專利名稱：毒蕈堿拮抗劑的制作方法
背景技術：
本發明涉及用于治療認知障礙的1，4-二取代哌啶的酰胺衍生物，包含這些化合物的藥用組合物、使用這些化合物的治療方法，并涉及與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合用藥的所述化合物的用途。
最近，阿爾滋海默氏病和其它的認知障礙已經受到許多的關注，然而這些疾病的治療還不十分成功。按照Melchiorre等(J.Med.Chem.(1993)，36，3734-3737)，選擇性拮抗M2毒蕈堿性受體尤其是與M1毒蕈堿性受體有關的的化合物應具有對抗認知障礙的活性。Baumgold等(Eur.J.of Pharmacol.，251，(1994)315-317)公開作為高選擇性m2毒蕈堿拮抗劑的3-α-氯代帝貝靈。
WO 96/26196和WO 98/05292公開了用于治療認知障礙例如阿爾滋海默氏病的哌啶衍生物毒蕈堿拮抗劑。具體地說，WO 98/05292公開以下通式的化合物， 其中，特別是，Y為CH，Z為N，X為-SO2-，R為取代苯基，R1和R21各為H或一起形成亞乙二氧基，R3、R4、R26和R27為氫，R2為N-取代的4-哌啶衍生物，其中N-取代基可以是氨基取代的苯甲酰基或吡啶羧基。在PCT/US 99/12821中公開了其中由吡啶環替代的苯環的類似化合物。本發明化合物代表WO 98/05292和PCT/US 99/12821的選擇發明。
發明概述本發明涉及結構式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中 Q和Q1各為-CH＝，或Q和Q1中的一個為-CH＝而另一個為-N＝；X為-CH2-或 Y和Z獨立選自-C(R5)＝，或Y和Z中的一個為-C(R5)＝而另一個為-N＝；R1為1-3個獨立選自H、鹵素和(C1-C6)烷氧基的取代基；R2和R5獨立為1-3個獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基；和R3和R4獨立選自H和(C1-C6)烷基。
一組優選化合物為其中Y和Z兩者為-C(R5)＝，其中R5優選為H、甲基或鹵素的化合物。也優選其中Y為-CH＝，Z為-N＝且R2為氫的化合物。
R1優選為鹵素，更優選為氯，或甲氧基。具體地說，R1為3-氯或4-甲氧基。
Q和Q1每一個優選為-CH＝。
優選R2取代基為Cl、F和甲基；更優選3-甲基。
R3和R4優選各為H。
與在WO 98/05292和PCT/US 99/12821中具體公開的化合物相比較，它們當中沒有一個含有2-氨基-苯甲酰胺(即鄰氨基甲酰胺(anthranilamide))或2-氨基吡啶甲酰胺部分，本發明化合物對m2受體顯示令人驚奇的更高的選擇性，并且還顯示改善的口服吸收和體內效力。
在另一方面，本發明涉及含有在藥學上可接受的載體中的治療有效量的式I化合物的藥用組合物。本發明也涉及使用式I化合物或包含式I化合物的藥用組合物治療認知疾病或神經變性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的本發明化合物或組合物。
在又一方面，本發明涉及治療認知疾病或神經變性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的式I化合物和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合。
在最后的一個方面，本發明涉及治療認知疾病或神經變性疾病的試劑盒，在分開的容器中包含單一包裝的用于聯合給藥的藥用組合物，在一個容器中包含在藥學上可接受的載體中的式I化合物和在第二個容器中包含在藥學上可接受的載體中的乙酰膽堿酯酶抑制劑，合并的量為有效量。詳細描述如在此使用的那樣，鹵素表示氟、氯、溴或碘。
當變量在結構式中出現多于一次時，例如當R1為兩或三個取代基時，出現多于一次的每個變體的具體含義可獨立選自對該變量的定義。
式I化合物可以非溶劑化以及包括水合形式在內的溶劑化形式存在。一般來說，就本發明的目的而言，與藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等形成的溶劑化形式等同于溶劑化形式。
式I化合物可與有機酸和無機酸形成藥學上可接受的鹽。用于形成鹽的適宜的酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、枸櫞酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領域技術人員熟知的其它無機酸和羧酸。通過以常規方法使游離堿形式與足量的所需的酸接觸以產生鹽，可制備這些鹽。通過用適宜的稀的堿性水溶液例如稀的氫氧化鈉、碳酸鉀、氨水或碳酸氫鈉水溶液處理鹽，可重新生成游離堿形式。在某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度上，游離堿形式多少有些不同于它們各自的鹽形式，但對于本發明的目的而言，這些鹽以不同的方式等同于它們的各自的游離堿形式。
使用本領域技術人員熟知的方法，例如通過在WO 98/05292中公開的方法，可制備式I化合物。熟練的技術人員將意識到可以使用其它的方法，并且這些方法可適當地加以改進，以制備式I范圍內的其它化合物。
優選如以下反應流程(在流程和描述中使用的縮寫如下定義)中所示制備如上定義的式I化合物。一般來說，通過式II的胺與式III的鄰氨基苯甲酸或煙酸偶合，可制備式I化合物。 使用本領域熟知的方法，例如在溶劑如CH2Cl2或DMF中，在堿例如N-甲基-嗎啉存在下，通過用酸III和脫水劑如EDCl和HOBt處理胺II，進行這種反應。
通過本領域已知的多種方法制備式II的起始原料。在以下反應流程中，顯示了用于制備起始原料的一般方法和試劑，盡管本領域技術人員將認識到制備本發明化合物不限于這些方法或試劑。
按照流程A，可制備式IIa化合物，其中Q和Q1各為-CH＝和X為-CH2-流程A 按照流程B，可制備式IIb化合物，其中Q和Q1各為-CH＝，R1為烷氧基和X為 流程B 按照流程C，用得自流程B的溴代-苯基中間體起始，可以制備式IIc化合物，其中Q和Q1各為-CH＝，R1為鹵素和X為 流程C 該方法基本包括如在流程B中的相同方法，但是顛倒了連接苯基磺酰氟和哌啶酮的順序。
按照流程D，可以制備式IId的原料化合物，其中X為-CH2-，Q為-CH＝和Q1為-N＝流程D 按照流程E，可以制備式IIe的原料化合物，其中X為-CH2-，Q為-N＝和Q1為-CH＝流程E另外，按照流程F，可以制備式IIa化合物，其中Q和Q1各為-CH＝和X為-CH2-流程F
在以上方法中，反應期間有時需要和/或必須保護某些基團。本領域技術人員熟知的常規保護基團是可操作的。反應或這些反應后，通過標準方法可除去保護基團。
如果必要或需要，通過一或多種以下步驟可進行以上反應(a)從如此產生的化合物除去任何保護基團；(b)將如此產生的化合物轉變為藥學上可接受的鹽、酯和/或溶劑合物；(c)將如此產生的與式I相符的化合物轉變成與式I相符的另一種化合物，和(d)分離式I化合物，包括分離式I的立體異構體。
基于前述反應順序，本領域的那些技術人員將能夠選擇所需的起始原料，以產生與式I相符的任何化合物。
式I化合物顯示出選擇性的m2和/或m4毒蕈堿拮抗活性，其與用于治療認知障礙和/或其癥狀的藥物活性相關。認知障礙的實例為阿爾滋海默氏病和早老性癡呆，經治療可導致記憶和學習上的改善。
在涉及指明m1和m2毒蕈堿拮抗劑活性的實驗方法中，式I化合物顯示出藥理活性。這些化合物在藥物治療劑量下無毒性。以下是試驗方法的描述。毒蕈堿結合活性對本發明的化合物抑制結合于克隆的人m1、m2、m3和m4毒蕈堿性受體亞型的能力進行了試驗。在這些研究中，受體來源為其表達每一種受體亞型的穩定轉染的CHO細胞系的膜。生長后，使細胞沉淀，隨后在50體積的冷的10mM Na/K磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(緩沖液B)中，使用Polytron勻漿化。在4℃下，以40,000xg將勻漿物離心20分鐘。丟棄生成的上清液，在20mg濕組織/ml的最終濃度下將沉淀重懸浮于緩沖液B中。這些膜在-80℃下貯存直到在以下描述的結合試驗中使用。
使用3H-奎寧環基二苯乙醇酸酯(QNB)(Watson等，1986)進行對克隆的人毒蕈堿受體的結合。簡言之，在25℃下，將膜(大約8、20和14μg的蛋白試驗物分別用于包含m1、m2和m4的膜)與3H-QNB(最終濃度100-200pM)和增加濃度的未標記藥物一起以最終體積2ml孵育90分鐘。在1μM阿托品存在下，測定非特異性結合。通過使用Skatron過濾裝置，經GF/B玻璃纖維濾膜真空過濾來終止孵育，且用冷的10mM Na/K磷酸鹽緩沖液(pH7.4)洗滌濾膜。向濾膜加入液體閃爍合劑，并把小瓶孵育過夜。在液體閃爍計數儀上將結合的放射配體定量(50％效力)。使用EBDA計算機程序(McPherson，1985)分析得到的數據以得到IC50值(即化合物抑制結合達到50％所需要的濃度)。然后使用下面的公式(Cheng和Prusoff，1973)測定親和性值(Ki)； 因而，較低的KI值表明較大的結合親和性。
為測定化合物結合m2受體的選擇性程度，使m2受體的KI值除以ml受體的KI值。較高的比例表明對結合m2毒蕈堿性受體的較大的選擇性。微量透析法下面的方法用于顯示化合物作為m2拮抗劑起作用。手術為這些研究，用戊巴比妥鈉(54mg/kg，ip)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)，并放置于Kopf sterotaxic裝置上。暴露顱骨，并在距前囟門前面0.2mm和側面3.0mm的點上鉆透至硬腦脊膜。在這些坐標點上，通過鉆透的開口把導管定位于硬腦脊膜的外部邊緣，垂直下降至2.5mm的深度，用齒骨質永久固定于骨螺旋(bonescrews)。手術后，將阿莫西林(40mg/kg，ip)給予大鼠，并各自居住在改進的籠子中。開始微量透析方法之前，允許存在大約3-7天的恢復期。微量透析從Bioanalytical Systems，Inc.(BAS)得到所有用于進行體內微量透析的裝置和儀器。微量透析方法包括通過導管把一支細的、針狀可灌注探針(CMA/12.3mm×0.5mm)插入到導管末端下紋狀體中3mm的深度。預先用管將探針與微量注射泵(CMA/100)連接。捕抓大鼠，用繩子栓住，隨后插入探針，將大鼠放置于帶有稻草(litter)材料的大的、透明的、有機玻璃杯中并可接近食物和水。在2μl/min下，用含5.5mM葡萄糖、0.2mM L-抗壞血酸和1μM溴化新斯的明(在pH7.4下)的林格氏緩沖液(NaCl 147mM、KCl 3.0mM、CaCl21.2mM、MgCl21.0mM)灌注探針。為得到穩定的基線讀數，收集部分(fractions)前使微量透析進行90分鐘。使用冷凍收集器(CMA/170或200)，于3小時內，以10分鐘間隔獲到部分(20μl)。收集四至五個基線的部分，隨后將受試藥物或藥物的組合給予動物。完成收集后，將每只大鼠尸體解剖以測定準確的探針位置。乙酰膽堿(ACh)分析使用HPLC/電化學檢測測定在收集的微量透析液樣品中的ACh的濃度。將樣品自動注射(Waters 712冰凍樣品信息處理機)到高分子分析型HPLC柱(BAS，MF-6150)中，并用50mMNa2HPO4(pH8.5)洗脫。為防止細菌生長，在流動相中包括Kathon CG試劑(0.005％)(BAS)。然后將含分離的ACh和膽堿的分析柱的洗脫液立即通過偶聯于柱出口的固定化酶反應器柱體(BAS，MF-6151)。反應器包含共價結合于高分子主鏈的酶乙酰膽堿酯酶和膽堿氧化酶兩者。這些酶作用于ACh和膽堿導致化學計量收率的過氧化氫，使用配備有在500 mvolts工作電位下的鉑電極的Waters 460檢測儀電化學檢測過氧化氫。使用配備有微通道IEEE板的IBM 70型計算機進行數據獲取。使用“Maxima”層析法軟件(Waters公司)完成峰的積分和定量。在1ml/min的流速下，每個樣品的總操作時間為11分鐘。乙酰膽堿和膽堿的保留時間分別為6.5分鐘和7.8分鐘。為監測和校正可能的變化，在每一個樣品行列的開始、中間和結束時包括ACh標準物。
在ACh水平上的增加與突觸前m2受體拮抗相一致。
用于本發明的代表性和/或優選化合物的數據如下(在10mg/kgPO劑量下給予化合物)試驗結果
對本發明化合物，觀察到以下毒蕈堿拮抗活性的范圍m142.8nM-2071.3nMm20.12nM-9,65nMm37.3nM-3127.5nMm45.4nM-968.9nMM52.7nM-928.0nM選擇性范圍如下m1/m252-2925m3/m26-148m4/m24-162m5/m24-402微量透析范圍為112-194％。
在涉及與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合用藥的式I化合物的本發明一方面中，乙酰膽堿酯酶抑制劑的實例為E-2020(可從Eisai制藥公司得到)和庚基毒扁豆堿。
為由本發明描述的化合物制備藥用組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體制劑形式包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包括約5-約95％的活性成分。適宜的固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適于口服給藥的固體劑型。可在A.Gennaro(編輯)，Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明頓氏藥劑學)，第18版，(1990)，Mack出版公司，Easton，(Pennsylvania)中發現藥學上可接受的載體的實例和各種組合物的制備方法。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實例可被提及的有用于非腸道給藥的水或水-丙二醇溶液劑或加入甜味劑和遮光劑的用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑也可包括鼻內給藥的溶液劑。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液劑和為粉末形式的固體，其可與藥學上可接受的載體例如惰性壓縮氣體如氮氣組合。
也包括臨用前打算轉化為用于口服或非腸道給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發明化合物也可經皮傳遞。經皮組合物可以采取霜劑、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式并可以包括在本領域內為此目的的常規基質或貯庫型的經皮貼劑中。
優選化合物口服給藥。
藥用制劑優選為單位劑型。在這樣的形式中，制劑進一步細分成包含適量的活性化合物，例如達到所需目的的有效量的適宜大小的單位劑量。
按具體應用，活性化合物在制劑的單位劑量中的量可以是變化的或從大約1mg調整至大約100mg，優選大約1mg至大約50mg，更優選大約1mg至大約25mg。
所使用實際劑量可依患者的需要和所治療疾病的嚴重性而變化。對具體情況確定合適的給藥方案處于本領域技術范圍內。為便利給藥，總每天劑量可被分開并在需要時在一天內分次給予。
根據主治臨床醫師的判斷，考慮諸如像患者的年齡、病情和體重以及受治療癥狀的嚴重性的因素，將調節本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽給予的量和次數。一般用于口服給藥的每天推薦劑量方案可在大約1mg/天至大約300mg/天范圍內，優選1mg/天至50mg/天，以兩至四次分開的劑量給予。
當式I化合物用于與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合用藥，以治療認知障礙時，這兩種活性成分可同時一起給藥或序貫給藥，或可給予包含在藥學上可接受的載體中的式I化合物和乙酰膽堿酯酶抑制劑的單一藥用組合物。組合的成分可以任何常規口服或非腸道劑型例如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻噴霧劑等分開給藥或一起給藥。乙酰膽堿酯酶抑制劑的劑量可介于0.001-100mg/kg體重范圍內。
通過以下制備和實施例舉例說明在此公開的本發明，它們對本公開的范圍不應構成限制。另外的機制途徑和類似物結構對本領域技術人員而言是顯而易見的。在實施例中，以下術語被縮寫室溫(RT)、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、二甲基甲酰胺(DMF)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、乙基(Et)、乙酰基(Ac)、丙基(Pr)、叔丁氧基羰基(BOC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)、對-甲苯磺酸(p-TSA)、二甲基亞砜(DMSO)、3-氯過苯甲酸(mCPBA)、2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(DEC)、二溴二甲基乙內酰脲(hydantion)(DBDMH)。
使用相似的方法，但在步驟1中用合適的二芳基砜替代和在步驟5中用合適的羧酸替代，制備下式的化合物 其中變量如在表中那樣定義 實施例2 步驟1-3 步驟1將4-哌啶甲酸(100g)冷卻至0℃，并在30分鐘內加入TFAA(275ml)。在回流下，加熱生成的混合物3.5h，然后真空除去揮發性物質。將剩下的殘余物溶于EtOAc(800ml)中并用水(2×600ml)洗滌。經MgSO4干燥EtOAc層，過濾并蒸發，得到6(174g)，將其直接用于下一步驟。步驟2在回流下，將6(174g)和SOCl2(1L)的溶液加熱18h，然后在真空室中經蒸餾除去揮發性物料。加入己烷(600ml)，然后真空除去，得到7(189g)，將其直接用于下一步驟。步驟3在30分鐘內，向7(189g)和溴代苯(650ml)的溶液中分批加入AlCl3(207.9g)。在加入AlCl3過程中，混合物放熱至60℃。在回流下，加熱生成的混合物4h，冷卻至RT，攪拌16h并傾入到冰(2.4kg)和HCl水溶液(1L)的混合物中。攪拌20分鐘后，用EtOAc(4L然后2×2L)提取溶液，合并提取物，并用水(2L)和鹽水(2L)洗滌。用MgSO4干燥提取物，過濾，蒸發，得到深色油(306.1g)，將其溶于EtOAc(1L)中，用炭處理，通過Celite過濾，蒸發，得到8(296.6g)，將其直接用于下一步驟。步驟4-5 步驟4使用迪安-斯達克裝置，在回流下，加熱8(296.6g)、甲苯(3.0L)和p-TSA(9.1g)的混合物，直到再也收集不到水分。用飽和NaHCO3水溶液(2L)、鹽水(1L)洗滌反應混合物，經MgSO4干燥，過濾，蒸發，得到300g粗品棕色油，將其經硅膠層析法(4400ml的硅膠；吸附到600ml硅膠上的粗品；CH2Cl2洗脫液)純化。蒸發適當的部分后，分離出為白色固體的9(105g)，將其直接用于下一步驟。mp68-70℃。步驟5將9(39.85g)、EtOH(188ml)和2N NaOH(94ml)混合并在RT下攪拌30分鐘。真空除去揮發性物質，并用EtOAc(200ml)稀釋生成的稠厚的漿狀物，用冷水(2×50ml)洗滌。用EtOAc(2×75ml)提取合并的水部分，合并有機提取物，用鹽水(50ml)洗滌，經MgSO4干燥。過濾并蒸發后，分離得到為灰白色固體的10(32.2g)，將其直接用于下一步驟。步驟6-7 步驟6在10分鐘內，向Et2O(295ml)、10％ NaOH(124ml)和10(32.2g)的冷卻的(0℃)混合物中分批加入二碳酸二叔丁基酯(26g)。在0℃下，把生成的混合物攪拌5分鐘并在RT下攪拌1h，然后用Et2O(100ml)稀釋，除去水層。用Et2O(2×100ml)提取水層，并合并Et2O提取物，用水(2×50ml)洗滌，經MgSO4干燥。過濾并蒸發溶劑后，用甲苯(100ml)處理生成的油，蒸發甲苯，將生成的澄清油放置結晶，得到11(34.7g)，將其直接用于下一步驟。元素分析C19H26NO4Br％C ％H ％N ％Br理論值55.35 6.36 3.40 19.40實測值55.58 6.56 3.38 19.56步驟7將中間體11(5.00g)和THF(49ml)的溶液脫氣(3x真空/Ar清洗循環)并冷卻至-72℃(內溫)。以內溫保持在或低于-65℃這樣的速率加入N-BuLi(5.10ml的2.5M在己烷中的溶液)，然后把混合物攪拌7分鐘。以內溫在或低于-60℃這樣的速率加入對甲氧基磺酰氟(3.00ml)。在低溫下攪拌生成的溶液10分鐘；在-40℃下攪拌10分鐘；在0℃下攪拌15分鐘；在22℃下攪拌20分鐘，然后將其傾入到冰水中。用EtOAc(1×150ml；3×50ml)提取生成的混合物，用鹽水洗滌合并的有機提取物，經MgSO4干燥，過濾，蒸發，得到粗品金黃色油(8.35g)，將其經硅膠層析法(210g硅膠；4∶1己烷∶EtOAc然后2∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化。蒸發適當的部分后，分離得到為白色固體的12(4.35g)(71％收率)。mp184-185℃。步驟8如在實施例1步驟2中那樣，使用CH2Cl2(29ml)、TFA(5.82ml)、H2O(0.099ml)處理12(2.27g)。處理后，分離出為黃色固體的脫除保護的哌啶衍生物(2.27g)，并直接用于下一步驟。步驟9如在實施例1步驟3中那樣，使用N-叔丁氧基哌啶酮(5.68g)、CH2Cl2(28ml)、HOAc(0.32ml)和NaB(OAc)3H(1.68g)處理步驟8的產物(2.27g)。處理并純化后，以79％收率分離得到為白色泡沫的產物(2.60g)。HRMS理論值M.H+C31H43N2O7S587.2791；實測值587.2805。步驟10％C ％H ％N ％S理論值61.887.195.556.35實測值61.766.855.166.44步驟11如在實施例1步驟5中那樣，使用DMF(6.5ml)、HOBt(500mg)、iPr2EtN(1.72ml)、2-氨基-3-甲基苯甲酸(560mg)和EDCI(710mg)，處理步驟10的產物(1.20g)。處理并純化后，以91％收率分離得到為白色泡沫的以其游離堿形式存在的標題化合物(1.39g)。步驟12如在實施例1步驟6中那樣，使用EtOAc(23ml)、CH2Cl2(1.8ml)和HCl(1.25ml的4.0M在1，4-二噁烷中的溶液)處理步驟11的產物(1.39g)。處理后，通過從異丙醇中重結晶純化生成的白色固體。過濾生成的固體，并在75℃下真空(1mm Hg)干燥18h，以77％收率得到為白色固體的標題化合物鹽酸鹽(1.10g)。mp167.5-169℃。
使用相似方法，但在步驟6中用合適的磺酰氟替代和在步驟11中用合適的羧酸替代，制備下式化合物 其中變量如在表中那樣定義 實施例3 步驟1 步驟1如在實施例1步驟3中那樣，使用N-叔丁氧基哌啶酮(59g)、CH2Cl2(185ml)、HOAc(4.22ml)和NaB(OAc)3H(22g)處理10(25.03g)。處理并純化后，以85％收率分離出為白色粉末的13(31.0g)并直接用于下一步驟。步驟2以內溫保持在-75℃這樣的速率下，向13(3.49g)和THF(28ml)的冷卻(-75℃(內溫))的溶液中加入n-BuLi(2.96ml的2.5M在己烷中的溶液)，然后攪拌20分鐘。以內溫在或低于-72℃這樣的速率下加入間氯苯磺酰氟(1.10ml)。把生成的溶液緩慢溫熱至RT，在RT下攪拌16h并傾入到冰水中。用EtOAc(50ml)提取生成的混合物，用固體NaOH(4g)將水層的pH調節至11，并用EtOAc(3×25ml)提取生成的水層。用鹽水洗滌合并的有機提取物，經MgSO4干燥。過濾并蒸發，得到粗品油，將其經硅膠層析法(179g硅膠；76∶19∶5己烷∶EtOAc∶Et3N；47.5∶47.5∶5己烷∶EtOAc∶Et3N；76∶19∶5 EtOAc∶己烷∶Et3N作為洗脫液)純化。蒸發適當的部分后，以43％收率分離得到為白色固體的產物(1.78g)并直接用于下一步驟。步驟3如在實施例1步驟2中那樣，使用CH2Cl2(3ml)、TFA(0.6ml)、H2O(9.6μL)處理步驟2的產物(0.32g)。處理后，以73％收率分離得到為澄清油的產物(193.5mg)，并直接用于下一步驟。步驟4-5 步驟4向3，5-二-氟苯甲酸(1.0g)中加入HNO3(90％發煙的；3ml)。在RT下，將均勻的溶液攪拌20h，然后傾入到冰水(150ml)中。用CH2Cl2提取溶液，并經Na2SO4干燥合并的CH2Cl2層。過濾，濃縮，以34％收率得到為白色固體的所需中間體(435mg)，并直接用于下一步驟。步驟5將步驟4的產物(435mg)、NH4OAc(100mg)和濃NH4OH(10ml)混合在一起并分批加入Zn(1.0g)。(小心向混合物中加入Zn后檢測放熱！)。幾分鐘后，在回流下，把生成的混合物加熱1h。將溶液冷卻，過濾并濃縮，得到米色固體。用熱水研磨固體，收集固體并與甲苯(3×10ml)共蒸發干燥，以54％收率得到為白色固體的所需產物(200mg)，直接用于下一步驟。步驟6如在實施例1步驟5中那樣，使用DMF(0.75ml)、HOBt(41mg)、iPr2EtN(0.14ml)和步驟5的產物(55.5mg)和DEC(58mg)，處理步驟3的產物(100mg)。處理并純化后，以74％收率分離得到為游離堿形式的標題化合物(96mg)，為白色泡沫物。步驟7如在實施例1步驟6中那樣，使用EtOAc(1.5ml)和HCl(56μL的4.0M在1，4-二噁烷中的溶液)，處理步驟6的產物(96mg)。處理后，以79％收率分離得到為其鹽酸鹽的標題化合物(80.4mg)，為白色固體。mp＞155℃分解。
使用相似方法，制備下式的化合物 其中變量如在表中那樣定義 實施例4 將實施例2步驟10的產物(44mg)、CH3CN(0.5ml)、THF(0.25ml)、iPr2EtN(0.10ml)和N-甲基靛紅酸酐(33mg)一起混合，并在RT下攪拌24h。除去所有的揮發性物質后，經制備型板層析法(500μM；硅膠吸收劑；95∶5 EtOAc∶Et3N洗脫液)純化生成的殘余物，以75％收率得到為其游離堿形式的標題化合物(42.1mg)。
如在實施例1步驟6中那樣，處理游離堿形式的標題化合物，得到鹽酸鹽形式mp168℃以上分解。
使用相似的方法，制備以下化合物6A HRMS理論值MH+C29H33N4O3SClF571.1946；實測值571.1939。
使用相似的方法，但在步驟4中用合適的磺酰氟替代和在步驟5中用合適的羧酸替代，制備下式的化合物 其中變量如在表中那樣定義
權利要求
1.一種具有下面結構式的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中 Q和Q1各為-CH＝，或Q和Q1中的一個為-CH＝而另一個為-N＝；X為-CH2-或 Y和Z獨立選自-C(R5)＝，或Y和Z中的一個為-C(R5)＝而另一個為-N＝；R1為1-3個獨立選自H、鹵素和(C1-C6)烷氧基的取代基；R2和R5獨立為1-3個獨立選自H、鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基；和R3和R4獨立選自H和(C1-C6)烷基。
2.權利要求1的化合物，其中Y和Z兩者均為-C(R5)＝。
3.權利要求1的化合物，其中Y為＝CH-和Z為-N＝。
4.權利要求1的化合物，其中Q和Q1各為-CH＝。
5.權利要求1的化合物，其選自下式的化合物 其中變量如表中那樣定義 和下式化合物 其中變量如表中那樣定義
6.一種藥用組合物，它包含與藥學上可接受的載體組合的治療有效量的權利要求1的化合物。
7.權利要求1的化合物單獨或與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合在制備用于治療認知或神經變性疾病的藥物中的用途。
8.一種治療認知或神經變性疾病的試劑盒，該試劑盒包括在分開的容器中的用于聯合給藥的單一包裝藥用化合物，在一個容器中包含根據權利要求1的化合物，而在另一分開的容器中包含乙酰膽堿酯酶抑制劑，所述化合物和抑制劑各處于藥學上可接受的載體中且它們的合并量為有效量。
9.一種治療認知或神經變性疾病的方法，該方法包括給予患有所述疾病的患者有效量的權利要求1的化合物。
10.一種治療認知或神經變性疾病的方法，該方法包括給予患有所述疾病的患者有效量的權利要求1的化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合。
全文摘要
式(I)的1,4－二取代哌啶化合物的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物,其中Q和Q
文檔編號C07D405/14GK1374949SQ00813079
公開日2002年10月16日 申請日期2000年7月5日 優先權日1999年9月22日
發明者J·W·克拉德, J·A·科茨洛夫斯基, S·W·麥坎比, M·W·米勒, S·F·維斯 申請人:先靈公司