專利名稱：環狀乳酸齊聚物的制備方法
技術領域：
本發明涉及以乳酸為原料的環狀乳酸齊聚物的制備方法以及用此制備方法制備的環狀乳酸齊聚物。
另一方面，為了得到環狀齊聚物，在將乳酸脫水縮合時，先于常壓下145℃加熱3h之后再于150mmHg減壓下加熱3h，接著在3mmHg壓力下185℃加熱1.5h的方法也是已知的(特開平9-227383)。
然而，在此方法的場合，環狀齊聚物的生成收率太低，仍留有提高其收率的改良余地。
為達到上述目的，本發明人反復進行了刻意的研究，結果發現，在避免蒸出丙交酯的情況下蒸去副產物水的一定的壓力條件和溫度條件下進行乳酸脫水縮合反應，就可以以高收率來制備環狀乳酸齊聚物。至此，完成了本發明。
即，按照本發明，提供環狀乳酸齊聚物的制備方法，而在該環狀乳酸齊聚物的制備方法中包含以下工序(i)是通過加熱使乳酸脫水縮合的工序，并且是在避免蒸出丙交酯的情況下蒸去副產物水的壓力和溫度條件下脫水縮合的第1加熱工序；以及(ii)把此第1加熱工序的反應生成物在比第1加熱工序更高的溫度下，在避免蒸出丙交酯的情況下蒸去副產物水的壓力和溫度條件之下把壓力降到100mmHg以下并在此降下的壓力下在加熱下繼續反應則生成乳酸脫水縮合物的第2加熱工序。
優選的是，(i)的第1加熱工序是在10～760mmHg壓力條件下于150℃以下的溫度下加熱使乳酸進行脫水縮合反應的工序，更優選的是(i)的第1加熱工序是在350～400mmHg壓力條件下于120～140℃范圍的溫度下加熱使乳酸進行脫水縮合反應的工序。
優選的是，(ii)的第2加熱工序是把第1加熱工序的反應生成物在145℃以上的溫度下加熱并以0.5～1mmHg/min的降壓速度把壓力降低到100mmHg以下，在此降下了的壓力下于145℃以上溫度下再進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的工序；更優選的是(ii)的第2加熱工序是把第1加熱工序的反應生成物在150～160℃的溫度下加熱并以0.5～1mmHg/min的降壓速度把壓力降低到15～20mmHg，在此降壓期間一邊避免蒸出丙交酯一邊蒸去副產物水，在該反應壓力降到15～20mmHg后，在此壓力和150～160℃的反應溫度下再進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的工序。
優選的是，本發明的環狀乳酸齊聚物的制備方法中還包含(iii)把該第2加熱工序的反應生成物在比該第2加熱工序更低的壓力下加熱而使反應生成物中的鏈狀乳酸齊聚物環化而生成環狀乳酸齊聚物的第3加熱工序。
優選的是，(iii)的第3加熱工序是把第2加熱工序的反應生成物在0.1～5mmHg壓力條件下于150～160℃加熱的工序。
按照本發明特別優選的實施方案可以提供環狀乳酸齊聚物的制備方法，在該環狀乳酸齊聚物的制備方法中包含以下工序(i)把乳酸在350～400mmHg壓力條件下于120～140℃范圍的溫度下加熱，在進行脫水縮合反應的同時，在避免蒸出丙交酯的情況下蒸去副產物水的第1加熱工序；(ii)把此第1加熱工序的反應生成物在150～160℃的溫度下加熱，以0.5～1mmHg/min的降壓速度把該反應壓力降低到15～20mmHg，與此同時，一邊避免蒸出丙交酯一邊只蒸去副產物水，在此反應壓力降到了15～20mmHg后，在此壓力條件和150～160℃的反應溫度下進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的第2加熱工序；以及(iii)把此第2加熱工序的反應生成物在0.1～5mmHg的壓力條件和150～160℃下加熱使鏈狀乳酸齊聚物環化而生成環狀齊聚物的第3加熱工序的。
本發明的優選實施方案中實質上不生成鏈狀乳酸齊聚物，而是選擇性地制備環狀乳酸齊聚物，在此場合優選的是，相對于反應生成物中的總乳酸齊聚物的環狀乳酸齊聚物的比例在80重量％以上。
按照本發明的另一方面是提供用上述本發明的環狀乳酸齊聚物的制備方法制備的環狀乳酸齊聚物，優選的是，提供實質上不含鏈狀乳酸齊聚物的環狀乳酸齊聚物。
圖2示出了由實施例1得到的反應生成物的核磁共振(NMR)的全譜圖。
圖3示出了圖2的部分放大圖。
圖4示出了圖2的部分放大圖。
本發明的環狀乳酸齊聚物的制備方法包含以下工序(i)是通過加熱使乳酸脫水縮合的工序，這是在避免蒸出丙交酯的情況下蒸去副產物水那樣的壓力和溫度條件下脫水縮合的第1加熱工序；以及(ii)把此第1加熱工序的反應生成物在比第1加熱工序更高的溫度下，在一邊避免蒸出丙交酯一邊蒸去副產物水那樣的壓力和溫度條件下把壓力降到100mmHg以下，在此降下的壓力下加熱再進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的第2加熱工序。
本發明所用的原料乳酸，無論是D-乳酸、L-乳酸還是DL-乳酸中的任何一種均可，單獨使用它們或把2種以上組合使用也可。
本發明中的第1加熱工序是通過把乳酸加熱而脫水縮合的工序，而且是在避免蒸出丙交酯的情況下把副產物水蒸去那樣的壓力和溫度條件下的脫水縮合工序。為使此反應順利進行，此第1加熱工序的反應要把由乳酸脫水縮合中所生成的副產物水蒸去，但在此場合，條件要設定在避免蒸出丙交酯(乳酸雙分子脫水縮合物)的壓力和溫度下。
反應壓力既可常壓，也可減壓，優選減壓。具體說，反應壓力為10～760mmHg，以300～500mmHg為優選，350～400mmHg為更優選。還有，反應溫度也隨壓力條件而異，通常為從100℃至150℃，在120～140℃范圍內為優選。
對第1加熱工序的反應時間沒有特別限制，通常為3～12h，以5～6h為優選。
由第1加熱工序的反應，生成以3～23分子乳酸的脫水縮合物為主要成分的反應生成物。
本發明的方法中，在上述第1加熱工序完了之后，于第2加熱工序中，為了得到更高平均聚合度的齊聚物，在比上述第1加熱工序中的反應溫度更高的溫度，例如，145℃以上、優選150～180℃、更優選150～160℃的溫度下加熱的同時，把反應壓力降到100mmHg以下、優選10～80mmHg、更優選15～20mmHg的壓力下，進一步繼續脫水縮合反應。
此反應也與上述第1加熱工序的反應的場合同樣，為使反應順利進行，要把副產物水蒸去，但是這要在避免蒸出丙交酯的條件下實施。
本發明人等的研究表明，為避免蒸出丙交酯而且又能提高反應效率，把反應壓力降到上述范圍(即100mmHg以下)的壓力的下降速度(降壓速度)應該維持為不到5mmHg/min。降壓速度在0.25mmHg/min以上而不到5mmHg/min為優選，進一步優選的是0.25mmHg/min以上4mmHg/min以下，更優選0.5mmHg/min以上3mmHg/min以下，而0.5mmHg/min以上1mmHg/min以下的范圍為特別優選。用比所述范圍更低的降壓速度，則降低到預定壓力所需的時間太長，不好，而若用5mmHg/min以上的降壓速度，這會使丙交酯與水一起被蒸出，也不好。
在反應壓力降低到100mmHg以下的壓力以后，于此反應壓力下，進一步繼續反應。此時的反應時間為3～12h，以5～6h為優選。
由上述第2加熱工序的反應得到了平均聚合度3～30、優選為3～23的乳酸齊聚物。環狀乳酸齊聚物相對于第2加熱工序的反應生成物中的總乳酸齊聚物的比例通常在70重量％以上，例如，在70～80重量％的程度。
本發明優選的實施方案中，在上述第2加熱工序完了之后實施第3加熱工序。第3加熱工序是把第2加熱工序的反應生成物在比該第2加熱工序更低的壓力下加熱而使反應生成物中的鏈狀乳酸齊聚物環化而生成環狀乳酸齊聚物的工序。
第3加熱工序的反應壓力以0.1～5mmHg為優選，0.25～5mmHg為更優選，0.5～3mmHg為進一步優選，0.5～1mmHg為特別優選。第3加熱工序的反應溫度以145～180℃為優選，150～160℃為更優選。
在這樣的壓力和溫度條件下繼續反應。反應時間為3～12h，5～6h為優選。在此場合也要把生成的副產物水蒸去。此場合雖然避免把丙交酯也蒸出是優選的，不過由于反應生成物中幾乎不含丙交酯，因此也沒有必要把其降壓速度搞得特別慢。
由第3加熱工序的反應，生成了平均聚合度3～30、優選3～23的環狀乳酸齊聚物。環狀乳酸齊聚物相對于第3加熱工序的反應生成物中的總乳酸齊聚物的比例通常在90重量％以上，優選在99重量％以上。
再者，設想用本發明的方法制備的環狀乳酸齊聚物具有以下的化學結構 (式中，m表示1～28的整數，優選m表示1～19的整數)按照本發明的環狀乳酸齊聚物的制備方法的優選實施方案，實質上不生成鏈狀乳酸齊聚物，可以選擇性地制備環狀乳酸齊聚物。這里所述的“實質上不生成鏈狀乳酸齊聚物”意味著，環狀乳酸齊聚物相對于在反應生成物中的總乳酸齊聚物的比例在80重量％以上，90重量％以上為優選，95重量％以上為更優選，99重量％以上為特別優選。
本發明也涉及由上述本發明的環狀乳酸齊聚物的制備方法所制備的環狀乳酸齊聚物。按照本發明的優選實施方案，可以制備實質上不含鏈狀乳酸齊聚物的環狀乳酸齊聚物混合物。這里所述“實質上不含鏈狀乳酸齊聚物的環狀乳酸齊聚物混合物”意味著，環狀乳酸齊聚物相對于在此混合物中的總乳酸齊聚物的比例在80重量％以上，90重量％以上為優選，95重量％以上為更優選，99重量％以上為特別優選。
用本發明的方法制備的環狀乳酸齊聚物混合物(或由該混合物精制的單一物質)作為腫瘤細胞增殖抑制劑、抗惡性腫瘤劑、癌轉移預防劑、癌患者的QOL改善劑、免疫活性化劑等是有用的，而且由于還具有降低血糖作用，故可以用于糖尿病或糖尿病的合并癥的預防和/或治療。進一步說，用本發明的方法所制備的環狀乳酸齊聚物混合物(或由該混合物精制的單一物質)具有抑制過剩食欲、增進基礎代謝的作用，故不僅可以作為肥胖的改善和/或預防和運動療法的效果增強方面有用的藥物來使用，而且作為糖原蓄積促進劑和體力增進劑也是有用的。還有，用本發明的方法制備的環狀乳酸齊聚物不光是藥物，而且對作為包括清涼飲料、飲劑、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、營養輔助食品、輔劑、飼料、飼料添加劑等在內的一般稱呼為健康食品或輔助食品也是有用的。
由以下的實施例來進一步具體說明本發明。以下實施例所示的材料、用量、比例、處理內容、處理順序等，只要不超出本發明的宗旨就可以作適當的變更，對此，本領域技術人員是不問自明的。本發明的范圍并不限于以下實施例。
接著，把反應溫度上升為150～160℃，以約6h時間把反應壓力從400mmHg慢慢下降，直降至15～20mmHg(降壓速度1mmHg/min)。在此降壓速度條件下，副產物水已經被蒸出，但丙交酯幾乎沒有被蒸出。其后，把壓力保持在15～20mmHg，繼續反應6h(第2加熱工序)。
接著，經30min把壓力降到1～3mmHg，在160℃的反應溫度下繼續反應5h(第3加熱工序)。
在上述反應完了之后，分析反應生成物的結果是，得到了平均聚合度為3～21的環狀齊聚物6.80g(收率85％)。
圖1示出了實施例1中得到的反應生成物的質譜(MS)圖。還有，圖2示出了由實施例1得到的反應生成物的NMR的全譜圖，圖3和圖4則是圖2的一部分的放大圖。
接著，把反應溫度上升為150～160℃，并經過大約12h把反應壓力從760mmHg慢慢下降，直降至15～20mmHg(降壓速度1mmHg/min)。在此降壓速度條件下，副產物水被蒸餾出去，但丙交酯幾乎沒有被蒸出。其后，把壓力保持在15～20mmHg，繼續反應6h(第2加熱工序)。
接著，經30min把壓力降到1～3mmHg，在160℃的反應溫度下繼續反應5h(第3加熱工序)。
在上述反應完了之后，分析反應生成物的結果是，得到了平均聚合度為3～21的環狀齊聚物6.80g(收率85％)。
實施例2所得到的反應生成物的質譜和NMR譜圖與由實施例1所得到的生成物是一樣的。
接著，把反應溫度上升為150～160℃，經過大約5.5h把反應壓力從400mmHg慢慢下降，直降至70mmHg(降壓速度1mmHg/min)。在此降壓速度條件下，副產物水被蒸出去，但丙交酯幾乎沒有被蒸出。其后，把壓力保持在70mmHg，繼續反應10h(第2加熱工序)。
接著，經70min把壓力降到1～3mmHg，在160℃的反應溫度下繼續反應5h(第3加熱工序)。
在上述反應完了之后，分析反應生成物的結果是，得到了平均聚合度為3～21的環狀齊聚物6.80g(收率85％)。
實施例3所得到的反應生成物的質譜和NMR譜圖與由實施例1所得到的生成物是一樣的。比較例1除了把實施例1的第2加熱工序中的降壓速度改為5mmHg/min之外，其余同樣進行實驗，在降壓操作時，丙交酯與水同時被蒸出，結果是，環狀齊聚物的收率降低為60％。
產業化應用可能性按照本發明，可以不用催化劑而高收率地由乳酸制備得到平均聚合度為3～30、優選為3～21的環狀乳酸齊聚物。還有，本發明的制備方法所制備的環狀乳酸齊聚物作為腫瘤細胞增殖抑制劑、抗惡性腫瘤劑、癌轉移預防劑、癌患者的QOL改善劑、免疫活性化劑、糖尿病治療劑、抗肥胖劑、糖原蓄積促進劑和體力增進劑也是有用的，還有，不光是作為藥物，而且對于作為包括清涼飲料、飲劑、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、營養輔助食品、輔劑、飼料以及飼料添加劑等在內的各種健康食品或輔助食品也是有用的。
權利要求
1.一種環狀乳酸齊聚物的制備方法，在此環狀乳酸齊聚物的制備方法中包含以下工序(i)是通過加熱使乳酸脫水縮合的工序，并且是在避免蒸出丙交酯但蒸餾除去副產物水的壓力和溫度條件下進行脫水縮合的第1加熱工序；以及(ii)把此第1加熱工序的反應生成物在比第1加熱工序更高的溫度下，在避免蒸出丙交酯但蒸餾除去副產物水的壓力和溫度條件下把壓力降到100mmHg以下，在此降下的壓力下加熱繼續反應使生成乳酸的脫水縮合物的第2加熱工序。
2.根據權利要求1所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中(i)的第1加熱工序是把乳酸在10～760mmHg的壓力條件下于150℃以下的溫度下加熱而進行脫水縮合反應的工序。
3.根據權利要求1或2所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中(i)的第1加熱工序是把乳酸在350～400mmHg的壓力條件下于120～140℃范圍的溫度下加熱而進行脫水縮合反應的工序。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中(ii)的第2加熱工序是把第1加熱工序的反應生成物在145℃以上的溫度下加熱、以降壓速度0.5～1mmHg/min把壓力降低到100mmHg以下并在此降低的壓力下于145℃以上的溫度下進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的工序。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中(ii)的第2加熱工序是把第1加熱工序的反應生成物在150～160℃的溫度下加熱、以降壓速度0.5～1mmHg/min把該反應壓力降低到15～20mmHg，在此期間一邊避免丙交酯被蒸出一邊把副產物水蒸餾除去，在此壓力降低到15～20mmHg后，于此壓力和反應溫度150～160℃下進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的工序。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中還包含(iii)把該第2加熱工序的反應生成物在比該第2加熱工序更低的壓力下加熱而使反應生成物中的鏈狀乳酸齊聚物環化而生成環狀乳酸齊聚物的第3加熱工序。
7.根據權利要求6所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中(iii)的第3加熱工序是把第2加熱工序的反應生成物在0.1～5mmHg的壓力條件下于150～160℃下進行加熱的工序。
8.根據權利要求1所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，在該環狀乳酸齊聚物的制備方法中包含以下工序(i)把乳酸在350～400mmHg壓力條件下于120～140℃范圍的溫度下加熱，在進行脫水縮合反應的同時，在避免蒸出丙交酯但蒸餾除去副產物水的第1加熱工序；(ii)把此第1加熱工序的反應生成物在150～160℃的溫度下加熱，以0.5～1mmHg/min的降壓速度把該反應壓力降低到15～20mmHg，與此同時，一邊避免蒸出丙交酯一邊只蒸餾除去副產物水，在此反應壓力降到了15～20mmHg后，在此壓力條件和150～160℃的反應溫度下進一步繼續反應而生成乳酸的脫水縮合物的第2加熱工序；以及(iii)把此第2加熱工序的反應生成物在0.1～5mmHg的壓力條件和150～160℃下加熱使鏈狀乳酸齊聚物環化而生成環狀齊聚物的第3加熱工序。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中實質上不生成鏈狀乳酸齊聚物，而選擇性地制備環狀乳酸齊聚物。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法，其中環狀乳酸齊聚物相對于反應生成物中的總乳酸齊聚物的比例是80重量％以上。
11.一種環狀乳酸齊聚物，它是由權利要求1至10中任一項所述的環狀乳酸齊聚物的制備方法所制備的環狀乳酸齊聚物。
12.根據權利要求11所述的環狀乳酸齊聚物，其中實質上不含鏈狀乳酸齊聚物。
全文摘要
按照本發明,可以提供環狀乳酸齊聚物的制備方法,和由該制備方法制備的環狀乳酸齊聚物,該方法包括:(i)是通過加熱使乳酸脫水縮合的工序,且在避免丙交酯蒸出而使副產物水蒸餾除去的壓力和溫度條件下脫水縮合的第1加熱工序;(ii)將該第1工序的反應生成物,在比第1加熱工序還高的溫度下,在避免丙交酯蒸出但使副產物水蒸餾除去的壓力和溫度條件下,使壓力下降到100mmHg以下,在該降下來的壓力下進行加熱再繼續進行反應生成乳酸的脫水縮合物的第2加熱工序。
文檔編號C07D323/00GK1374958SQ00813068
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月20日 優先權日1999年9月20日
發明者渡邊干夫, 高野二郎, 石原良美, 村上正裕 申請人:天藤制藥株式會社