升高丙酮酸脫氫酶活性的取代的n－苯基2－羥基－2－甲基－3,3,3－三氟代丙酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：升高丙酮酸脫氫酶活性的取代的n－苯基2－羥基－2－甲基－3,3,3－三氟代丙酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及升高丙酮酸脫氫酶(PDH)活性的化合物，它們的制備方法、含有其作為活性成分的藥用組合物，治療與降低的PDH活性有關的疾病狀態的方法，涉及它們作為藥物的用途和涉及它們在制備用于升高溫血動物如人的PDH活性的藥物，特別是在溫血動物如人中治療糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥物，尤其是制備用于在溫血動物如人中治療糖尿病的藥物中的用途。
在組織中，腺苷三磷酸(ATP)提供合成復雜分子和肌肉收縮的能量。ATP由富含能量的底物，如葡萄糖或長鏈游離脂肪酸的裂解而生成。在氧化組織如肌肉中，大多數的ATP由進入檸檬酸循環的乙酰輔酶A生成，因此，乙酰輔酶A的供給是在氧化組織中ATP產生的至關重要的決定性因素。乙酰輔酶A或者通過脂肪酸的β-氧化而產生，或者經糖酵解途徑的葡萄糖代謝而產生。在控制由葡萄糖形成乙酰輔酶A的速率中的重要的調節酶為PDH，其催化丙酮酸氧化為乙酰輔酶A和二氧化碳的同時催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原為NADH。
在諸如非-胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和胰島素-依賴型糖尿病(IDDM)的疾病狀態中，脂質的氧化隨著葡萄糖利用的減少而增加，這引起高血糖癥。在IDDM和NIDDM兩種疾病中，減少的葡萄糖利用與PDH活性的降低有關。此外，PDH活性降低的進一步的后果可以是，丙酮酸濃度的增加導致作為肝糖原異生作用的底物的乳酸的有效性增加。有理由期望增加PDH活性可增加葡萄糖的氧化率，并由此增加總葡萄糖的利用，除了減少肝葡萄糖的輸出量外。另一個與糖尿病有關的致病因素為胰島素分泌受損，已表明此種受損與胰β-細胞的PDH活性降低有關(嚙齒動物中的糖尿病遺傳模型，Zhou等(1996)Diabetes 45580-586)。
葡萄糖的氧化能夠比脂肪酸的氧化，每摩爾氧產生更多的ATP分子。在其中能量需要超過能量供應的疾病，如心肌缺血、間歇性跛行、大腦局部缺血和再灌注，(Zaidan等，1998；J.Neurochem.70233-241)，通過提高PDH活性使底物利用的平衡朝有利于葡萄糖代謝的方向移動，可望改善維持ATP水平及由此而來的功能的能力。
也期望能夠提高PDH活性的藥物有益于治療其中臨床表現為循環乳酸過量的疾病如某些膿毒癥的病例。
在動物中快速給予提高PDH活性的藥物二氯代乙酸(DCA)，(Vary等.，1988；Circ.Shock，243-18)，已表明具有降低血糖的預期效果，(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298526-530)，并作為用于心肌缺血(Bersin和Stacpoole，1997；American Heart Journal，134841-855)和乳酸血癥的治療手段，(Stacpoole等，1983；N.Engl.J.Med.309390-396)。
PDH為由幾種亞基(包括三種酶活性E1、E2和E3，為實現丙酮酸向乙酰輔酶A的轉化所必需)的多個拷貝組成的線粒體內多酶復合體(Patel和Roche 1990；FASEB J.，43224-3233)。E1催化從丙酮酸非-可逆地除去二氧化碳；E2形成乙酰輔酶A而E3使NAD還原為NADH。兩種另外的酶活性與所述復合體有關能夠在三個絲氨酸殘基上磷酸化E1的特異性激酶和逆轉磷酸化的不密切-相關的特異性磷酸酶。三個絲氨酸殘基中的一個的磷酸化使E1無活性。PDH在其活性(去磷酸化)狀態中的比例通過激酶和磷酸酶活性之間的平衡來確定。所述激酶的活性可通過代謝底物如NAD/NADH，輔酶A/乙酰輔酶A和二磷酸腺嘌呤(ADP)/ATP的相對濃度以及通過丙酮酸本身的有效性在體內調節。
歐洲專利公布號617010和524781描述了能松弛膀胱平滑肌并可用于治療急迫性尿失禁的化合物。我們發現本發明的化合物在提高PDH活性上是非常好的，這種性質在EP 0617010和EP 524781中未公開。
本發明基于這一令人驚奇的發現，即某些化合物提高PDH活性，這種性質對治療與葡萄糖利用紊亂有關的疾病狀態如糖尿病、肥胖癥，(Curto等，1997；Int.J.Obes.211137-1142)及乳酸血癥有價值。另外，可期望該化合物具有用于其中富含能量的底物供應組織受到限制的疾病，如外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、肌無力、高脂血癥和動脈粥樣硬化(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298526-530)。激活PDH的化合物也可用于治療阿爾茨海默氏病(AD)(J Neural Transm(1998)105,855-870)。
由此，本發明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯 其中n為1或2；R1為氯、氟、溴、甲基或甲氧基；R2選自下面三組中的一個基團i)鹵代基、硝基、羥基、氨基或氰基；ii)-X1-R5，其中X1為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6、-CO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7獨立為氫或由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基；和R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈烯基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈炔基、由一個或更多個D任選取代的苯基、由一個或更多個D任選取代的苯基C1-6烷基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的雜芳基環或在環碳上由一個或更多個D任選取代的(雜芳基環)C1-6烷基；其中所述雜芳基環為含有1-2個氮原子的碳連接的6元環或含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元環；和其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)在環碳上由一個或更多個D任選取代的氮-連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；R3為由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的、含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環或在環碳上由一個或更多個D任選取代的、含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元雜芳基環；和其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；A選自羥基、氨基、鹵代基、羧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基；D選自i)-Xa-Rc，其中Xa為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe-、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re獨立為氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基；Rc選自氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基；ii)在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定義和Xb為-S-、-SO-或-SO2-；iv)氰基或鹵代基；和v)-Xc-Rf，其中Xc為-C(O)-或-SO2-和Rf為在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的氮連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；G選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C1-6鏈烷酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基磺酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一個或更多個A任選取代的苯甲酰基；和R4為氫或氟。
在本說明書中，術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但對于單個的烷基，如“丙基”專門單指直鏈的形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C2-4烷基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，對于單個的烷基，如“丙基”專門單指直鏈的形式而對于單個的支鏈烷基，如“異丙基”專門單指支鏈的形式。術語“鹵代基”指氟、氯、溴和碘。
對于“含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環”的合適的涵義包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。優選“含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環”為吡啶基。在本發明的另一方面，優選“含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環”為噠嗪基。
對于“含有1-3個雜原子的碳連接的5元雜芳基環”的合適的涵義包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基和三唑基。
“氮連接的4-8元雜環基”為含有4-8個原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環，其中至少一個原子為氮原子，任選具有1-3個獨立選自O、N和S的其它雜原子，其中-CH2-基團可由-C(O)-任選置換，環氮原子和/或硫原子可任選被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。應該理解，在形成這種氮鍵時，該氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮連接的4-8元雜環基”的合適的涵義包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。對于“氮連接的4-8元雜環基”的其它合適的涵義包括氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。優選“氮連接的4-8元雜環基”為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。更優選“氮連接的4-8元雜環基”為氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。對于“氮連接的4-8元雜環基”的其它合適的涵義包括氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基(1-oxothiomorpholino)、1，1-二氧硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。優選“氮連接的4-8元雜環基”為嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。更優選“氮連接的4-8元雜環基”為氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、吡咯啉基或高哌嗪基。尤其Rf作為“氮連接的4-8元雜環基”為氮雜環丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基。特別是當R2為“氮連接的4-8元雜環基”時，它為硫代嗎啉基。在本發明的另一方面，特別是當R2為“氮連接的4-8元雜環基”時，它為硫代嗎啉基、哌嗪基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基或嗎啉基。
“氮連接的4-6元雜環基”為含有4-6個原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環，其中至少一個原子為氮原子，任選具有1-3個獨立選自O、N和S的其它雜原子，其中-CH2-基團可由-C(O)-任選置換，環氮原子和/或硫原子可任選被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。應該理解，在形成這種氮鍵時，該氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮連接的4-6元雜環基”的合適的涵義包括氮雜環丁烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。優選“氮連接的4-6元雜環基”為氮雜環丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基。
“氮連接的5或6元雜環基”為含有5或6個原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環，其中至少一個原子為氮原子，任選具有1-3個獨立選自O、N和S的其它雜原子，其中-CH2-基團任選由-C(O)-置換，環氮原子和/或硫原子可任選被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。應該理解，在形成這種氮鍵時，該氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮連接的5或6元雜環基”的合適的涵義包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基和三唑基。優選“氮連接的5或6元雜環基”為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或吡咯啉基。
“氮連接的6元雜環基”為含有6個原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環，其中至少一個原子為氮原子，任選具有1-3個獨立選自O、N和S的其它雜原子，其中-CH2-基團可任選由-C(O)-置換，環氮原子和/或硫原子可任選被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。應該理解，在形成這種氮鍵時，該氮原子不是季胺化的，即形成中性化合物。“氮連接的6元雜環基”的合適的涵義包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基。
“4-8元Het”為含有4-8個原子，包括1-4個獨立選自O、N和S的雜原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環，其可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團可由-C(O)-任選置換，環氮原子和/或硫原子可任選被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。“4-8元Het”的合適的涵義為嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“5或6元Het”為含有4-8個原子，包括1-4個獨立選自O、N和S的雜原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環，其可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團可由-C(O)-任選置換，環氮原子和/或硫原子可任選被氧化以形成N-氧化物和/或S-氧化物。“5或6元Het”的合適的涵義為嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、吡咯啉基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、4-吡啶酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“C1-6烷氧基羰基”的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的實例包括C1-4烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷基亞硫酰基”的實例包括甲基亞硫酰基和乙基亞硫酰基。“C1-6烷基磺酰基”的實例包括C1-4烷基磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6鏈烷酰基”的實例包括C1-4鏈烷酰基、丙酰基和乙酰基。“C3-7環烷基”的實例為環丙基和環己基。“C2-6鏈烯基”的實例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6鏈炔基”的實例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的實例為甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的實例為二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的實例包括甲基氨基和乙基氨基。“N-(C1-4烷基)2氨基”的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“苯基C1-6烷基”的實例包括苯基C1-4烷基、芐基和苯基乙基。“C3-7環烷基C1-6烷基”的實例包括環丙基甲基、環戊基乙基和2-環己基丙基。“(雜芳基環)C1-6烷基”的實例包括吡啶基甲基、吡嗪基乙基和咪唑基丙基。
根據本發明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中
n為1或2；R1為氯、氟、溴、甲基或甲氧基；R2選自下面三組中的一個基團i)鹵代基、硝基、羥基、氨基或氰基；ii)-X1-R5，其中X1為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6、-CO-、-CONR6、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7獨立為氫或由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基；和R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈烯基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈炔基、由一個或更多個D任選取代的苯基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的、含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環或者在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元雜芳基環，且其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)在環碳上由一個或更多個D任選取代的氮-連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；R3為由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環或在環碳上由一個或更多個D任選取代的、含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元雜芳基環；和其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；A選自羥基、氨基、鹵代基、羧基和C1-6烷氧基；D選自i)-Xa-Rc，其中Xa為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re獨立為氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基；Rc選自氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基；ii)在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定義和Xb為-S-、-SO-或-SO2-；和iv)氰基或鹵代基；G選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C1-6鏈烷酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基磺酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一個或更多個A任選取代的苯甲酰基；和R4為氫或氟。
根據本發明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中n為1或2；R1為氯、氟、溴、甲基或甲氧基；R2選自下面三組中的一個基團i)鹵代基、硝基、羥基、氨基或氰基；ii)-X1-R5，其中X1為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7獨立為氫或由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基；和R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈烯基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈炔基、由一個或更多個D任選取代的苯基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環或者在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元雜芳基環，且其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)在環碳上由一個或更多個D任選取代的氮-連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；R3為由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環或在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元雜芳基環；和其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；A選自羥基、氨基、鹵代基、羧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基和C1-6烷氧基；D選自i)-Xa-Rc，其中Xa為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re獨立為氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基；Rc選自氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基；ii)在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，則氮可由選自G的基團任選取代；iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定義和Xb為-S-、-SO-或-SO2-；iv)氰基或鹵代基；和v)-Xc-Rf，其中Xc為-C(O)-或-SO2-和Rf為在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的氮連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；
G選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C1-6鏈烷酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基磺酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一個或更多個A任選取代的苯甲酰基；和R4為氫或氟。
R1、R2、R3和R4的優選的涵義如下。當適宜時，這樣的涵義可以在此前或此后限定的任何定義、權利要求或實施方案中采用。
在本發明的一個方面，n優選為1。
在本發明的另一方面，n優選為2。
R1優選為氯、氟或溴。
R1更優選為氯或氟。
R1尤其為氯。
在本發明的另一方面，R1優選為甲基、氯、氟或溴。
在本發明的另一方面，R1更優選為甲基、氯或氟。
在本發明的另一方面，R1尤其為甲基或氯。其中R2選自組i)優選組i)為鹵代基或羥基。
更優選組i)為鹵代基。
特別優選組i)為氯或氟。
更特別優選組i)為氯。在本發明的另一方面，其中R2選自組i)優選組i)為硝基、鹵代基、氨基或羥基。
更優選組i)為硝基、氨基或鹵代基。
特別優選組i)為硝基、溴、碘、氨基、氯或氟。其中R2選自組ii)優選在組ii)中，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；優選R6為氫；優選R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環。
更優選在組ii)中，X1為-S-、-SO-、-SO2-或-NR6CO-；更優選R6為氫；更優選R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的碳連接的吡啶基。
特別優選在組ii)中，X1為-S-或-NR6CO-；特別優選R6為氫；特別優選R5選自由一個或更多個A任選取代的甲基、由一個或更多個A任選取代的乙基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的碳連接的吡啶基。在本發明的另一方面，其中R2選自組ii)優選在組ii)中，X1為-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；優選R6為氫；優選R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基或由一個或更多個D任選取代的苯基。
更優選在組ii)中，X1為-S-、-SO-、-SO2-或-NR6CO-；更優選R6為氫；更優選R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基或由一個或更多個D任選取代的苯基。
特別優選在組ii)中，X1為-S-或-NR6CO-；特別優選R6為氫；特別優選R5選自由一個或更多個A任選取代的甲基、由一個或更多個A任選取代的乙基或由一個或更多個D任選取代的苯基。在本發明的另一方面，其中R2選自組ii)優選在組ii)中，X1為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-或-NR6CO-；優選R6為氫；優選R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基或由一個或更多個D任選取代的苯基C1-6烷基。
更優選在組ii)中，X1為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR6CO-；更優選R6為氫；更優選R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基或由一個或更多個D任選取代的苯基C1-4烷基。其中R2選自組iii)優選組iii)為在環碳上由一個或更多個D任選取代的氮-連接的5或6元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；更優選組iii)為在環碳上由一個或更多個D任選取代的氮-連接的6元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；特別優選組iii)為在環碳上由一個或更多個D任選取代的嗎啉基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的哌啶-1-基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的并在-NH-部分上由選自G的基團任選取代的哌嗪-1-基。在本發明的另一方面，其中R2選自組iii)特別優選組iii)為在環碳上由一個或更多個D任選取代的嗎啉基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的硫代嗎啉基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的哌啶-1-基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的并在-NH-部分上由選自G的基團任選取代的哌嗪-1-基。
更特別優選組iii)為硫代嗎啉基。在本發明的另一方面，其中R2選自組iii)特別優選組iii)為在-NH-部分上由選自G的基團任選取代的嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基或哌嗪-1-基。
優選A為羥基、氨基、鹵代基、羧基和甲氧基。
更優選A為羥基。
在本發明的另一方面，優選A為羥基、氨基、二甲基氨基、鹵代基、羧基和甲氧基。
在本發明的另一方面，更優選A為羥基、甲氧基和二甲基氨基。
在本發明的另一方面，優選A為羥基、氨基、二甲基氨基、鹵代基、羧基、甲氧基和氨基甲酰基。其中D選自組i)優選Xa在組i)中為-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCONRe-或-CONRd-；優選Rd為氫或由一個或更多個羥基任選取代的C1-4烷基；和優選Rc選自氫或由一個或更多個羥基任選取代的C1-6烷基。
更優選Xa在組i)中為-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-或-CONRd-；更優選Rd為氫、由羥基任選取代的甲基或乙基；更優選Rc選自氫或由一個或更多個羥基任選取代的C1-4烷基。
更優選Xa在組i)中為-SO-、-SO2-、-NRd-或-CONRd-；更優選Rd為氫、由羥基任選取代的甲基或乙基；更優選Rc選自氫、由羥基任選取代的甲基或乙基。在本發明的另一方面，其中D選自組i)優選Xa在組i)中為-SO-、-SO2-、-NRd-或-CONRd-；更優選Rd為氫、由羥基任選取代的甲基或乙基；更優選Rc選自氫、由羥基任選取代的甲基、乙基或丁基。其中D選自ii)優選組ii)為在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的5或6元Het，且其中如果所述5或6元Het含有-NH-部分，則氮可由選自G的基團任選取代。
更優選組ii)為在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氰基的基團任選取代的5或6元Het，且其中如果所述5或6元Het含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代。
特別優選組ii)為在-NH-部分上由選自G的基團任選取代的嗎啉代、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。其中D選自組iii)優選組iii)為-Xa-C2-4烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定義和Xb優選為-SO-或-SO2-。其中D選自組iv)優選組iv)為氰基、氟或氯；更優選組iv)為氟或氯；在本發明的另一方面，其中D選自組iv)優選組iv)為氟。
其中D選自基團v)優選Xc為-C(O)-和Rf為由羥基任選取代的氮連接的4-6元雜環基。
更優選Xc為-C(O)-和Rf為由羥基任選取代的氮雜環丁烷基、嗎啉基或吡咯烷基。
特別優選Xc為-C(O)-和Rf為氮雜環丁烷基、嗎啉基或3-羥基吡咯烷基。
優選G為由一個或更多個A任選取代的C1-6鏈烷酰基或由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基。
更優選G為由一個或更多個A任選取代的C1-4鏈烷酰基或由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基。
特別優選G為由一個或更多個A取代的乙酰基或C2-4烷基。
更特別優選G為乙酰基。
優選R2為氯、氟、甲硫基、乙酰基氨基、羥基、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、苯基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基。
更優選R2為氯、氟、甲硫基、乙酰基氨基、羥基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、苯基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基。
特別優選R2為氯、氟、甲硫基、乙酰基氨基或羥基。
在本發明的另一個方面，優選R2為氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲硫基、乙酰基氨基、羥基、C1-4烷硫基(sulphanyl)(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基、甲氧基或二甲基氨基取代)、苯基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、硫代嗎啉基、苯硫基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亞硫酰基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)。
在本發明的另一方面，優選R2為氯、氟、溴、碘、硝基、羥基、氨基、甲硫基、乙酰基氨基、C1-4烷硫基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基、甲氧基或二甲基氨基取代)、硫代嗎啉基、苯硫基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亞硫酰基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)。
在本發明的另一方面，更優選R2為氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲基硫代(methylthio)、乙酰基氨基、羥基、甲硫基(methylsulphanyl)、乙硫基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基、甲氧基或二甲基氨基取代)、苯基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、吡啶基磺酰基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基、硫代嗎啉基或苯硫基[任選由N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)取代]。
在本發明的另一方面，特別優選R2為氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羥基、甲基硫代、乙基亞硫酰基、甲磺酰基、2-羥基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2，3-二羥基丙基氨基、2-羥基乙硫基、乙酰氨基、4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯硫基、4-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基亞硫酰基或硫代嗎啉基。
在本發明的另一方面，優選R2為氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羥基、C1-4烷硫基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基、甲氧基、二甲基氨基或氨基甲酰基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、芐基氨基、苯氧基、苯硫基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亞硫酰基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)。
在本發明的另一方面，更優選R2為氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羥基、甲基硫代、2-羥基乙基硫代、甲基亞硫酰基、甲磺酰基、2-羥基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、氨基甲酰基甲基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2，3-二羥基丙基氨基、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、芐基氨基、苯氧基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯硫基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基亞硫酰基。
在本發明的另一方面，特別優選R2為甲基硫代、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、1-氧硫代嗎啉基或1，1-二氧硫代嗎啉基。
在本發明的另一方面，更優選R2為氨基、2-羥基乙基氨基或2-甲氧基乙基氨基。
在本發明的另一方面，更優選R2為氟或氯。
優選R3為由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的碳連接的含1-2個氮原子的6元雜芳基環。
更優選R3為由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的碳連接的吡啶基。
特別優選R3為由一個或更多個A任選取代的甲基、由一個或更多個A任選取代的乙基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的碳連接的吡啶基。
特別優選R3為甲基、由A任選取代的乙基、由一個或更多個D任選取代的苯基或在環碳上由一個或更多個D任選取代的碳連接的吡啶基。
因此，在本發明的另一方面，優選R3為由一個或更多個羥基任選取代的C1-4烷基、苯基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]或碳連接的吡啶基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]。
特別優選R3為甲基、由羥基任選取代的乙基、苯基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]或碳連接的吡啶基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]。
更特別優選R3為甲基、由羥基任選取代的乙基或苯基(任選由鹵代基取代)。
特別優選R3為乙基或4-氟代苯基。
因此，在本發明的另一方面，優選R3為C1-4烷基(任選由一個或更多個羥基取代)、苯基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基、氮雜環丁烷基羰基、嗎啉基羰基或吡咯烷基羰基(任選由羥基取代)取代]或碳連接的吡啶基[任選由鹵代基、氨基、N-(C1-4烷基)2氨基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]。
因此，在本發明的另一方面，優選R3為C1-4烷基(任選由一個或更多個羥基取代)、苯基[任選由鹵代基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基取代)、C1-4烷基磺酰基、氮雜環丁烷基羰基、嗎啉基羰基或吡咯烷基羰基(任選由羥基取代)取代]或碳連接的吡啶基[任選由氨基取代]。
特別優選R3為甲基、乙基(優選由羥基取代)、丁基(優選由羥基取代)、苯基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基、氮雜環丁烷基羰基、嗎啉基羰基或吡咯烷基羰基(任選由羥基取代)取代]或碳連接的吡啶基[任選由鹵代基、氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基(任選由羥基取代)、甲基氨基、乙基氨基(任選由羥基取代)、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基(任選由羥基取代)、N-甲基-N-乙基氨基(任選由羥基取代)、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、乙基磺酰基(任選由羥基取代)、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基或4-(2-羥基丙基)哌嗪-1-基取代]。
更特別優選R3為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-羥基丁基、4-氟代苯基、4-甲磺酰基苯基、4-(2-羥基乙基氨基)苯基、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(氮雜環丁烷基羰基)苯基、4-(嗎啉基羰基)苯基、4-(3-羥基吡咯烷基羰基)苯基或6-氨基吡啶-2-基。
在本發明的另一方面，特別優選R3為甲基、乙基(任選由羥基取代)、異丙基、丁基(任選由羥基取代)、苯基[任選由鹵代基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、乙基氨基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、氮雜環丁烷基羰基、嗎啉基羰基或吡咯烷基羰基(任選由羥基取代)取代]或碳連接的吡啶基[任選由氨基取代]。
在本發明的另一方面，更特別優選R3為甲基、乙基、2-羥基乙基、異丙基、2-羥基丁基、4-氟代苯基、4-(2-羥基乙基氨基)苯基、4-甲磺酰基苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-(氮雜環丁烷基羰基)苯基、4-(嗎啉基羰基)苯基、4-(3-羥基吡咯烷基羰基)苯基或2-氨基吡啶-6-基。
在本發明的另一方面，更特別優選R3為甲基、乙基或異丙基。
在本發明的另一方面，更特別優選R3為4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基。
在本發明的另一方面，尤其特別優選R3為4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基。
在本發明的一個方面，優選R4為氫。
在本發明的另一方面，優選R4為氟。
在-C(OH)(Me)(CF3)手性中心，R-構型一般為優選的立體化學。
因此，在本發明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中n為1或2；R1為甲基、氯或氟；R2為氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羥基、C1-4烷硫基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基、甲氧基、二甲基氨基或氨基甲酰基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、芐基氨基、苯氧基、苯硫基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亞硫酰基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)；R3為甲基、乙基(任選由羥基取代)、異丙基、丁基(任選由羥基取代)、苯基[任選由鹵代基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、乙基氨基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、氮雜環丁烷基羰基、嗎啉基羰基或吡咯烷基羰基(任選由羥基取代)取代]或碳連接的吡啶基[任選由氨基取代]；和R4為氫。
因此，在本發明的另一方面，提供式(I)的化合物(如上所述)或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中n為2；R1為氯；R2為甲基硫代、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、1-氧硫代嗎啉基或1，1-二氧硫代嗎啉基；R3為甲基、乙基或異丙基；R4為氫。
本發明的優選化合物為實施例中的任何一個化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
本發明的更優選的化合物為實施例7、8、22、23、24、28、48、64、69、70、74、75的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
在本發明的另一方面，本發明的更優選的化合物為實施例32、35和61的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
在本發明的另一方面，本發明的更優選的化合物為實施例17、18和58的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
本發明的優選方面為涉及所述化合物或其藥學上可接受的鹽的方面。
應該理解，在本發明內，式(I)化合物或其鹽可以顯示互變異構現象而在本說明書中的結構式圖只能表示可能的互變異構形式中的一種。應該理解，本發明包括任何升高PDH活性的互變異構形式，并不僅僅限于結構式圖中所采用的任何一種互變異構形式。本說明書中的結構式圖只能表示可能的互變異構形式中的一種，但應該理解，本說明書包括所示化合物的所有可能的互變異構形式，而不僅僅是在此可能用圖顯示的這些形式。
本領域技術人員應該理解，某些式(I)化合物含有一種或更多種不對稱取代的碳和/或硫原子，因此，可以以對映體純的形式、非對映異構體的混合物或作為外消旋體的形式存在。某些化合物可以顯示出多晶現象。應該理解，本發明包括任何外消旋的、旋光性的、對映體純的、非對映異構體混合物、多晶性的或立體異構體形式或其混合物，它們具有用于升高PDH活性的特性，如何制備旋光性的形式(例如，通過重結晶技術拆分外消旋體，經旋光性原料合成，經手性合成，經酶拆分，(如WO 9738124)，通過生物轉化，或采用手性固定相經層析分離)和如何通過下文描述的標準試驗測定PDH活性升高的效果是本領域眾所周知的。
還應該理解，某些式(I)化合物及其鹽可以以溶劑化物及非溶劑化物的形式，例如，水合物的形式存在。應該理解，本發明包括所有這些升高PDH活性的溶劑化物的形式。
式(I)化合物或其鹽，及本發明的其它化合物(如下文定義)可通過已知用于制備化學上有關的化合物的任何方法制備。此類方法包括，例如，在歐洲專利申請公布號0524781、0617010、0625516和在GB2278054、WO 9323358和WO9738124中說明的那些方法。
本發明的另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯的方法，該方法(其中除非另外指明，各種基團如對式(I)化合物所定義)包括(a)使保護的式(II)化合物去保護 其中Pg為醇保護基團；(b)氧化式(III)化合物 (c)使式(IV)化合物 與式(V)的酸偶合 其中X是OH；(d)使式(IV)的苯胺與式(V)的活化的酸衍生物偶合；其后，如果需要i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基團；或iii)形成藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
Pg的適宜的涵義為芐基、甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基)或乙酰基保護基團。
其中式(V)是一種活化的酸衍生物，X的適宜的涵義包括鹵代基(例如氯或溴)、酸酐、芳氧基(如4-硝基苯氧基或五氟苯氧基)或咪唑-1-基。
上述反應的具體條件如下方法a)用于式(II)的醇去保護的合適的試劑的實例為1)當Pg為芐基時i)在鈀/碳催化劑存在下的氫，即氫解；或ii)溴化氫或碘化氫；2)當Pg為甲硅烷基保護基團時i)氟化四丁基銨；或ii)氫氟酸水溶液；3)當Pg為乙酰基時i)堿如氫氧化鋰的溫和的水溶液；或ii)氨或胺如二甲胺。
該反應可在合適的溶劑如乙醇、甲醇、乙腈或DMSO中進行并可在-40至100℃的溫度范圍內方便地進行。
根據下面的流程可制備式(II)化合物 流程1E為羧基保護基團。E的適宜的涵義包括C1-6烷基，如甲基和乙基。
式(IIa)化合物為可市售獲得的化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法制備。式(IV)化合物的合成描述如下。方法b)合適的氧化劑包括高錳酸鉀、OXONE、高碘酸鈉、過氧化氫叔丁基(如在甲苯中溶液)、過酸(如3-氯過苯甲酸)、過氧化氫、TPAP(過釕酸四丙基銨)或氧。該反應可在合適的溶劑如乙醚、DCM、甲醇、乙醇、水、乙酸或這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物中進行。該反應可在-40至100℃的溫度范圍內方便地進行。
根據下面的流程可制備式(III)化合物 流程2具有本專業知識的讀者將能理解，流程2中的步驟1和2的順序可以顛倒。 流程3其中M為堿金屬。M的合適的涵義包括鋰、鈉或鉀。X為離去基團，X的適宜的涵義包括鹵代基、甲磺酰基和對甲苯磺酰基。 流程4X為離去基團，X的適宜的涵義包括鹵代基、甲磺酰基和對甲苯磺酰基。
式(IIIa)和式(IIId)化合物為可市售獲得的化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法制備。方法c)該反應可在合適的偶合劑存在下進行。本領域已知的標準肽偶合劑可以用作合適的偶合劑，例如，如在上面用于(IId)和(IV)的偶合所描述的那些條件，或者例如二環己基碳二亞胺，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下，任選在堿如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶的存在下進行。合適的溶劑包括DMA、DCM、苯、THF和DMF。該偶合反應可在-40至40℃的溫度范圍內方便地進行。
式(IV)化合物為可市售獲得的化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法制備，例如，它們可通過在標準氧化條件下，例如，使用過氧化氫或間-氯過苯甲酸(隨后去保護)氧化式(IIIf)化合物(用合適的保護基團保護的苯胺)制備，或者它們可根據下面的流程制備 流程5式(IVa)和式(V)化合物為可市售獲得的化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法制備。
如果需要式(V)的拆分的酸，它可通過制備旋光性形式的任何已知方法(例如通過手性鹽的重結晶{如WO 9738124}、通過酶拆分或通過使用手性固定相層析分離)制備。例如，如果需要(R)-(+)拆分的酸，它可通過國際專利申請公布號WO 9738124中流程2的用于制備(S)-(-)酸的方法制備，即采用歐洲專利申請公布號EP 0524781中所述的、也是用于制備(S)-(-)酸的典型拆分方法制備，但除了使用(1S，2R)-降麻黃堿替代(S)-(-)-1-苯基乙胺外。通過在Tetrahedron Asymmetry，1999，10，679中所述的酶拆分方法也可制備該手性酸。方法d)這種偶合可任選在堿如三乙胺、吡啶、2，6-二烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或2，6-二苯基吡啶的存在下實現。合適的溶劑包括DMA、DCM、苯、THF和DMF。該偶合反應可在-40至40℃的溫度范圍內方便地進行。
如果不能由市售獲得，則對于例如上述方法必需的原料可以通過選自標準有機化學技術、類似于合成已知、結構類似的化合物的技術、或類似于上述方法的技術或實施例中描述的方法制備。
例如，應該理解，本發明化合物的某些任選的芳族取代基可通過標準芳族取代反應引入或通過在上述方法之前或之后立即進行常規官能團修飾或相互轉換而生成，例如包括在本發明的方法中的那些方法。這樣的反應和修飾包括，例如，借助芳族取代反應的取代基的引入、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于此類方法的試劑和反應條件是化學領域熟知的。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基，用例如酰鹵和Lewis酸(如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入酰基；用烷基鹵和Lewis酸(如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入烷基；及引入鹵代基。修飾的具體實例包括通過例如用鎳催化劑的催化氫化或用鐵在鹽酸存在下(伴隨加熱)處理進行硝基還原為氨基的反應；在乙酸(伴隨加熱)或3-氯過苯甲酸中使用例如過氧化氫將烷基硫代氧化為烷基亞硫酰基或烷基磺酰基。官能團相互轉換的具體實例為例如在鹵化亞銅存在下，通過如重氮化作用將苯胺轉化為鹵代苯。
應注意到用于如上所述的合成方法的許多原料為可市售獲得的和/或是科學文獻中所廣泛報道的，或者可采用科學文獻中報道的方法從市售可獲得的化合物制備。
還應該理解，在此提及的某些反應中，保護化合物中的任何敏感基團可能是必須的/需要的。必須或需要保護的實例和合適的保護方法是本領域技術人員已知的。因此，如果反應劑包括諸如氨基、羧基或羥基的基團，在此提及的某些反應中，保護這些基團可能是必需的。
對于氨基或烷基氨基的合適的保護基團為例如酰基，例如，鏈烷酰基如乙酰基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基，或芳酰基如苯甲酰基。對于上述保護基團的去保護條件必須隨保護基團的選擇而變化。因此，例如，酰基如鏈烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以，例如，通過用合適的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解脫去。或者，酰基如叔丁氧基羰基可以通過用合適的酸，例如，鹽酸、硫酸或磷酸或TFA處理脫去，芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可以，例如，通過在催化劑如披鈀碳存在下氫化或通過用Lewis酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對于伯氨基的合適的替代保護基團為，例如，鄰苯二甲酰基，其可通過用烷基胺，例如，二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
對于羥基的合適的保護基團為，例如，酰基如鏈烷酰基(如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基如芐基。對于以上保護基團的去保護條件將必須隨著保護基團的選擇而變化。因此，例如，酰基如鏈烷酰基或芳酰基可以，例如，通過用合適的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解脫去。或者，芳基甲基如芐基可以，例如，經催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
對于羧基的適合的保護基團為，例如，酯化基團，例如甲基或乙基，它們可以例如通過用堿如氫氧化鈉水解脫去或例如叔丁基，它可以例如通過用酸例如有機酸如TFA處理脫去，或例如芐基，它可以通過經催化劑如披鈀碳的氫化脫去。
采用化學領域熟知的常規技術，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護基團。
在式(I)化合物具有足夠的堿性或酸性以形成穩定的酸或堿的鹽的情況下，給予作為鹽的化合物可能是適宜的，而藥學上可接受的鹽可通過常規方法如以下描述的那些方法制備。合適的藥學上可接受的鹽的實例為與酸形成的有機酸加成鹽，所述酸形成生理學上可接受的陰離子，例如，對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮基戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成合適的無機鹽如硫酸鹽、硝酸鹽和鹽酸鹽。
采用本領域熟知的標準方法，例如，通過使具有足夠堿性的式(I)化合物(或其酯)與提供生理學上可接受的陰離子的合適的酸反應，可以獲得藥學上可接受的鹽。通過在含水介質中用1當量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)處理式(I)化合物(和在某些情況下處理酯)，接著采用常規純化技術，也可能由本發明的大多數化合物制備相應的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。
可以以前藥的形式給予式(I)化合物，前藥在人體或動物體內可被裂解而產生式(I)化合物。前藥的實例包括式(I)化合物的體內可水解的酯。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內可水解的酯為，例如，在人體或動物體內可被水解而產生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。
對于含有羧基的式(I)化合物的適合體內可水解的酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲基、C1-6鏈烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-環己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并可在本發明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的適合體內可水解的酯包括無機酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚。α-酰氧基烷基醚的實例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基來說，其它形成體內可水解的酯的基團包括鏈烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。對于苯甲酰基的取代基的實例包括嗎啉基和哌嗪基，并通過亞甲基連接其環氮原子于苯甲酰基環的3-或4-位上。
式(I)化合物的體內可裂解的前藥也包括含有羧基的式(I)化合物的體內可水解的酰胺，例如，N-C1-6烷基或N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N-二乙基酰胺。
升高PDH活性的化合物的鑒定為本發明的主題。例如，采用下面提出的一種或多種方法可以評價這些特性(a)體外PDH活性的升高這種測定法測定試驗化合物升高PDH活性的能力。通過聚合酶鏈反應(PCR)和隨后的克隆可以獲得編碼PDH激酶的cDNA。這可表達于合適的表達系統中，以獲得具有PDH激酶活性的多肽。例如，發現通過在大腸桿菌(E.Coli)中表達重組蛋白所獲得的大鼠PDH激酶II(rPDHKII)顯示PDH激酶活性。
在rPDHKII(Genbank登記號U10357)的情況下，通過PCR從大鼠肝cDNA分離編碼該蛋白的1.3kb片段并克隆到載體(例如pQE32-Quiagen Ltd.)中。將重組構件轉化入大腸桿菌(例如M15pRep4-QuiagenLtd.)中。鑒定重組克隆，分離質粒DNA并進行DNA序列分析。選擇具有期望的核酸序列的一個克隆用于表達工作。在細菌系統中用于裝配重組DNA分子和表達重組蛋白的方法的細節可見標準教科書如Sambrook等，1989，分子克隆-實驗室手冊，第二版，Cold SpringHarbour Laboratory Press。用于該測定中的其它已知的PDH激酶可以被克隆并以類似的方法表達。
為表達rPDHKII的活性，用含有rPDHKII cDNA的pQE32載體轉化大腸桿菌株M15pRep4細胞。該載體將6-His標記物(tag)結合到蛋白質N-末端上。使大腸桿菌生長至0.6(600nM)的光密度，并通過加入10μM異丙基硫代-β-半乳糖苷酶誘導蛋白質表達。使細胞于18℃生長18小時并離心收獲。通過均化使再懸浮的細胞漿溶解，經以24000xg離心1小時除去不溶性物質。用經20mM三(羥甲基)氨基甲烷-氯化氫、20mM咪唑、0.5M氯化鈉(pH 8.0)洗滌的鎳螯合的次氮基三乙酸樹脂(Ni-NTAQuiagen Ltd.)基質(Quiagen)從上清液中除去6-His標記的蛋白，然后用含有20mM三(羥甲基)氨基甲烷-氯化氫、200mM咪唑、0.15M氯化鈉(pH 8.0)的緩沖液洗脫結合的蛋白。合并含6-His蛋白的洗脫部分，并以在10％甘油中的等分液于-80℃貯存。
對測定中的每批新的貯備酶(stock enzyme)進行滴定，以確定在該測定條件下產生PDH約90％抑制的濃度。對代表性的批，貯備酶稀釋至7.5μg/ml。
為測定新化合物的活性，用10％DMSO稀釋化合物并取10μl轉移至96-孔測定板的各孔中。對照孔含有20μl 10％DMSO以代替化合物。在PDH激酶的存在下，將含有50mM磷酸鉀緩沖液(pH 7.0)、10mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)-N，N-四乙酸(EGTA)、1mM芐脒、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)、0.3mM對甲苯磺酰基-L-賴氨酸氯代甲基酮(TLCK)、2mM二硫蘇糖醇(DTT)、重組rPDHKII和化合物的40μl緩沖液于室溫下溫育45分鐘。為測定PDH反應的最大速率，第二系列的對照孔含有10％DMSO以代替化合物，并省略rPDHKII。然后通過加入在總體積50μl中的5μM ATP、2mM氯化鎂和0.04U/ml PDH(豬心PDH，SigmaP7032)誘發PDG激酶活性，將測定板于室溫下溫育另外45分鐘。再通過加入底物(在總體積80μl中的2.5mM輔酶A、2.5mM硫胺素焦磷酸素(輔羧酶)、2.5mM丙酮酸鈉、6mM NAD)測定PDH的殘留活性，然后將測定板于室溫下溫育90分鐘。使用板讀出分光儀，經測量340nm處的光密度，確立還原的NAD(NADH)的產生。用來自12種濃度的化合物的結果，以常規方法測定試驗化合物的ED50。(b)分離的原代細胞的體外PDH活性的升高這種測定法測定化合物在大鼠原代肝細胞中刺激丙酮酸氧化的能力。
通過Seglen(方法ods Cell Biol.(1976)13，29-33)所述的兩步膠原酶消化法分離肝細胞，并鋪于6-孔培養板(Falcon Primaria)中，每孔含有在Dulbecco’s改良Eagles培養基(DMEM，Gibco BRL)(含10％胎牛血清(FCS)、10％青霉酸/鏈酶素(Gibco BRL)和10％非-必需氨基酸(NEAA，Gibco BRL))中的600000活細胞。于37℃、5％二氧化碳下溫育4小時后，用含有除10nM地塞米松和10nM胰島素外，還含有如上的NEAA和青霉酸/鏈酶素的極限必需培養基(MEM，Gibco BRL)替換該培養基。
第二天，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌細胞，用含有在0.1％DMSO中的所需濃度的待測化合物的1mlHEPES-緩沖的Krebs溶液(25mMHEPES、0.15M氯化鈉、25mM碳酸氫鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣、1mM硫酸鎂、1mM磷酸二氫鉀)替換培養基。對照孔僅含有0.1％DMSO，用10μM已知的活性化合物處理，測定最大應答。于37℃、5％二氧化碳下，經40分鐘的預溫育后，用丙酮酸鈉脈沖調節細胞至0.5mM的終濃度(含1-14C丙酮酸鈉(Amersham產品CFA85)0.18Ci/mmol)12分鐘。然后除去培養基并轉移至一試管中，用含保留(suspended)中心孔的塞子立即密封該試管。用50％苯基乙胺飽和在中心孔中的吸附劑，通過加入0.2μl 60％(w/v)高氯酸(PCA)釋放培養基中的二氧化碳。經液體閃爍計數測定吸附劑中捕獲的釋放的14CO2。用來自7種濃度的化合物的結果，以常規方法測定試驗化合物的ED50。(c)體內PDH活性的升高化合物在大鼠相關組織中增加PDH活性的能力可采用下文所述的試驗測定。典型地，PDH以其活性的、非磷酸化形式的比例的增加可在單次給予活性化合物后，在肌肉、心、肝和脂肪組織中檢測到。在重復給予該化合物后，可以期望這將導致血葡萄糖的降低。例如，以150mg/kg腹腔內單次給予DCA，一種已知通過抑制PDH激酶激活PDH的化合物(Whitehouse，Cooper and Randle(1974)Biochem.J.141，761-774)，可增加為它的活性形式的PDH的比例(Vary等(1988)Circ.Shock 24，3-18)，在重復給藥后引起血漿葡萄糖的明顯降低(Evans andStacpoole(1982)Biochem.Phamacol.31，1295-1300)。
用單劑量或多劑量的在合適的溶媒中的所關注的化合物經口管飼處理各組大鼠(體重范圍140-180g)。對照組的大鼠僅用溶媒處理。在預定的時間，在最后給予化合物后，最終麻醉動物，取出組織并用液氮冷凍。為測定PDH活性，在液氮中碎裂肌肉樣品，然后在4體積的緩沖液(含有40mM磷酸鉀(pH 7.0)、5mM EDTA、2mM DTT、1％Triton X-100、10mM丙酮酸鈉、10μM苯基甲磺酰氯(PMSF)以及亮抑酶肽、胃酶抑制劑A和抑酶肽各2μg/ml)中，在Polytron勻漿器中經1個30秒鐘的裂解均化。在測定前離心提取物。通過Siess和Wieland(Eur.J.Biochem(1972)26，96)的方法，用從豬心制備的PDH磷酸酶處理一部分提取物20μl提取物、40μl磷酸酶(1∶20稀釋液)，以終體積125μl(含有25mM氯化鎂、1mM氯化鈣)。將未處理的樣品的活性與如此制備的去磷酸化提取物的活性比較。通過Stansbie等(Biochem.J.(1976)154，225)的方法測定PDH活性。在20μg/ml對-(對-氨基-苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU/ml芳基胺轉移酶(AAT)的存在下，在含有100mM三(羥甲基)氨基甲烷、0.5mM EDTA、50mM氟化鈉、5mM 2-巰基乙醇和1mM氯化鎂(pH 7.8)的緩沖液中，將50μl提取物與0.75mM NAD、0.2mM輔酶A、1.5mM硫胺素焦磷酸(TPP)和1.5mM丙酮酸鈉一起溫育。通過Tabor等(J.Biol.Chem.(1953)204，127)的方法，從鴿肝制備AAT。通過AABS的還原率測定乙酰輔酶A的形成率，而AABS的還原率則是通過在460nm處的光密度的降低來指示的。
通過基本類似的方法制備肝樣品，但在提取緩沖液中不包括丙酮酸鈉，并加入到磷酸酶溫育物中，以達到5mM的終濃度。
用活性化合物處理動物，引起組織中的PDH復合物活性增加。這可通過活性PDH的量的增加指明(通過未處理提取物活性作為用磷酸酶處理后相同提取物中總PDH活性的百分比確定)。
根據本發明的另一方面，提供一種藥用組合物，它包含如前定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
所述組合物可以為適用于口服給藥的形式，例如，作為片劑或膠囊，對于胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內、血管內或輸注)而言，例如，作為無菌溶液、懸浮液或乳液，對于局部給藥而言，例如，作為軟膏劑或乳膏劑，或者對于直腸給藥而言，例如，作為栓劑。一般來說，可以以常規方法，采用常規賦形劑制備以上的組合物。
本發明的組合物以單位劑型提供更為有利。所述化合物正常應以每平方米動物體表面積5-5000mg，即大約0.1-100mg/kg范圍內的單位劑量給予溫血動物。設計單位劑量的范圍在例如1-100mg/kg，優選1-50mg/kg，這通常可提供治療上的有效劑量。單位劑量形式如片劑或膠囊將通常含有，例如，1-250mg的活性成分。
根據本發明的另一方面，提供一種如前定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其用于通過療法治療人或動物體的方法中。
我們發現本發明的化合物升高PDH活性，因而具有降低血葡萄糖的重要作用。
本發明的另一個特征是用作藥物的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
正是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯可方便地用作在溫血動物如人體中產生升高PDH活性的藥物。
特別是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯可用作在溫血動物如人體中治療糖尿病的藥物。
在本發明的另一方面，特別是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯可用作在溫血動物如人體中治療糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥物。
因此，根據本發明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于在溫血動物如人體中產生升高PDH活性的藥物中的用途。
因此，根據本發明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于在溫血動物如人體中治療糖尿病的藥物中的用途。
因此，根據本發明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于在溫血動物如人體中治療糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥物中的用途。
根據本發明的另一個特征，提供用于在需要此種治療的溫血動物如人體中產生升高PDH活性的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
根據本發明的另一個特征，提供在需要此種治療的溫血動物如人體中治療糖尿病的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
根據本發明的另一個特征，提供在需要此種治療的溫血動物如人體中治療糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如前定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
如上所述，用于療效性或預防性治療具體的疾病狀態所需的劑量大小將必須根據所治療的宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴重性而變化。優選使用1-50mg/kg范圍內的日劑量。然而，日劑量將必須根據所治療的宿主、給藥的具體途徑和待治療疾病的嚴重性而變化。因此，最適劑量可由治療任何具體病人的醫師決定。
在此描述的PDH活性的升高可以作為單一療法應用，或者除本發明的主題外，還可以包括一種或多種其它物質和/或治療。這樣的聯合治療可以通過同時、順序或分開給予治療的單一成分而實現。例如，在治療糖尿病時，化學治療可包括下列主要的幾類治療i)胰島素；ii)設計為刺激胰島素分泌的胰島素促分泌劑(如格列本脲、甲苯磺丁脲、其它磺酰脲類)；iii)口服降血糖藥如對二甲雙胍、噻唑烷二酮；iv)設計為減少腸對葡萄糖的吸收的藥物(如阿卡波糖)；v)設計為治療慢性高血糖并發癥的藥物；vi)用于治療乳酸血癥的其它藥物；vii)脂肪酸氧化抑制劑；viii)降脂藥；ix)用于治療冠心病和外周血管疾病的藥物如阿司匹林、己酮可可堿、西洛他唑；和/或x)硫胺素。
如上所述，本發明定義的化合物因為其升高PDH活性的能力非常重要。因此，本發明的此類化合物可以用于以下疾病狀態，包括糖尿病、外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌疾病、心肌缺血、大腦局部缺血和再灌注、肌無力、高脂血癥、阿爾茨海默氏病和/或動脈粥樣硬化，尤其外周血管疾病和心肌缺血。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽除了用作治療藥物外，它們還可用作在實驗室動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中，用于評價升高PDH活性的體外和體內試驗系統的開發和標準化工作(作為研究新治療劑的一部分)的藥理學工具。
現在，本發明將由以下非限制性實施例加以說明，其中，除非另外說明，否則(i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作在室溫或環境溫度下，即在18-25℃的溫度范圍內且在惰性氣體如氬氣的氣氛下進行；(ii)有機溶液經無水硫酸鎂干燥；在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高可達60℃的浴溫下，使用旋轉蒸發器蒸發溶劑；(iii)層析意指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進行；其中涉及的硅膠Mega Bond Elut柱，這指含有10g或20g或50g的40微米粒徑的硅膠，所述硅膠包含在60ml一次性注射器中并由多孔板支持，其得自Varian，Harbor City，Califomia，USA，商品名為“Mega Bond ElutSI”；“Mega Bond Elut”為商標；其中Biotage柱意指含KP-SILTM硅膠(60，粒徑32-63mM)的柱，由Biotage，Dyax公司的分公司.，1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA供應；(iv)其中Chem Elut柱意指用于吸附親水性物質的“親水基質”提取柱，即含有特別級的熱堿處理的、高純度的、惰性硅藻土(預先緩沖至pH 4.5或9.0，加入相-分離過濾材料)的聚丙烯管，按照生產商的指示使用，得自Varian，Harbor City，California，USA，商品名為“Extube，ChemElut”；“Extube”為Intemational Sorbent Technology Limited的注冊商標；(v)其中ISOLUTE柱指吸附堿性或酸性物質的“離子交換”提取柱，即含有特別級的離子交換吸附劑、高純度的、表面至pH約7，加入相-分離過濾材料的聚丙烯管，按照生產商的指示使用，得自Varian，Harbor City，Caiifornia，USA，商品名為“Extube，Chem Elut，ISOLUTE”；“Extube”為Intemational Sorbent Technology Limited的注冊商標；(vi)一般來說，反應過程通過TLC跟蹤，反應時間僅為說明的目的而給出；(vii)終產物具有滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(viii)得率僅為說明的目的而給出，并不是必須經復雜的過程才能獲得的；如果需要更多的材料，可重復制備；(ix)NMR數據在給出時，為主要鑒定質子以相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的每百萬分之幾(ppm)的δ值的形式，其采用全氘化的二甲亞砜(DMSO-δ6)作為溶劑(除非另外指明)于300MHz測定，其它溶劑(在文中指明)包括氘化氯仿-CDCl3；偶合常數(J)以Hz為單位給出；當進行這種歸屬時，Ar指芳族質子；(x)化學符號具有其通常的意義；采用SI單位和符號；(xi)減壓給出為以帕斯卡(Pa)表示的絕對壓力；升壓用表壓以巴為單位給出；(xii)溶劑比例用體積體積(v/v)術語給出；(xiii)質譜(MS)采用直接暴露探針，以化學離子化(CI)模式，用70電子伏的電子能量進行；其中所指的離子化通過電子撞擊(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)完成；值用m/z給出；一般來說，只有指示母體質量的離子被報告，除非另外指明，所給出的值為(M-H)-；(xiv)Oxone為E.I.du Pont de Nemours & Co.，Inc.的商標，且指過氧化一硫酸鉀；(xv)使用下列縮寫ether 乙醚；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMA N，N-二甲基乙酰胺；
TFA 三氟乙酸；NMP N-甲基吡咯烷-2-酮；SM原料；DMSO 二甲亞砜；EtOAc 乙酸乙酯；MeOH 甲醇；EtOH 乙醇；DCM 二氯甲烷；THF 四氫呋喃；和(xvi)其中在名稱開始處給出的(R)或(S)立體化學，除非另外指明，應該理解所指出的立體化學指如式(I)中所述的-NH-C(O)-C*(Me)(CF3)(OH)中心。
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯， 其中n為1或2；R1為氯、氟、溴、甲基或甲氧基；R2選自下面三組中的一個基團i)鹵代基、硝基、羥基、氨基或氰基；ii)-X1-R5，其中X1為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6、-CO-、-CONR6、-NR6CO-、-NR6SO2-或NR6CONR7-；其中R6和R7獨立為氫或由一個或更多個A任選取代的C1-4烷基；和R5選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈烯基、由一個或更多個A任選取代的C2-6鏈炔基、由一個或更多個D任選取代的苯基、由一個或更多個D任選取代的苯基C1-6烷基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的雜芳基環或在環碳上由一個或更多個D任選取代的(雜芳基環)C1-6烷基；其中所述雜芳基環為合有1-2個氮原子的碳連接的6元環或含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元環；和其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)在環碳上由一個或更多個D任選取代的氮-連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；R3為由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C3-7環烷基、由一個或更多個D任選取代的苯基、在環碳上由一個或更多個D任選取代的、含有1-2個氮原子的碳連接的6元雜芳基環或在環碳上由一個或更多個D任選取代的、含有1-3個獨立選自O、N和S的雜原子的碳連接的5元雜芳基環；和其中如果所述5元雜芳基環含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；A選自羥基、氨基、鹵代基、羧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基；D選自i)-Xa-Rc，其中Xa為直接的鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-NRdSO2-、-NRdCO-、-NRdCONRe-、-NRd-或-CONRd-；其中Rd和Re獨立為氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-4烷基；Rc選自氫或由一個或更多個羥基或C1-4烷氧基任選取代的C1-6烷基；ii)在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的4-8元Het，且其中如果所述4-8元Het含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；iii)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如此前所定義和Xb為-S-、-SO-或-SO2-；iv)氰基或鹵代基；和V)-Xc-Rf，其中Xc為-C(O)-或-SO2-和Rf為在環碳上由一個或更多個選自羥基、鹵代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團任選取代的氮連接的4-8元雜環基，且其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可由選自G的基團任選取代；G選自由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基、由一個或更多個A任選取代的C1-6鏈烷酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷基磺酰基、由一個或更多個A任選取代的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、由一個或更多個A任選取代的N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和由一個或更多個A任選取代的苯甲酰基；和R4為氫或氟。
2.一種權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中n為2。
3.一種權利要求1或2中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中R1為甲基、氯或氟。
4.一種權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中R2為氯、氟、溴、碘、硝基、氨基、甲氧基、乙酰基氨基、羥基、C1-4烷硫基(任選由羥基取代)、C1-4烷基亞硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-(C1-4烷基)氨基(任選由羥基、甲氧基、二甲基氨基或氨基甲酰基取代)、嗎啉基、4-乙酰基哌嗪-1-基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、芐基氨基、苯氧基、苯基硫基(任選由N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基取代)或苯基亞硫酰基(任選由N-(C1- 4烷基)2氨基甲酰基取代)。
5.一種權利要求1-4中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中R3為甲基、乙基(任選由羥基取代)、異丙基、丁基(任選由羥基取代)、苯基[任選由鹵代基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、乙基氨基(任選由羥基取代)、甲磺酰基、氮雜環丁烷基羰基、嗎啉基羰基或吡咯烷基羰基(任選由羥基取代)取代]或碳連接的吡啶基[任選由氨基取代]。
6.一種權利要求1-5中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中R4為氫。
7.一種式(I)的化合物，它選自(R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代嗎啉基)-4-(乙基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-(1-氧硫代嗎啉基)-4-(異丙基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代嗎啉基)-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代嗎啉基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-(1，1-二氧硫代嗎啉基)-4-(異丙基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-(2-氯-4-乙基磺酰基-3-甲硫基苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-(4-甲磺酰基-3-甲硫基-2-氯代苯基)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(乙磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-3-[1-(4-乙酰基)哌嗪基]-4-(甲磺酰基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-嗎啉基-4-(甲磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(異丙基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；和(R)-N-[2-氯-3-嗎啉基-4-(異丙基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
8.一種制備權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯的方法，該方法(其中變化的基團除非另外說明，如對式(I)化合物所定義)包括(a)使保護的式(II)化合物去保護 其中Pg為醇保護基團；(b)氧化式(III)化合物 (c)使式(IV)化合物 與式(V)的酸偶合 其中X是OH；(d)使式(IV)的苯胺與式(V)的活化的酸衍生物偶合；其后如果需要i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基團；或iii)形成藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
9.一種藥用組合物，它包含權利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
10.一種用于通過療法治療人或動物體的方法中的權利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。
11.一種權利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于在溫血動物如人中治療糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的藥物中的用途。
全文摘要
描述了一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯,其中:n為1或2;R
文檔編號C07D205/04GK1387509SQ0081524
公開日2002年12月25日 申請日期2000年8月30日 優先權日1999年9月4日
發明者R·J·布特林, J·E·佩斯, M·H·布洛克, T·諾瓦克, J·N·布羅斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司