.7和7.9(AB，4H).
實例53-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑熔點146℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.25-7.5(m，5H)，7.7和7.9(AB，4H).
實例61-(2-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點170℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7和7.9(AB，4H).
實例71-(3-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點130℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.15(d，1H)，7.25-7.50(m，2H)，7.7和7.95(AB，2H).
實例81-(4-叔丁基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點142℃1H-NMR(CDCl3)1.35(s，9H)，2.55(s，3H)，3.1(s，3H)，7.25和7.45(AB，4H)，7.75和7.95(AB，4H).
實例91-(4-溴-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點188℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.20和7.60(AB，4H)，7.70和7.95(AB，4H).
實例101-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點128℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95和7.25(AB，4H)，7.7和7.9(AB，4H).
實例111-(2，4-二氟-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點160℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，6.9-7.15(m，2H)，7.45-7.60(m，1H)，7.7和7.9(AB，4H).
實例123-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點180℃1H-NMR(CDCl3)2.55(s，3H)，3.1(s，3H)，7.55(d，2H)，7.7(d，2H)，7.95(d，2H)，8.30(d，2H).
實例131-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點194℃1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.1(s，3H)，7.0-7.35(m，3H)，7.7和7.95(AB，4H).
實例141-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點186℃1H-NMR(DMSO d6)2.40(s，3H)，3.25(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，6.85(dd，1H)，7(d，1H)，7.1(d，1H)，7.7和7.95(AB，4H).
實例151-(4-二甲基氨基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑熔點200℃1H-NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，3.0(s，6H)，6.65(d，2H)，7.15(2d，4H)，7.45(d，2H).
實例161-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑a)N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-苯甲酰胺酸甲酯在苯甲酰胺酸甲酯鹽酸鹽(5.8克，33.8mmol)及三乙胺(9毫升，62.4mmol)于CH2Cl2(60毫升)中的冰冷攪拌懸浮液內逐滴加入4-甲基硫基-苯甲酰基氯(5.8克，30.7mmol)(當場由4-甲基硫基-苯甲酸制備)于CH2Cl2(5.8毫升)中的溶液。然后反應混合物在室溫攪拌。有機層以水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析，使用甲苯作為洗脫劑，獲得不定形固體(500毫克，5％)。化合物不進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(DMSO d6)2.5(s，3H)，4(s，3H)，7.3-7.6(m，7H)，7.9(d，2H).
b)1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-苯甲酰胺酸甲酯(500毫克，1.75mmol)，(4-氯)-苯肼鹽酸鹽(345毫克，1.92mmol)及三乙胺(0.3毫升，2.1mmol)于CH2Cl2(2.5毫升)中的溶液在室溫攪拌1.5小時。有機層以二氯甲烷稀釋，以水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的黃色固體以甲苯研制，獲得白色固體(130毫克，20％)。
1H-NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.15-7.65(m，11H)，8.25(dd，2H).
c)1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑在1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑(130毫克，0.34mmol)于CHCl3(5毫升)中的溶液內加入2當量MCPBA(200毫克，6.88mmol)。反應混合物在室溫攪拌2天，然后加入亞硫酸氫鈉，生成的混合物以濃NaOH中和。在以氯仿萃取后，有機相以水洗，以硫酸鈉干燥。在壓力下蒸發，由乙醇中結晶，獲得白色固體(50毫克，36％)，熔點170℃。
1H-NMR(CDCl3)3.1(s，3H)，7.3-7.55(m，7H)，7.8和8.0(AB，4H)，8.15-8.30(m，2H).
實例171-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑a)N-(4-甲氧基-苯基)-三氟乙脒腙(trifluoro-acetamidrazone)4-甲氧基-苯肼鹽酸鹽(27.84克，159.4mmol)，三氟乙脒(25克，223.2mmol)，三乙胺(22.12毫升，159.4mmol)及甲醇(100毫升)的混合物在氮氣下于室溫攪拌6小時。反應混合物以水(100毫升)稀釋，以醋酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并的有機層以水和飽和鹽水洗，以Na2SO4干燥。在硅膠上急驟層析(CH2Cl2作為洗脫劑)，獲得褐色油(35克，94％)，其不進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)3.75(s，3H)，4.35(bs，2H)，6.1(bs，1H)，6.7和7.0(AB，4H).
b)1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在N-(4-甲氧基-苯基)-三氟乙脒腙(35克，0.15mol)及吡啶(11.6毫升)于二氧雜環己烷(360毫升)中的溶液內加入4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯(26.6克，0.142mol)(當場由4-甲基硫基-苯甲酸制備)于二氧雜環己烷(120毫升)中的溶液。然后反應混合物加熱至回流過夜。在二氧雜環己烷蒸發后，殘余物吸收入二氯甲烷中，有機層以水，0.1N HCl，飽和鹽水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析(CH2Cl2作為洗脫劑)，獲得無色油(30.9克，65％)。
1H-NMR(DMSO d6)2.5(s，3H)，3.35(s，3H)，7.1和7.5(AB，4H)，73和7.4(AB，4H).
c)1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(30克，0.08mol)于CH2Cl2(320毫升)中的溶液內逐漸加入MCPBA(47.2克，0.16mol)。反應混合物在室溫攪拌1.5小時，然后冷卻至0-5℃，亞硫酸氫鈉溶液(500毫升)小心地加入以使溫度維持低于18-20℃。pH由加入30％NaOH而調節至8。混合物以二氯甲烷萃取，有機相以飽和鹽水洗，以硫酸鈉干燥，蒸發。在硅膠上急驟層析(甲苯/醋酸乙酯8/2作為洗脫劑)，由乙醇中再結晶，獲得白色固體(29.42克，90％)，熔點156℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.29(s，3H)，3.83(s，3H)，7.1和7.5(AB，4H)，7.75和8.0(AB， 4H)MH+＝398.
實例181-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑a)N-(4-溴-苯基)-三氟乙脒腙(trifluoro-acetamidrazone)4-溴-苯肼鹽酸鹽(7.1克，31.8mmol)，三氟乙脒(5克，44.6mmol)，三乙胺(4.5毫升，31.8mmol)及甲醇(20毫升)的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取，有機層以水、飽和鹽水洗，以Na2SO4干燥。在硅膠上急驟層析(CH2Cl2作為洗脫劑)，獲得橙色油(6.7克，53％)，其不進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)4.45(bs，2H)，6.25(bs，1H)，6.9和7.35-7.55(AB，4H).
b)1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在N-(4-溴-苯基)-三氟乙脒腙(6.7克，23.7mmol)及吡啶(2.1毫升，26.1mmol)于二氧雜環己烷(40毫升)中的溶液內加入4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯(5.96克，27.3mmol)(當場由4-甲基磺酰基-苯甲酸制備)于二氧雜環己烷(40毫升)中的溶液。然后反應混合物加熱至回流5小時。在二氧雜環己烷蒸發后，殘余物吸收入二氯甲烷中，有機層以水、0.1N HCl、飽和鹽水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析，使用甲苯/二氧雜環己烷的95/5混合物作為洗脫劑，然后由乙醇中再結晶，獲得白色固體(2.8克，26％)。
熔點198℃1H-NMR(DMSO d6)3.29(s，3H)，7.55(d，2H)，7.76(d，2H)，7.8(dd，2H)，8.02(dd，2H)MH+＝446.
下列化合物是使用實例18的相同程序但是4-溴-苯肼鹽酸鹽分別以下列替代而獲得-4-硝基-苯肼-4-氟-苯肼
-4-氯-苯肼-環己基肼(根據N.I.Ghali，J.Org.Chem.，1981，46，5413制備)，及-3，4-二甲氧基-苯基-甲基-肼實例191-(4-硝基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1H-NMR(DMSO d6)3.30(s，3H)，7.85(t，4H)，8.05(d，2H)，8.45(d，2H).
實例201-(4-氟-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點230-232℃1H-NMR(DMSO d6)3.27(s，3H)，7.4(t，2H)，7.6-7.8(m，2H)，7.8和8.0(AB，4H).
實例211-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點190-192℃1H-NMR(DMSO d6)3.3(s，3H)，7.2(m，4H)，7.8和8.05(AB，4H).
實例221-(環己基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點136℃1H-NMR(DMSO d6)1.15-2.5(m，10H)，3.3(s，3H)，4.3-4.4(m，1H)，8和8.15(AB，4H).
實例231-(3，4-二甲氧基-苯基-甲基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點142℃1H-NMR(DMSO d6)3.3(s，3H)，3.7(s，3H)，5.5(s，2H)，6.9和7.1(AB，4H)，8和8.1(AB，4H).
下列化合物是使用實例18的相同程序但是4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯以2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯替代及4-溴-苯肼以4-甲氧基苯肼替代而獲得。
實例245-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點148℃1H-NMR(DMSO d6)3.35(s，3H)，3.80(s，3H)，7和7.4(AB，4H)，8-8.2(m，3H).
實例251-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑a)1-(4-氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-硝基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(1.2克，2.91mmol)，鐵粉(0.8克，14.27mmol)，氯化銨(0.80克，1.45mmol)，乙醇(25毫升)及水(13毫升)的混合物加熱至回流1小時，然后冷卻，過濾。濾液倒入水中，以醋酸乙酯及二氯甲烷/甲醇溶液萃取。有機萃取物以飽和鹽水洗，以Na2SO4干燥，蒸發，獲得黃色粉末(1克，91％)，其不進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(DMSO d6)3.30(s，3H)，5.7(bs，2H)，6.65和7.18(AB，4H)，7.75和8(AB，4H).
b)1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在1-(4-氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(1克，2.61mmol)及三乙胺(0.4毫升，2.87mmol)于CH2Cl2(20毫升)中的冰冷攪拌懸浮液內逐滴加入甲磺酰基氯(0.2毫升，2.87mmol)。然后反應混合物在室溫攪拌2小時。TLC顯示起始物質存在。然后加入0.4毫升甲磺酰基氯及10毫克DMAP，反應混合物加熱至回流歷2小時。再加入0.4毫升甲磺酰基氯及10毫升DMAP，混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2萃取，合并的有機層以水洗，以Na2SO4干燥，蒸發，獲得淡黃色粉末(1.1克)。粗產物以二氯甲烷/異丙醚的混合物研制，獲得米黃色固體(0.65克)。然后此固體于60毫升MeOH/THF(2/1)及1N NaOH(3.6毫升)中的溶液在室溫攪拌0.25小時。在溶劑蒸發后，加入醋酸乙酯，以1N HCl中和，有機層以水洗，以硫酸鈉干燥，蒸發。由戊烷中結晶，由異丙醚/乙醇中再結晶，獲得淡粉紅色固體(0.3克，25％)。
熔點188℃1H-NMR(DMSO d6)3.15(s，3H)，3.30(s，3H)，7.35和7.55(AB，4H)，7.75和8.05(AB，4H)MH+＝461.
實例261，5-二-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑a)N-(4-甲基磺酰基-苯基)-三氟乙脒腙(trifluoro-acetamidrazone)4-(甲基磺酰基)-苯肼鹽酸鹽(10.1克，44.6mmol)，三乙胺(6.2毫升，44.6mmol)，三氟乙脒(2.5克，22.3mmol)，THF(40毫升)及甲醇(40毫升)的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取，有機層以水、飽和鹽水洗，以Na2SO4干燥。在硅膠上急驟層析(環己烷/醋酸乙酯8/2作為洗脫劑)，由異丙醚研制，獲得固體(2.9克，46％)，熔點164℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.1(s，3H)，6.7(bs，2H)，7.05和7.7(AB，4H)，9.25(s，1H).
b)1，5-二-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在N-(4-甲基磺酰基-苯基)-三氟乙脒腙(4.3克，15.28mmol)及吡啶(1.4毫升，16.8mmol)于二氧雜環己烷(30毫升)中的溶液內加入4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯(4.3克，19.5mmol)(當場由4-甲基磺酰基-苯甲酸制備)于二氧雜環己烷(10毫升)中的溶液。然后反應混合物加熱至回流歷6小時，然后在室溫攪拌過夜。反應混合物過濾，濃縮至干，于二氯甲烷及水的間分配，殘余物以二氯甲烷萃取，有機層以0.1N HCl，飽和鹽水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析，使用甲苯/二氧雜環己烷的8/2混合物作為洗脫劑，然后由乙醇中再結晶，獲得白色固體(1.1克，26％)，熔點214℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.29(s，3H)，3.32(s，3H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)，8.03(dd，2H)，8.12(dd，2H)MH+＝446.
下列化合物是使用實例26的相同程序但是4-甲基磺酰基-苯肼分別以下列替代而獲得-3，4，-二甲氧基-苯肼，及-3，4，-亞甲基二氧基-苯肼。
實例271-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點140℃1H-NMR(DMSO d6)3.25(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，7.1(s，2H)，7.28(s，1H)，7.8和8(AB，4H).
實例281-(3，4-亞甲基二氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點185℃1H-NMR(DMSO d6)3.30(s，3H)，6.2(s，2H)，7.1(s，2H)，7.28(s，1H)，7.8和8.05(AB，4H).
實例291-(4-羥基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(10克，25.2mmol)，48％HBr水溶液(70毫升)，及醋酸(70毫升)的混合物在120℃加熱5.5小時。然后加入HBr 48％(20毫升)及AcOH(20毫升)，混合物在120℃加熱2小時。在冷卻后，溶液倒入水(2升)中，沉淀物過濾，以水洗幾次，干燥。由乙醇中再結晶，獲得白色固體(7.5克，78％)。
熔點246℃1H-NMR(DMSO d6)3.25(s，3H)，6.9和7.35(AB，4H)，7.75和8(AB，4H)，10.2(bs，1H).
實例301-(4-乙氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-羥基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(4克，10.4mmol)，KOH(1.5克，26.8mmol)，及DMF(40毫升)的混合物在室溫攪拌1小時。然后加入硫酸二乙酯(1.6毫升，12.2mmol)，反應混合物在室溫攪拌1.5小時，加入NH4OH(20毫升)，混合物倒入水(1升)中。沉淀物過濾，以水洗幾次，干燥。由乙醇中再結晶，獲得白色固體(3.7克，88％)。
熔點112℃1H-NMR(DMSO d6)1.35(t，3H)，3.3(s，3H)，4.10(q，2H)，7.1和7.5(AB，4H)，7.75和8(AB，4H).
實例311-(2-吡啶基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑鹽酸鹽a)N-(2-吡啶基)-三氟乙脒腙(trifluoro-acetamidrazone)2-肼基吡啶(5克，45.8mmol)，三氟乙脒(3.4克，30.5mmol)，及甲醇(50毫升)的混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物濃縮至干。在硅膠上急驟層析(甲苯/醋酸乙酯65/35作為溶雜劑)，獲得淡橙色不定形固體(3.1克，50％)，其不進一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(DMSO d6)6.65(bs，3H)，7(d，1H)，7.1(t，1H)，8.05(d，1H)，9.2(s，1H).
b)1-(2-吡啶基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑鹽酸鹽在N-(2-吡啶基)-三氟乙脒腙(3.1克，15.1mmol)于二氧雜環己烷(15毫升)中的溶液內加入4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯(3.6克，16.7mmol)(當場由4-甲基磺酰基-苯甲酸制備)于二氧雜環己烷(15毫升)中的溶液。然后反應混合物回流2小時。在冷卻后，反應混合物過濾，濃縮至干。殘余物在硅膠上層析，使用甲苯/二氧雜環己烷的85/15混合物作為洗脫劑，然后由乙醇中再結晶，獲得白色固體(0.94克，15％)。
熔點144℃1H-NMR(DMSO d6)3.27(s，3H)，7.6(t，1H)，7.8和8(AB，4H)，7.9(d，1H)，8.16(t，1H)，8.46(d，1H).
下列化合物是使用實例31的程序但是2-肼基吡啶分別以下列替代而獲得-3-肼基吡啶(根據WO97/10243制備)，及-3-氟-4-甲氧基-苯肼。
實例321-(3-吡啶基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑鹽酸鹽熔點180℃1H-NMR(DMSO d6)3.27(s，3H)，7.6(m，1H)，7.77(d，2H)，7.99-8.09(m，3H)，8.77(s，2H).
實例331-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑熔點180℃1H-NMR(DMSO d6)3.30(s，3H)，3.95(s，3H)，7.35-7.5(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.8和8.05(AB，4H).
實例341-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(10克，25.19mmol)于THF(100毫升)中的冰冷溶液內逐滴加入氯化正丁基鎂于THF中的2M溶液(21毫升，42mmol)。然后反應混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃，逐滴加入三乙基硼烷于THF中的1M溶液(70毫升，70mmol)，反應混合物回流18小時。在冷卻后，逐滴加入羥胺-O-磺酸(12克，106mmol)及醋酸鈉(17.38克，210mmol)于H2O(140毫升)中的溶液，溫度維持低于15℃。然后反應混合物在室溫攪拌2小時，殘余物以醋酸乙酯(2×100毫升)萃取，有機層以飽和鹽水洗，以硫酸鈉干燥，在真空下蒸發。生成的殘余物在硅膠上層析，使用二氯甲烷/甲醇的99/1，然后98/2混合物作為洗脫劑，然后由乙醇中再結晶，獲得米黃色固體(2.5克，25％)。
熔點228℃1H-NMR(DMSO d6)3.9(s，3H)，7.15(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.75和7.95(AB，4H).
實例351-(4-乙氧基-苯基)-5-[(4-(乙酰基氨基)-磺酰基)-苯基]-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑在1-(4-甲基基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑(2克，5mmol)于醋酸(10毫升)中的懸浮液內逐滴加入乙酰基氯(10毫升)。然后反應混合物在80℃加熱5小時，濃縮至干，殘余物在硅膠上層析，使用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物作為洗脫劑，然后由戊烷/甲醇混合物中再結晶，獲得白色固體(1.6克，72％)。
熔點85℃1H-NMR(CDCl3)2.05(s，3H)，3.9(s，3H)，7和7.3(AB，4H)，7.75和8.05(AB，4H).
實例361-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑a)N-(二甲基氨基-亞甲基)-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺4-甲基-磺酰基-苯甲酰胺(8克，40.2mmol)于二甲基甲酰胺二甲基縮醛(16毫升，120mmol)中的懸浮液在120℃攪拌1.75小時，在此期間由一個回流冷凝器收集所形成的甲醇。在冷卻后，橙色固體過濾，干燥(8.92克，87％)。
熔點130℃1H-NMR(DMSO d6)3.16(s，3H)，3.22(s，3H)，3.27(s，3H)，8和8.35(AB，4H)，8.67(s，1H).
b)1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑N-(二甲基氨基-亞甲基)-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(4克，15.7mmol)，4-甲氧基-苯肼鹽酸鹽(2.75克，15.7mmol)，三乙胺(2.2毫升，15.7mmol)于乙醇(20毫升)中的混合物加熱至回流歷2.5小時。在冷卻后，反應混合物濃縮至干，然后以醋酸乙酯稀釋。有機相以水及飽和鹽水洗，以硫酸鈉干燥。殘余物在硅膠上層析，使用甲苯/二氧雜環己烷的70/30混合物作為洗脫劑，然后由乙醇中再結晶，獲得淡橙色固體(0.4克，15％)。
熔點182℃1H-NMR(DMSO d6)3.26(s，3H)，3.82(s，3H)，7.05和7.35(AB，4H)，7.7和8(AB，4H)，8.3(s，1H).
生物學測試結果測試根據本發明的實例化合物在活體外抑制COX-1及/或COX-2活性的能力。由公羊精囊獲得的純化COX-1及由母羊胎盤獲得的純化COX-2(均得自Cayman Chemicals)在25℃于基質花生四烯酸(5μM)，有或無試驗化合物或標準抑制劑存在下培育10分鐘。前列腺素E2反應產物是以酶免疫分析(R&D Systems)測量。各值是由一式兩份測定產生。最終抑制數據為在許多不同天進行的至少(3)個獨立實驗的平均值±標準誤差。
在此試驗系統中，二氯芬內克(diclofenac)，一種COX-1及COX-2的標準非選擇性抑制劑，可重復產生對于COX-1及COX-2活性的預期劑量相關抑制作用，IC50分別等于0.54±0.13μM(17)及0.97±0.14μM(18)。尼美蘇賴(Nimesulide)，一種標準的選擇性COX-2抑制劑，在0.1及10μM的間試驗作為參考。中間濃度1μM用于比較，實例3，10，15，17，18，25及34未顯示任何顯著COX-1抑制作用，但是可選擇性抑制COX-2(表1)。
表1COX-1及COX-2活性的抑制
實例10及25在相同濃度的效力相似于尼美蘇賴(nimesulide)，實例17，18及34更有效。實例18為這一系列中最有效的化合物之一，顯示較尼美蘇賴更有效約10倍，因為其以低10倍的濃度可引發如尼美蘇賴(-50％)的相同抑制作用(-53％)，即1μM相比于10μM。
權利要求
1.下式(1)的化合物 其中R1為氫；(C1-C6)烷基；鹵代(C1-C6)烷基；或任選地經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基(C1-C4)烷基，鹵素，鹵代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亞甲基二氧基，硝基，及氰基；R2為(C1-C6)烷基；(C3-C8)環烷基；苯基或苯基(C1-C4)烷基，其中苯基任選地經一或幾個選自下列的取代基取代(C1-C4)烷基，鹵素，鹵代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亞甲基二氧基，硝基，及氰基；或雜芳基；R3為氫；鹵素；羥基；(C1-C6)烷氧基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)羰基氨基；(C1-C6)烷氧基硫羰基氨基；硝基；或氰基；R4為(C1-C6)烷基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)烷氧基羰基氨基；或(C1-C6)烷氧基硫羰基氨基；或其醫藥可接受鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1為氫，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，或苯基；R2為(C3-C8)環烷基；任選地經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，硝基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亞甲基二氧基；苯基(C1-C4)烷基，其中苯基經一或幾個選自下列的取代基取代羥基，(C1-C4)烷基，及(C1-C4)烷氧基；或含有一或二個氮、硫及/或氧原子的5或6元單環芳族雜環；R3為氫或鹵素；R4為(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基，或氨基；或其醫藥可接受鹽。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1為(C1-C4)烷基或鹵代(C1-C4)烷基，或其醫藥可接受鹽。
4.根據權利要求3的化合物，其中R1為三氟甲基，或其醫藥可接受鹽。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2為任選地經一或幾個選自下列的取代基取代的苯基鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，硝基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亞甲基二氧基；或其醫藥可接受鹽。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R3為氫，或其醫藥可接受鹽。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中R4為(C1-C6)烷基或氨基，或其醫藥可接受鹽。
8.根據權利要求1的化合物或其醫藥可接受鹽，其選自下列1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑。
9.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1-8中任一項的化合物或其醫藥可接受鹽，以及醫藥可接受載體。
10.根據權利要求9的藥物組合物，是用于治療對非類固醇抗發炎藥治療敏感的發炎疾病。
11.根據權利要求9的藥物組合物，是用于治療以選擇性抑制COX-2優先于COX-1的藥劑治療有利的環加氧酶所介導的疾病。
12.一種環加氧酶-2抑制劑的藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1-8中任一項的化合物或其醫藥可接受鹽，以及醫藥可接受載體。
13.根據權利要求9-12中任一項的藥物組合物，其包含1至1000毫克的該化合物。
14.根據權利要求1-8中任一項的化合物或其醫藥可接受鹽的用途，是用于制備可用于治療對于非類固醇抗發炎藥物治療敏感的發炎疾病的藥物。
15.根據權利要求1-8中任一項的化合物或其醫藥可接受鹽的用途，是用于制備用于治療環加氧酶所介導的疾病的藥物。
16.根據權利要求1-8中任一項的化合物或其醫藥可接受鹽的用途，是用作一種抗發炎劑。
全文摘要
本發明涉及下式(I)的5－芳基－1H－1,2,4－三唑化合物,其中R1,R2,R3及R4如說明書中定義。這些化合物為有效及選擇性COX－2抑制劑。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D401/04GK1387517SQ00815473
公開日2002年12月25日 申請日期2000年11月6日 優先權日1999年11月9日
發明者J-C·帕斯卡爾, D·卡尼阿托 申請人:塞拉麥克思實驗室公司