專利名稱：2－咪唑基－取代的甲醇用于制備治療或預防缺血狀態所致疾病的藥物的用途的制作方法
最近，有專利申請已經公開并要求保護式I化合物 DE-OS 23 05 212描述了結構相似的化合物，具有止痛、減食欲、抗炎和退熱活性。DE-OS-2164919要求保護這些化合物的抗膽固醇血作用。WO 97 49 704描述了這類化合物在癌癥疾病中的代表，其中它們干預維生素A酸的代謝。JP 63270665描述了它們的抗潰瘍活性。
在任何這些公開出版物中找不到這些化合物在缺血狀態中的作用提示。
本發明涉及2-咪唑-取代的甲醇I和它們的藥學上可耐受的鹽的用途，其中R1是直鏈或支鏈C1-C8-烷基或苯基-(CH2)m-；m是0、1或2；其中的苯基核是未取代的，或者攜帶一至三個選自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，R2和R3是直鏈或支鏈C1-C6-烷基或苯基，其中的苯基核是未取代的，或者攜帶一至三個選自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，或者R2和R3可以一起構成(C5-C6)環，它是未取代的，或者是與苯環稠合的，用于制備治療或預防缺血狀態的藥物。
所用優選的式I化合物中
R1是直鏈或支鏈C4-C6-烷基、苯基或芐基，其中的苯基核是未取代的，或者攜帶一至三個選自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，R2和R3是直鏈或支鏈C1-C6-烷基或苯基，其中的苯基核是未取代的，或者攜帶一至三個選自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，或者R2和R3與它們所鍵合的碳原子一起構成芴。
如果三個取代基R1、R2或R3之一含有不對稱中心，那么本發明既包括S構型也包括R構型的化合物。按照本發明所使用的化合物可以是旋光異構體、非對映體、外消旋物或其混合物。
驚人的是，這些已知的化合物因Na+/H+交換抑制作用而出眾。因而，鑒于它們的藥理性質，它們杰出地適合作為含有心保護組分的抗心律失常藥，用于預防梗塞和治療梗塞，也用于治療心絞痛，其中它們還預防性地抑制或者大大減少缺血誘導損傷形成、特別是缺血誘導心律失常的引發中的病理生理學過程。由于它們對病理性缺氧和缺血情形的保護作用，式I化合物鑒于細胞Na+/H+交換機理的抑制作用，能夠作為藥物用于治療所有由缺血導致的急性或慢性損傷或者由此誘導的原發性或繼發性疾病。這涉及它們作為藥物用于手術操作，例如用于器官移植，其中這些化合物能夠用于保護摘除之前與期間的供體器官、保護摘除后的器官，例如在用生理浴液處理或貯存期間和在轉移至受者身體期間。這些化合物也是有價值的具有保護作用的藥物，在例如對心臟和外周血管進行血管成形手術時。根據它們對缺血誘導損傷的保護作用，按照本發明所使用的化合物還適合作為藥物用于治療神經系統、特別是中樞神經系統的缺血，其中它們例如適合于治療中風或腦水腫。而且，式I化合物還適合于治療各種形式的休克，例如變應性、心原性、血容量減少性和細菌性休克。
按照本發明所使用的化合物是有效的細胞鈉/質子反向轉運泵(Na+/H+交換泵)抑制劑，在大量疾病(原發性高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等)中，這種Na+/H+交換泵即使在那些易于測量的細胞內也是升高的，例如在紅細胞、血小板或白細胞中。根據本發明的化合物因此適合作為優異和簡單的科學工具，例如它們作為診斷劑，用于確定和鑒別高血壓以及動脈粥樣硬化、糖尿病等的特定類型。而且，式I化合物適合于預防性療法，用于預防高血壓、例如原發性高血壓的發生。
含有化合物I的藥物在這種情況下可以通過口服、腸胃外、靜脈內、直腸或吸入方式給藥，優選的給藥途徑取決于特定的疾病的癥狀。化合物I在這種情況下可以單獨使用，或者與藥物賦形劑一起使用，既可用作獸醫藥也可用作人用藥。
本領域技術人員在其專業知識的基礎上通曉適合于所需藥物制劑的賦形劑。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質、片劑賦形劑和其他活性化合物載體以外，還有可能使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
為了口服給藥劑型，將活性化合物I與適合它的添加劑混合，例如載體、穩定劑或惰性稀釋劑，按慣用方法制成適合的給藥劑型，例如片劑、包衣丸、硬膠囊劑、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性載體例如有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，可以制備成于燥或潮濕的顆粒。合適的油性載體或溶劑例如有植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內給藥，將活性化合物I——如果需要的話，與慣用物質，例如增溶劑、乳化劑或其它的賦形劑——制成溶液、懸液或乳液。適合的溶劑例如有水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外還有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述各種溶劑的混合物。
適合于以氣霧劑或噴霧劑方式給藥的藥物制劑例如是按照本發明所使用的式I活性化合物在藥學上可接受的溶劑中的溶液、懸液或乳液，溶劑例如特別是乙醇或水，或這些溶劑的混合物。
如果需要的話，制劑還可以含有其他藥物助劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及推進氣體。這樣一種制劑習慣上含有濃度從大約0.1至10、特別是從大約0.3至3重量％的活性化合物。
式I活性化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的作用效力和持續時間；還取決于所治療疾病的種類與嚴重性和所治療哺乳動物的性別、年齡、體重和個體反應。
在患者體重大約75kg的情況下，式I化合物的每日平均劑量為至少0.001mg/kg，優選為0.01mg/kg，至多10mg/kg，優選為1mg/kg體重。在疾病的急性發作期，例如心肌梗塞之后不久，甚至更高的劑量、尤其是更頻繁的給藥也可能是必要的，例如每天多達4次給藥。特別是在i.v.給藥的情況下，例如對于監護期的梗塞患者，每天高達200mg也可能是必要的。
實驗部分縮寫列表RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)Smp 熔點THF 四氫呋喃eq. 當量實施例19-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-9H-芴-9-醇，無色固體，Smp 149℃，M++H＝339 在-70℃下，將1.2eq.正丁基鋰加入到N-芐基咪唑的THF溶液中。使混合物在一小時內溫熱至-20℃，然后再次冷卻至-70℃。加入1eq.芴酮的THF溶液后，使其在5小時內溫熱至RT。進行水處理，用EE萃取，隨后用硫酸鎂干燥有機相，蒸發溶劑，得到固體淺黃色殘余物。用二乙醚研制，得到固體，用吸濾法濾出。
實施例2(1-丁基-1H-咪唑-2-基)苯基-4-氟苯基甲醇，無色固體，Smp.138℃，M++H＝325 操作同1)所述，但是使用N-正丁基咪唑和4-氟苯基苯基酮。
藥理數據兔紅細胞Na+/H+交換泵的抑制作用新西蘭白兔(Ivanovas)接受含2％膽固醇的標準飲食六周，目的是激活Na+/H+交換，因而能夠用火焰光度法測定經由Na+/H+交換流入紅細胞的Na+。從耳動脈取血，加入25IE肝素鉀來抗凝。一部分各份樣本用于通過離心雙重測定血細胞比容。在每種情況下有100μl試樣用于紅細胞Na+起始含量的測量。
為了測定阿米洛利敏感性鈉流入量，在pH 7.4和37℃的各5ml高滲鹽/蔗糖培養基(mmol/l140 NaCl，3 KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三羥甲基氨基甲烷)中培養100μl各份血樣。然后將紅細胞用冰冷的MgCl2/哇巴因溶液(mmol/l112 MgCl2，0.1哇巴因)洗滌三次，在2.0ml蒸餾水中溶血。用火焰光度法測定細胞內鈉含量。
從鈉起始值與培養后紅細胞鈉含量之間的差異計算Na+凈流入量。在含有和不含3×10-4mol/l阿米洛利的情況下，從培養后紅細胞鈉含量差異得到阿米洛利可抑制的鈉流入。將同樣操作用于根據本發明的化合物。
結果Na+/H+交換泵的抑制作用實施例 IC50(μmol/l)1 9.32 ＜50
權利要求
1.式I化合物及其藥學上可耐受的鹽的用途， 其中R1是直鏈或支鏈C1-C8-烷基或苯基-(CH2)m-；m是0、1或2；其中的苯基核是未取代的，或者攜帶一至三個選自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，R2和R3是直鏈或支鏈C1-C6-烷基或苯基，其中的苯基核是未取代的，或者攜帶一至三個選自F、Cl、CH3或CH3O的取代基，或者R2和R3可以一起構成(C5-C6)環，它是未取代的，或者是與苯環稠合的，用于制備治療或預防由缺血狀態所導致的疾病的藥物。
2.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備治療或預防心肌梗塞的藥物。
3.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備治療或預防心絞痛的藥物。
4.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備治療或預防心臟缺血狀態的藥物。
5.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備治療或預防外周與中樞神經系統缺血狀態和中風的藥物。
6.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備治療或預防外周器官與肢體缺血狀態的藥物。
7.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備治療休克狀態的藥物。
8.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備用于外科手術和器官移植的藥物。
9.如權利要求1所要求保護的式I化合物的用途，用于制備保藏和貯存用于外科措施的移植物的藥物。
全文摘要
本發明涉及2－咪唑基取代的甲醇(I)和它們的藥學上可接受的鹽的用途,用于制備治療或預防缺血狀態的藥物。式(I)中的R1、R2和R3具有如權利要求書所公開的含義。
文檔編號C07D233/64GK1373663SQ00812821
公開日2002年10月9日 申請日期2000年10月14日 優先權日1999年10月27日
發明者A·威徹特, U·阿爾巴斯, H－W·詹森 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司