促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3574841閱讀：482來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑，該藥劑包含唑衍生物或其鹽并且用于治療或預防神經病等，本發明還涉及新的具有促進神經營養蛋白產生/分泌活性的噻唑衍生物和噁唑衍生物。
            
背景技術：
             神經營養蛋白是表示神經生長因子(NGF)基因族的通稱，是指在中樞和末梢神經細胞的分化和功能的自身穩定、突觸形成及受傷神經細胞的再生或修復中起重要作用的蛋白質。除NGF之外，在哺乳動物中目前還發現了起源于大腦的神經營養因子(BDNF)，神經營養蛋白-3(NT-3)和神經營養蛋白-4/5(NT-4/5)(盡管已經在魚中發現了神經營養蛋白-6(NT-6)，但還不清楚它是否也存在于哺乳動物中)。盡管這些物質具有類似的結構和生理活性，但已經清楚它們在相應神經元的特異性方面是不同的。另一方面，已經確認trk族的基因產物TrkA，TrkB和TrkC是神經營養蛋白的受體。NGF對trkA具有高的親合性，BDNF和NT-4/5對TrkB具有高的親合性，而NT-3對TrkC具有高的親合性。認為神經營養蛋白對神經系統的復雜作用起因于有關神經營養蛋白及其受體調節機制的功能、分布及表達。
            
在神經營養蛋白對神經系統作用的多樣性的基礎上，現已提出了其在臨床應用的可能性。事實上，動物實驗揭示，顱內給藥NGF可以增強記憶和學習能力，并且防止因大腦局部缺血而導致的神經細胞死亡(Brain Res.，vol.293，p.305(1985)；Science，vol.235，p.214(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.83，p.9231(1986)；等等)。此外，Lans Olsson等人證實，直接向Alzheimer疾病患者的大腦中注入NGF可以改善癡呆癥狀(1991 Symposiumon Alzheimer′s Disease)。而且，患糖尿病性神經病的患者表明血清NGF水平下降，在動物實驗中，糖尿病性神經病的病理通過給藥NGF而得以改善(Acta Neurol.Scand.，vol.81，p.402(1990)；Brain Res.，vol.634，p.7(1994))，并且基于這些和其它發現，認為NGF可以有效地作用于末稍神經系統疾病和中樞神經系統疾病。另一方面，已知大鼠坐骨神經受傷時，Schwann細胞瞬時地合成和分泌NGF，其后經長時間合成和分泌BDNF(J.Cell Biol.，vol.119，p.45(1992))。還已知通過肌肉將BDNF給藥于由基因法培育的運動神經退化的搖擺病老鼠時，可以防止神經退化(Neurology，50(4S)A246(1998))，以及對大鼠運動神經的退化和神經細胞的死亡具有保護作用(40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society，238(1997)；15th Meetingof the International Society for Neurochemistry，S85(1995))，而且其對丙烯酰胺神經模式中運動功能和傳感神經細胞具有保護作用(60th Meeting of theJapanese Pharmacological Society，P-532，1996)。
            
由于這些發現，目前正對NGF作為治療由癌癥化療或糖尿病導致的周圍神經病的治療劑進行研究(Genentech)，而且對BDNF作為神經退化疾病或肌肉萎縮性的脊側索硬化(ALS)的治療劑進行研究(SumitomoPharmaceutical，Regeneron)。
            
但是，這些神經營養蛋白的每一種均為分子量10000或更大的大分子，而且已知應用這些神經營養蛋白作為治療劑可能導致一些問題，如限制給藥方法和安全性等問題。因此，尋求能夠促進具體組織中神經營養蛋白產生/分泌的低分子量化合物，在開發預防/治療中樞或末梢神經系統疾病的藥劑中具有重大意義。迄今，已知的促進NGF產生/分泌活性的低分子量化合物包括兒茶酚衍生物(Furukawa，Y.，J.Biol.Chem.，vol.261，p.6039(1986)；JPKokai S63-83020；JP Kokai S63-156751；JP Kokai H02-53767；JP KokaiH02-104568；JP Kokai H02-149561；JP Kokai H03-99046；JP Kokai H03-83921；JP Kokai H03-86853；JP Kokai H05-32646)，醌衍生物(JP Kokai H03-81218；JP Kokai H04-330010；JP Kokai H07-285912)，谷氨酸衍生物(JP KokaiH07-228561)，不飽和脂肪酸衍生物(JP Kokai H08-143454)，桉葉烷衍生物(JPKokai H08-73395)，稠環噁唑衍生物(JP Kokai H08-175992)，咔唑衍生物(JPKokai H08-169879)，吲哚衍生物(JP Kokai H07-118152；JP Kokai H08-239362)，以及來源于天然產物的萜烯衍生物(JP Kokai H07-149633；JP KokaiH08-319289)。但是，它們的活性不足以令人滿意，需要更有效的化合物。還已知嘌呤衍生物leteprinim(Neuro Therapeutics，USA)在動物模型中促進顱內神經營養蛋白的產生。
            
其間，一些其中X為O的下述式(I)化合物及其鹽(其為本發明的活性成分)公開于JP Kokai H09-323983(WO97/36882)中，因此是已知的。然而，到目前為止，這些已知化合物的促進神經營養蛋白產生/分泌的活性是未知的。
            
本發明的目的是提供促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑，該藥劑可用于預防和治療糖尿病性神經病，因癌癥化療導致的其它類型周圍神經疾病，糖尿病性心肌病，神經退化疾病，肌肉萎縮性的脊側索硬化，多發性腦脊髓硬化癥，大腦局部缺血疾病，Alzheimer氏疾病，Parkinson氏疾病，Huntington氏舞蹈病，抑郁癥，炎癥性腸疾病等。
            
發明公開本發明人發現，特定種類的唑衍生物或其鹽具有優異的促進神經營養蛋白產生/分泌的活性，進一步的研究結果完成了本發明。
            
即，本發明涉及(1)包含下式唑衍生物或其鹽的促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；X代表可任選取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二價的烴基或雜環基；(2)包含(1)中所定義的唑衍生物或其鹽的前藥的促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑；  
            
(3)上面(1)中的藥劑，其中R1為可任選取代的含氮雜環基；(4)上面(1)中的藥劑，其中R1為可任選取代的芳香性雜環基；(5)上面(1)中的藥劑，其中R1為可任選取代的含氮五員芳香雜環基；(6)上面(1)中的藥劑，其中R1可任選取代的咪唑基；(7)上面(1)中的藥劑，其中A為可任選取代的雜環基，或可任選取代的羥基；(8)上面(1)中的藥劑，其中A為可任選取代的芳氧基；(9)上面(1)中的藥劑，其中A為可任選取代的烷基取代的芳氧基；(10)上面(1)中的藥劑，其中B為可任選取代的苯基；(11)上面(1)中的藥劑，其中Y為二價的脂族烴基；(12)上面(1)中的藥劑，其中X為-O-；(13)上面(1)中的藥劑，其中X為-S-；(14)上面(1)中的藥劑，其中X為-NR4-式中R4代表氫原子，可任選取代的烴基，可任選取代的酰基，或可任選取代的雜環基；(15)上面(1)中的藥劑，其中該唑衍生物為4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇，4-(4-氯苯基)-5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇，4-(4-氯苯基)-5-[4-(1-咪唑基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，3-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，或4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑；(16)上面(1)中的藥劑，該藥劑為預防/治療神經病的藥劑；(17)上面(1)中的藥劑，該藥劑為預防/治療周圍神經病的藥劑；(18)下式的噻唑衍生物或其鹽 其中R1a代表可任選取代的雜環基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基；(19)如上面(18)中所定義的噻唑衍生物或其鹽的前藥；(20)上面(18)中的化合物，其中R1a為可任選取代的含氮五員芳香性雜環基；(21)上面(18)中的化合物，其中R1a可任選取代的咪唑基；(22)上面(18)中的化合物，其中A為可任選取代的芳氧基；(23)上面(18)中的化合物，其中B為可任選取代的苯基；(24)上面(18)中的化合物，其中Y為二價的脂族烴基；(25)一種包含上面(18)中所定義的噻唑衍生物或其鹽藥物組合物；(26)上面(25)中的組合物，其為促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑；(27)上面(25)中的組合物，其為預防/治療神經病的藥劑；(28)上面(25)中的組合物，其為預防/治療周圍神經疾病的藥劑；(29)下式的噁唑衍生物或其鹽 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基；  
            
(30)上面(29)中的化合物，其中Ab為烷基取代的芳氧基；(31)上面(29)中所定義的噁唑衍生物或其鹽的前藥；(32)上面(29)中的化合物，其中R1為可任選取代的含氮五員芳香性雜環基；(33)上面(29)中的化合物，其中R1為可任選取代的咪唑基；(34)上面(33)中的化合物，其中R1為可任選被C1-10烷基取代的咪唑基；(35)上面(29)中的化合物，其中B為可任選取代的苯基；(36)上面(35)中的化合物，其中B為可任選被鹵素取代的苯基；(37)上面(29)中的化合物，其中Y為二價的脂族烴基；(38)上面(37)中的化合物，其中Y為二價的C1-4脂族烴基；(39)一種包含上面(29)中所定義的噁唑衍生物或其鹽的藥物組合物；(40)上面(39)中的組合物，其為促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑；(41)上面(39)中的組合物，其為預防/治療神經病的藥劑；(42)上面(39)中的組合物，其為預防/治療周圍神經疾病的藥劑；(43)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽；(44)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽的晶體；(45)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽；(46)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽的晶體；(47)5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其鹽；(48)5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其鹽的晶體；(49)一種促進哺乳動物神經營養蛋白產生/分泌的方法，該方法包括將有效量的上面(1)中所定義的唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物；(50)一種促進哺乳動物神經營養蛋白產生/分泌的方法，該方法包括將有效量的上面(18)中所定義的噻唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物；(51)一種促進哺乳動物神經營養蛋白產生/分泌的方法，該方法包括將有效量的上面(29)中所定義的噁唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物；(52)一種預防或治療哺乳動物神經病的方法，該方法包括將有效量的(18)中所定義的噻唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物；(53)一種預防或治療哺乳動物神經病的方法，該方法包括將有效量的(29)中所定義的噁唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物(54)上面(1)中所定義的唑衍生物或其鹽在制備促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑中的用途；(55)上面(18)中所定義的噻唑衍生物或其鹽在制備促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑中的用途；(56)上面(29)中所定義的噁唑衍生物或其鹽在制備促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑中的用途；(57)上面(18)中所定義的噻唑衍生物或其鹽在制備預防或治療神經病的藥物制劑中的用途；(58)上面(29)中所定義的噁唑衍生物或其鹽在制備預防或治療神經病的藥物制劑中的用途；附圖簡述
            

            
圖1示出了得自實施例122的晶體的粉末X-射線衍射圖案。
            
實施發明的最佳方案在上面式(I)中，各取代基的定義如下1)雜環基(R1，A)對于R1或A，可任選取代的雜環基包括五員或六員環，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子，氧原子和硫原子的成環原子，以及來源于它們的稠環。作為稠環，可以提及包含該五員或六員環及含1或2個氮原子的六員環或者苯環或者含1個硫原子的五員環的稠環。
            
雜環基的具體實例包括芳香性雜環基，例如吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，噠嗪基(如3-噠嗪基，4-噠嗪基)，吡嗪基(如2-吡嗪基)，吡咯基(如1-吡咯基，2-吡咯基)，咪唑基(如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基(如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，噁唑基(如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，1，2，4-噁二唑基(如1，2，4-噁二唑-5-基)，1，2，4-三唑基(如1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基)，1，2，3-三唑基(如1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(如四唑-1-基，四唑-5-基)，苯并咪唑基(如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(如吲哚-1-基，吲哚-3-基)，1H-吲唑基(如1H-吲唑-1-基)，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基)，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基(如1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基(如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)，苯并三唑基等；及非芳香性雜環基，例如吡咯烷基(如1-吡咯烷基)，哌啶基(如1-哌啶基)，嗎啉基(如嗎啉-4-基)，硫代嗎啉基(如硫代嗎啉-4-基)，哌嗪基(如1-哌嗪基)，六亞甲基亞胺基(如六亞甲基亞胺-1-基)，噁唑烷基(如噁唑烷-3-基)，噻唑烷基(如噻唑烷-3-基，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(如咪唑烷-3-基)，咪唑啉基(如咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基)，噁唑啉基(如噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(如噻唑啉-2-基)，噁嗪基(如噁嗪-2-基)等。優選的是唑基(如吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基)，唑啉基(如咪唑啉基，噁唑啉基，噻唑啉基)，及唑烷基(如吡咯烷基(pyrollidinyl)，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基)。
            
1-1)雜環基上的取代基等R1或A的雜環基在可取代的位置可以具有1～3個取代基。該取代基的實例包括脂族烴基，脂環族烴基，芳基，芳香性雜環基，非芳香性雜環基，鹵原子，硝基，可任選取代的氨基，可任選取代的酰基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，可任選酯化或酰胺化的羧基，以及橋氧基。
            
作為氧取代的雜環基，可以提及例如被一個或兩個橋氧基取代的唑烷基。其典型的實例是2-氧基咪唑烷基(如2-氧基咪唑烷-1-基)，2，4-二氧基咪唑烷基(如2，4-二氧基咪唑烷-3-基)，2，4-二氧基噁唑烷基(如2，4-二氧基噁唑烷-3-基)和2，4-二氧基噻唑烷基(如2，4-二氧基噻唑烷-3-基)。
            
所述脂族烴基包括直鏈或支鏈脂族烴基，其包含1～15個碳原子，例如烷基，鏈烯基，炔基等。
            
優選的烷基實例是C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2，-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基和癸基。
            
優選的鏈烯基實例是C2-10鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
            
優選的炔基實例是C2-10炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
            
所述脂環族烴基包括含有3～12個碳原子的飽和或不飽和的脂環族烴基，如環烷基，環鏈烯基和環二烯基。
            
優選的環烷基實例是C3-10環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，二環[2.2.1]庚基，二環[2.2.2]辛基，二環[3.2.1]辛基，二環[3.2.2]壬基，二環[3.3.1]壬基，二環[4.2.1]壬基和二環[4.3.1]癸基。
            
優選的環鏈烯基實例是C3-10環鏈烯基，如2-環戊烯-1-基，3-環戊烯-1-基，2-環己烯-1-基和3-環己烯-1-基。
            
優選的環二烯基實例是C4-10環二烯基，如2，4-環戊二烯-1-基，2，4-環己二烯-1-基和2，5-環己二烯-1-基。
            
所述“芳基”是指單環或稠合的多環芳烴基，其優選的實例包括C6-14芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。其中，優選苯基，1-萘基，2-萘基。
            
優選的芳香雜環基包括芳香性的單環雜環基，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等；芳香性的稠合雜環基，如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，indolidinyl，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基；等等。
            
優選的非芳香性雜環基的實例包括環氧乙烷基，氮雜環丁烷基，氧雜環丁烷基，thietanyl，四氫呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基和吡咯烷基。
            
鹵原子的實例包括氟，氯，溴和碘。特別優選氟和氯。
            
可任選取代的氨基實例包括被選自下列的取代基單取代或二取代的氨基(-NH2基)可被羥基取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-10環烷基，C1-10酰基(如甲酰基，C1-9烷基-羰基)，C6-12芳基(如苯基等的C6-12芳基)，C7-10芳烷基(如芐基)。取代氨基的具體實例包括甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，環己基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯酰基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-甲基-N-芐基氨基，N-甲基-N-羥乙基氨基。
            
在所述可任選取代的酰基中，酰基的實例包括C1-13酰基，特別是甲酰基和由C1-10烷基，C3-10環烷基，C2-10鏈烯基，C3-10環鏈烯基或C6-12芳基(如苯基等C6-12芳基)與羰基結合所形成的基團(如C1-10烷基-羰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，異戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基；C3-10環烷基-羰基，如環丁烷羰基，環戊烷羰基，環己烷羰基和環庚烷羰基；C2-10鏈烯基-羰基，如丁烯酰基；C3-10環鏈烯基-羰基，如2-環己烯羰基；及C6-12芳基-碳基，如苯甲酰基，煙酰基)；膦酰基等。所述取代酰基中的取代基的實例包括C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵素(如氯，氟，溴)，硝基，羥基，氨基。
            
至于可任選取代的羥基，該取代的羥基的實例包括烷氧基，該烷氧基可以被任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基(如三氟乙酰氨基)所取代；鏈烯基氧基；芳烷氧基；酰氧基；芳氧基；烷基磺酰氧基；芳基磺酰氧基；2，3-二氫化茚基氧基；可被1～4個C1-6烷基(如甲基)取代的四氫萘氧基。
            
優選的烷氧基實例是C1-10烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基。
            
優選的鏈烯氧基實例是C2-10鏈烯氧基，如烯丙基氧基，丁烯基氧基，2-戊烯基氧基，3-己烯基氧基，2-環戊烯基甲氧基，2-環己烯基甲氧基。
            
優選的芳烷氧基實例是C7-10芳烷氧基，如苯基-C1-4烷氧基(如芐氧基，苯乙基氧基)。
            
優選的酰氧基實例是C2-13酰氧基，更優選C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基)。
            
優選的芳氧基實例是C6-14芳氧基，如苯氧基，萘氧基。所述芳氧(優選苯氧基)可以具有1或3(優選1或2)個取代基。這種取代基的實例包括鹵素(如氯，氟，溴)，任選鹵化的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，三氟甲氧基)；C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基)，其可被羥基，羧基，C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)或氰基所取代；氰基；羧基；羥基；C6-10芳氧基(例如苯氧基)；C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)；C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基)。作為取代的芳氧基，可以提及2-，3-或4-氯苯氧基；2-，3-或4-甲氧基苯氧基；2，3-或4-甲基苯氧基；2-，3-或4-氰基苯氧基；2-，3-或4-羥基苯氧基。
            
優選的烷基磺酰氧基實例是C1-10烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基。
            
優選的芳基磺酰氧基實例是C6-12芳基磺酰氧基(所述C6-12芳基磺酰氧基可以被C1-6烷基如甲基所取代)，如苯基磺酰氧基和4-甲基苯基磺酰氧基。
            
至于可任選取代的硫羥基(可任選取代的巰基)，其實例包括可被羥基取代的烷基硫烷基，芳基硫烷基，雜芳基硫烷基，芳烷基硫烷基，雜芳基烷基硫烷基和酰基硫烷基。
            
優選的烷基硫烷基的實例是C1-10烷基硫烷基(如甲基硫烷基，乙基硫烷基，丙基硫烷基，異丙基硫烷基，丁基硫烷基，異丁基硫烷基，仲丁基硫烷基，叔丁基硫烷基，戊基硫烷基，異戊基硫烷基，新戊基硫烷基，己基硫烷基，庚基硫烷基，壬基硫烷基，環丁基硫烷基，環戊基硫烷基，環己基硫烷基)。
            
優選的芳基硫烷基實例是可任選地被C1-6烷基取代的C6-14芳基硫烷基，如苯基硫烷基，萘基硫烷基和4-甲基苯基硫烷基。
            
雜芳基硫烷基的實例包括被上述芳香性雜環基取代的硫羥基。其中，優選2-吡啶基硫烷基，3-吡啶基硫烷基，2-咪唑基硫烷基，1，2，4-三唑-5-基硫烷基，2-嘧啶基硫烷基。
            
優選的芳烷基硫烷基實例是C7-10芳烷基硫烷基，如苯基-C1-4烷基硫烷基(如芐基硫烷基，苯乙基硫烷基)。
            
雜芳烷基硫烷基的實例包括被上述芳香性雜環基取代的烷基硫烷基。所述烷基硫烷基上面提及的那些烷基硫烷基。優選的雜芳烷基硫烷基實例包括吡啶基-C1-4烷基硫烷基(如2-吡啶基甲基硫烷基，3-吡啶基甲基硫烷基)。
            
優選的酰基硫烷基的實例包括C2-13酰基硫烷基，更優選C2-4酰基硫烷基(如乙酰基硫烷基，丙酰基硫烷基，丁酰基硫烷基，異丁酰基硫烷基)。
            
至于可酯化或酰胺化的羧基，酯化的羧基實例包括烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基和雜芳烷氧基羰基。
            
優選的烷氧基羰基的實例是C2-5烷氧基羰基，即C1-4烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。
            
優選的芳烷氧基羰基實例是C8-10芳烷氧基羰基，即C7-9芳烷氧基-羰基，如芐氧基羰基。
            
優選的芳氧基羰基實例是C7-15芳氧基羰基，即可任選地被C1-6烷基取代的C6-14芳氧基-羰基，如苯氧基羰基和對-甲苯氧基羰基。
            
雜芳烷氧基羰基的實例包括被上述芳香性雜環基取代的烷氧基羰基。作為所述的烷氧基羰基，可以提及與上述烷氧基羰基相同的那些烷氧基羰基。優選的雜芳烷氧基羰基的實例包括吡啶基-C1-4烷氧基-羰基(如2-吡啶基甲氧基羰基，3-吡啶基甲氧基羰基)。
            
至于所述可酯化或酰胺化的羧基，酰胺化的羧基包括式-CON(R5)(R6)的基團。
            
其中R5和R6相同或相異，每個均代表氫原子，可任選取代的烴基，可任選取代的羥基，或者可任選取代的雜環基。在R5或R6的可任選取代的烴基中，該烴基的實例包括脂族烴基，脂環族烴基及芳基，如雜環基上的R1或A的取代基一樣。R5或R6的可任選取代的羥基包括與R1或A的可任選取代的羥基相同的基團。此外，在R5或R6的可任選取代的雜環基中，該雜環基的實例包括隨R1或A的雜環基上的取代基實例提出的芳香性雜環基。作為R5或R6中的取代基，可以提及1～3個選自鹵原子(如氯，氟，溴，碘)，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基。
            
1-2)雜環基上的取代基的取代基參照式(I)，R1或A的雜環基上的取代基，當它們是包含脂族烴基、脂環族烴基、芳基、芳香性雜環基、非芳香性雜環基的取代基時，可以進一步具有1個或多個，優選1～3個適宜的取代基。這種取代基的實例包括C1-6烷基，該烷基可任選地被鹵化或者被選自羧基、C2-8烷氧基羰基、羥基及任選鹵化的C1-4烷氧基的取代基所取代；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C3-7環烷基；C6-14芳基(如苯基，萘基)；芳香性雜環基(如噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基)；非芳香性雜環基(如四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基)；C7-9芳烷基(如芐基)；氨基；N-單(C1-4)烷基氨基；N，N-二(C1-4)烷基氨基；C2-8酰基氨基(例如C1-7烷基羰基氨基，如乙酰基氨基和丙酰基氨基；苯甲酰基氨基)；脒基；C2-8酰基(例如C1-7烷基羰基，如乙酰基)；氨基甲酰基；N-單(C1-4)烷基氨基甲酰基；N，N-二(C1-4)烷基氨基甲酰基；氨基磺酰基；N-單(C1-4)烷基氨基磺酰基；N，N-二(C1-4)烷基氨基磺酰基；羧基；C2-8烷氧基羰基；羥基；任選鹵化的C1-4烷氧基；C2-5鏈烯氧基；C3-7環烷氧基；C7-9芳烷氧基(如芐氧基)；C6-14芳氧基(如苯氧基，萘氧基)；巰基；任選鹵化的C1-4烷基硫烷基；C7-9芳烷基硫烷基(如芐基硫烷基)；C6-14芳基硫烷基(如苯基硫烷基，萘基硫烷基)；磺基；氰基；疊氮基；硝基；亞硝基；及鹵原子(如氟，氯，溴，碘)。
            
2)R1的定義參照式(I)，R1的鹵原子，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥基，及可任選取代的氨基分別包括作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的那些基團。
            
參照式(I)，R1優選為可任選取代的雜環基。R1優選為可任選取代的含氮的雜環基，以及可任選取代的芳香性雜環基。其中，R1更優選為可任選取代的五員含氮芳香性雜環基，特別優選可任選取代的咪唑基。
            
2′)A的定義參照式(I)，A的可任選取代的酰基，可任選取代的羥基，及可任選酯化或酰胺化的羧基，分別包括作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的那些基團。
            
參照式(I)，A優選為可任選取代的雜環基，或可任選取代的羥基。其中，A優選為可任選取代的芳氧基。特別優選可任選地被烷基取代的苯氧基，該烷基可以任選地被取代(優選可任選地被烷基取代的苯氧基)。
            
3)B的芳基參照式(I)，在B的可任選取代的芳基中，該芳基的實例包括芳香性烴基，芳香性雜環基等。
            
優選的芳香性烴基的實例是C6-14芳香性烴基，如C6-14芳基(如苯基，萘基)。
            
優選的芳香性雜環基的實例是作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的那些基團。其中，優選例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基。
            
3-1)B的芳基上的取代基B的可任選取代的芳基中的取代基實例包括1～3個選自下列的取代基鹵原子，硝基，氰基，可任選取代的烷氧基，可任選取代的烷基，可任選取代的環烷基等。
            
鹵原子的實例包括氟，氯，溴，碘等。
            
在可任選取代的烷氧基中，該烷氧基的實例包括作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的那些基團。其中，優選直鏈或支鏈的C1-6烷氧基。
            
在可任選取代的烷基中，該烷基的實例包括作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的那些基團。其中，優選直鏈或支鏈的C1-6烷基。
            
在可任選取代的環烷基中，該環烷基的實例包括作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的那些基團。其中，優選直鏈或支鏈的C3-7環烷基。
            
在上述可任選取代的烷氧基，可任選取代的烷基及可任選取代的環烷基中，所述取代基的實例包括1～3個選自鹵原子(如氟，氯，溴，碘)，羥基，C1-6烷氧基的取代基。
            
取代的烷氧基的實例包括三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基和1，1-二氟乙氧基。
            
取代的烷基的實例包括三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氯甲基，1-羥基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基和2，2-二甲氧基乙基。
            
參照式(I)，B優選為可任選取代的芳香性烴基，特別常用的是可任選取代的苯基。
            
4)Y和X的定義參照式(I)，Y的二價烴基包括二價的脂族烴基，二價的脂環族烴基和二價的芳烴基。
            
Y的二價脂族烴基可以是直鏈的或支鏈的，而且可以是飽和的或不飽和的。所述脂族烴基包括那些從作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的脂族烴基上去掉一個氫原子而形成的二價基團，并且優選包含1～7個碳原子。作為具體的實例，其中可以提及飽和的二價脂族烴基，如-CH2-，-CH(CH3)-，-(CH2)2-，-CH(C2H5)-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-和-(CH2)7-；及不飽和的二價脂族烴基，如-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-C(C2H5)＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH2-。Y優選為二價的C1-4脂族烴基，更優選為飽和的C1-4脂族烴基。Y的優選實例包括-(CH2)3-和-(CH2)4-。
            
Y的二價脂環族烴基包括那些從作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的脂環族烴基上去掉一個氫原子而形成的二價基團。
            
Y的二價芳烴基包括那些從作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的芳基上去掉一個氫原子而形成的二價基團。
            
參照式(I)，Y的二價雜環基的實例包括二價的芳香性雜環基和二價的非芳香性烴基。
            
Y的二價芳香性雜環基包括那些從作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的芳香性雜環基上去掉一個氫原子而形成的二價基團。
            
Y的二價非芳香性烴基包括那些從作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的非芳香性烴基上去掉一個氫原子而形成的二價基團。
            
參照式(I)，Y優選為二價的脂族烴基。特別是常用的亞烷基。
            
參照式(I)，X代表可任選取代的氧原子，硫原子或氮原子，并且優選為氧原子或硫原子。
            
X的可任選取代的氮原子的實例包括-NR4-式中R4代表氫原子，可任選取代的烴基，可任選取代的酰基，或者可任選取代的雜環基。
            
所述R4的可任選取代的烴基包括那些可任選取代的作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的烴基。
            
所述R4的可任選取代的酰基包括那些可任選取代的作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的酰基。
            
所述R4的可任選取代的雜環基包括那些可任選取代的作為R1或A的雜環基上的取代基實例提出的雜環基。
            
R4優選為氫原子和可任選取代的烴基。其中，優選氫原子和可任選取代的烷基。特別優選氫原子和低級(C1-4)烷基。
            
5)優選的化合物本發明的式(I)化合物(下文中有時稱作“化合物(I)”)的優選實施方案包括下列各種情形。
            
(1)其中的式(I)中R1為可任選取代的雜環基，且其中該雜環基為(i)五員或六員雜環，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子作為成環原子，或者(ii)這種五員或六員環與含有1個或2個氮原子的六員環、苯環或含有1個氮原子的五員環(更優選唑基)稠合的環的情形。
            
(2)其中的式(I)中A為可任選取代的雜環基，且其中該雜環基為(i)五員或六員雜環，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子作為成環原子，或者(ii)這種五員或六員環與含有1個或2個氮原子的六員環、苯環或含有1個氮原子的五員環(更優選唑基、唑啉基或唑烷基)稠合的環的情形。
            
(3)其中的式(I)中A為可任選取代的羥基，更優選為(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)C2-10鏈烯氧基，(iv)C7-10芳烷氧基，(v)C2-13酰氧基，(vi)可任選被1～3個鹵素、C1-6烷基或C1-4烷氧基取代的C6-14芳氧基，或者(vii)C1-10烷基磺酰氧基的情形。
            
(4)其中的式(I)中Y為含有1～7個碳原子的二價脂族烴基，更優選為含有2～4個碳原子的二價脂族烴基的情形。
            
(5)其中式(I)中的R1為(i)鹵原子，(ii)咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，苯并咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或六亞甲基亞胺基，其可任選地具有1～3個選自C1-10烷基，C6-14芳基和C1-10烷基硫烷基的取代基，(iii)C1-10烷氧基，(iv)C6-14芳氧基，(v)C1-10烷基硫烷基，(vi)可任選被C1-6烷基取代的C6-14芳基硫烷基，(vii)被咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基或吡啶基取代的硫羥基，所述咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基或吡啶基可任選地被C1-6烷基或C6-14芳基所取代，(viii)吡啶基-C1-4烷基硫烷基或(ix)可任選被1和或2個C1-10烷基或C3-10環烷基取代的氨基的情形；  
            
A為(i)甲酰基，(ii)咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，噻唑烷基，噁唑啉基，噻唑啉基，2，4-二氧基咪唑烷基，2，4-二氧基噁唑烷基或2，4-二氧基噻唑烷基，其可被C1-10烷基所取代，(iii)羥基，(iv)C6-14芳氧基，其可任選地被鹵素，C1-6烷基或C1-4烷氧基所取代，(v)C1-10烷基磺酰氧基，(vi)C1-4烷氧基-羰基，(vii)C7-9芳烷氧基-羰基或(viii)式-CON(R5)(R6)的基團，式中R5和R6獨立地代表氫原子或C1-10烷基，該烷基可任選地被C1-10烷氧基或鹵素所取代；B為可任選地被鹵素所取代的苯基；及Y為-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-。
            
(6)其中的式(I)中R1為可任選取代的雜環基；A為可任選取代的雜環基；且Y為含有1～7個碳原子的二價脂族烴基的情形。
            
(7)上述情形(6)中R1和A的雜環基獨立地為唑基，唑啉基或唑烷基的情形。
            
(8)上述情形(6)中R1的雜環基為唑基且A的雜環基為唑基，唑啉基或唑烷基的情形。
            
(9)上述情形(7)中R1和A的唑基，唑啉基或唑烷基為吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，吡咯烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，噁唑啉基和噻唑啉基的情形。
            
(10)上述情形(6)中R1為可任選具有1～3個選自C1-10烷基，C6-14芳基和C1-10烷基硫烷基的取代基的唑基的情形。
            
(11)上述情形(10)中的唑基為咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基的情形。
            
(12)上述情形(6)中A為唑基，唑啉基或唑烷基的情形，其可任選地被1或2個C1-10烷基或氧基，更優選可被C1-10烷基取代的咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，噻唑烷基，噁唑啉基，噻唑啉基，2，4-二氧基咪唑烷基，2，4-二氧基噁唑烷基或2，4-二氧基噻唑烷基所取代。
            
(13)上述情形(6)中B可任選取代的苯基，更優選可任選地被鹵素取代的苯基的情形。
            
(14)上述情形(6)中Y為含有3～5個碳原子的二價脂族烴基，更優選為-(CH2)3-，-(CH2)4-或-(CH2)5-的情形。
            
(15)其中的式(I)中R1為可任選取代的雜環基；A可任選取代的羥基；且Y為含有1～7個碳原子的二價脂族烴基的情形。
            
(16)上述情形(15)中R1的雜環基為唑基(如吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基或四唑基)的情形。
            
(17)上述情形(15)中R1為可具有1～3個選自C1-10烷基，C6-14芳基和C1-10烷基硫烷基的取代基的唑基(如咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)的情形。
            
(18)上述情形(15)中A為(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)C2-10鏈烯氧基，(iv)C7-10芳烷氧基，(v)C2-13酰氧基，(vi)可任選地被1～3個選自鹵素，C1-6烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的C6-14芳氧基，或(vii)C1-10烷基磺酰氧基，更優選為可任選地被1～3個選自鹵素，C1-6烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的C6-14芳氧基的情形。
            
(19)上述情形(15)中B為可任選取代的苯基，更優選為被鹵素取代的苯基的情形。
            
(20)上述情形(15)中Y含有3～5個碳原子的二價脂族烴基，更優選為-(CH2)3-，-(CH2)4-或-(CH2)5-的情形。
            
(21)這樣的情形，其中在式(I)中，所述化合物為4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇或其鹽，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇或其鹽，4-(4-氯苯基)-5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其鹽，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇或其鹽，或者4-(4-氯苯基)-5-[4-(1-咪唑基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其鹽。
            
優選的式(I)化合物的具體實例包括下列化合物(1)～(7)(1)4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(2)3-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮(3)4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(4)4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(5)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(6)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑(7)5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑。
            
下文中，這些化合物有時簡稱為“化合物(1)”，“化合物(2)”等。
            
6)新化合物在上述的化合物(I)或其鹽中，新化合物為式(Ia)的噻唑衍生物或其鹽 其中R1a代表可任選取代的雜環基，A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或可任選酯化或酰胺化的羧基，B代表可任選取代的芳基，而Y代表二價的脂族烴基；及式(Ib)噁唑衍生物或其鹽 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或可任選取代的氨基，Ab代表被烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基，B代表可任選取代的芳基，而Y代表二價的烴基或雜環基。
            
上述各式中的取代基的定義與上述式(I)化合物中相應的取代基的定義相同。R1a與R1的可任選取代的雜環基相同。在可取代的芳氧基中，Ab代表作為上述A的實例提出的被烷基取代的且可以進一步取代的芳氧基。該烷基優選為C1-4烷基。該芳氧基優選為C6-14芳基。芳氧基上的取代基實例包括鹵素(例如氯，氟，溴)，C1-4烷氧基，C1-4烷基，羥基，C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)。
            
Ab優選為被烷基取代的芳氧基，更優選為被C1-4烷基取代的C6-14芳氧基(優選苯氧基)，特別優選下式的基團 其中C1-4烷基為甲基，乙基，丙基，異丙基等，優選甲基等。
            
優選的化合物(Ib)的實例包括下列的化合物Ab為被C1-4烷基取代的C6-14芳氧基(優選苯氧基)；R1為可任選取代的五員含氮芳香性雜環基，優選可任選取代的咪唑基，更優選可任選被C1-10烷基取代的咪唑基，特別優選下式的基團 其中C1-10烷基為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基等，優選C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基和異丙基，更優選甲基等；B為可任選取代的苯基，優選任選被鹵素取代的苯基，更優選為下式的基團 其中Hal為鹵原子，如氟、氯、溴和碘，優選氯等；Y為二價脂族烴基，優選含有1～4個碳原子的二價脂族烴基，更優選C1-4亞烷基，如-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-和-(CH2)4-，特別優選-(CH2)3-。
            
7)化合物的鹽等本發明的化合物(I)的鹽優選為藥理學上可接受的鹽并且可以是例如與無機堿的鹽，與有機堿的鹽，與無機酸的鹽，與有機酸的鹽或與堿性或酸性氨基酸的鹽。優選的與無機堿的鹽的實例包括堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；以及鋁鹽，銨鹽等。優選的與有機堿的鹽的實例包括與三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，N，N′-二芐基乙二胺等的鹽。優選的與無機酸的鹽的實例包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的鹽。優選的與有機酸的鹽包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等的鹽。優選的與堿性氨基酸的鹽包括與精氨酸，賴氨酸和鳥氨酸的鹽，而優選的與酸性氨基酸的鹽包括與天冬氨酸，谷氨酸等的鹽。在這些鹽中，鈉鹽和鉀鹽是最優選的。
            
本發明的化合物(I)或其鹽可以是水合物的形式。
            
本發明的化合物(I)可以前藥的形式使用。本文所使用的術語“前藥”是指生理條件下能夠通過酶或胃液的作用于在體內轉化成化合物(I)的化合物，即其中是能夠通過酶氧化、還原或水解而轉化成化合物(I)的化合物，或是能夠通過胃液水解而轉化成化合物(I)的化合物。化合物(I)的前藥包括通過化合物(I)的氨基的酰化、烷基化或磷酸化作用而衍生出來的化合物(例如由化合物(I)的氨基的二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氫呋喃基化，吡咯烷基化，新戊酰氧基甲基化或叔丁基化而衍生出來的化合物)，通過化合物(I)的羥基的酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化作用而衍生出來的化合物(例如通過化合物(I)的羥基的乙酰化，棕櫚酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富馬酰化，丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化作用而衍生出來的化合物)，以及通過化合物(I)的羧基的酯化或酰胺化而衍生出來的化合物(例如通過化合物(I)的羧基的乙基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基碳基氧基乙基酯化，2-苯并[c]呋喃酮基酯化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化，環己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化而衍生出來的化合物)等。這些化合物可以通過本身已知的方法由化合物(I)來制備。
            
化合物(I)的前藥可以是能夠在生理條件下轉化成化合物(I)的化合物，見″Iyakuhin no Kaihatsu(Development of Drugs)″，vol 7，Molecular Designing，published by Hirokawa Shoten，1990，pages 163-198中的描述。
            
化合物(I)可以用同位素(如3H，14C，35S，125I)進行標記。
            
本發明的化合物(I)或其鹽包括新的化合物，如式(Ia)的化合物或其鹽，以及式(Ib)的化合物或其鹽。
            
8)給藥對象本發明的化合物(I)或其鹽(下文中有時簡稱為“本發明的化合物”)是低毒的并且可以安全地給藥于哺乳動物(如人，老鼠，大鼠，兔子，狗，貓，牛，馬，豬，猴子)，或者是以本發明的化合物或其鹽，或者是以本發明的制劑的形式給藥，所述制劑是通過與已知的藥理上可接受的載體等相混合而制備的。
            
9)藥物制劑上述藥理上可接受的載體包括多種常用作藥物制劑材料的有機或無機載體物質。它們以賦形劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等混到固體制劑中；以溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖劑，局部止痛劑等混到液體制劑中。根據需要，可以使用防腐劑，抗氧劑，著色劑和甜味劑等添加劑。
            
優選的賦形劑實例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，D-山梨醇，淀粉，膠凝淀粉，糊精，結晶纖維素，低取代的羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，阿拉伯樹膠，支鏈淀粉，輕質的硅脫水物，硅酸鋁鎂等。
            
優選的潤滑劑實例包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和膠體二氧化硅。
            
優選的粘合劑實例包括膠凝淀粉，蔗糖，凝膠，阿拉伯樹膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，結晶纖維素，蔗精，D-甘露醇，海藻糖，糊精，支鏈淀粉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等。
            
優選的崩解劑實例包括乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，低取代的羥丙基纖維素和輕質的硅脫水物。
            
優選的溶劑實例包括注射用水，生理鹽水，Ringer溶液，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油和棉籽油。
            
優選的增溶劑實例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，海藻糖，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉，水楊酸鈉和乙酸鈉。
            
優選的懸浮劑實例包括表面活性劑，如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸鈉，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，潔爾滅，氯化芐乙氧銨和甘油單硬脂酸酯；親水的聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素；聚山梨醇酯，聚氧乙烯硬化的蓖麻油等。
            
優選的等滲劑實例包括氯化鈉，甘油，D-甘露醇，D-山梨醇和葡萄糖。
            
優選的緩沖劑實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽的緩沖溶液。
            
優選的局部止痛劑實例包括芐醇等。
            
優選的防腐劑實例包括對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，芐醇，苯乙醇，脫氫乙酸和山梨酸。
            
優選的抗氧劑實例包括亞硫酸鹽和抗壞血酸鹽。
            
優選的著色劑實例包括水溶性的有色焦油染料(例如食物色料，如食物顏色紅2號和3號，食物顏色黃4號和5號，食物顏色藍1號和2號)，不溶的色淀顏料(如上述水溶性可食用焦油染料的鋁鹽)，及天然色料(如β-胡蘿卜素，葉綠素，氧化鐵紅)。
            
優選的甜味劑實例包括糖精鈉，甘草酸二鉀，天冬酰苯丙氨酸甲酯和stevia。
            
本發明的化合物或包含它的藥物制劑(下文中簡稱為“本發明的制劑”)可以安全地以口服制劑形式給藥，如片劑，膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)，顆粒，粉末，糖漿，乳劑和懸浮液；或者以非口服的形式給藥，如注射劑(例如皮下注射劑，靜脈注射劑，肌肉注射劑，腹膜內注射劑)，滴灌劑，外用制劑(如鼻制劑，皮膚制劑，軟膏劑)，栓劑(如直腸栓劑，陰道栓劑)，丸劑，灌輸液，持續釋放制劑，滴眼劑，滴鼻劑等。
            
本發明的制劑可以根據制藥技術領域中完全確立的方法來制備，例如根據日本藥典中描述的方法來制備。下面詳細描述制備這種制劑的一些典型的方法。
            
例如，口服制劑是通過混合物的模壓成型而制備的，所述混合物是通過向活性成分中添加賦形劑、崩解劑、粘合劑或潤滑劑而制備的，需要時再通過本身已知的方法利用包衣物進行包衣，以獲得味道掩蔽、腸溶衣或持續釋放。
            
包衣物的實例包括糖包衣物，水溶性薄膜包衣物，腸溶性薄膜包衣物或持續釋放性薄膜包衣物。
            
可作糖包衣物的是蔗糖，而且可以混合使用另外一種或多種選自滑石，沉淀碳酸鈣，凝膠，阿拉伯樹膠，支鏈淀粉，巴西棕櫚蠟等的成分。
            
水溶性薄膜包衣物的實例包括纖維素聚合物，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素和甲基羥乙基纖維素；合成的聚合物，如聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[EudragitE(商標)，Rhom Pharma]和聚乙烯吡咯烷酮；及多糖如支鏈淀粉。
            
腸溶性薄膜包衣物的實例包括纖維素聚合物，如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，及鄰苯二甲酸乙酸纖維素；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標)，Rhom Pharma]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標)，RhomPharma]和甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標)，Rhom Pharma]；及天然產物，如蟲膠等。
            
持續釋放性薄膜包衣物的實例包括纖維素聚合物，如乙基纖維素；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商標)，RhomPharma]和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商標)，Rhom Pharma]等。
            
上述兩種或多種包衣物可以適當的比例混合使用。包衣時，可以使用氧化鈦、紅色氧化鐵等遮蔽劑。
            
注射劑是通過將活性成分與分散劑(如聚山梨醇酯80，聚氧乙烯硬化的蓖麻油60，聚乙二醇，羧甲基纖維素，海藻酸鈉)，防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，芐醇，氯丁醇，苯酚)，等滲劑(如氯化鈉，甘油，D-甘露醇，D-山梨醇，葡萄糖)等溶解、懸浮或乳化在含水溶劑(如蒸餾水，生理鹽水，Ringer溶液)或油質溶劑(例如植物油，如橄欖油，芝麻油，棉籽油，玉米油；丙二醇)中而制備的。如果需要，可以使用增溶劑(如水楊酸鈉，乙酸鈉)，穩定劑(如人血清白蛋白)，止痛劑(如芐醇)等添加劑。
            
化合物(I)或其鹽在本發明的制劑中的含量為例如0.1～100％重量。
            
10)劑量等本發明制劑的劑量可以根據給藥對象，給藥途徑，臨床條件以及其它因素而變化。但是一般情況下，在口服給藥于成人時，作為活性成分的本發明的化合物以一個劑量約0.05～500mg/kg體重，優選約0.5～100mg/kg體重的劑量給藥。優選每天給藥該劑量1～3次。
            
當本發明的制劑通過口腔給藥于患有周圍神經疾病(例如糖尿病性神經病)的成年病人時，作為活性成分的本發明化合物的單個給藥劑量為約0.05～50mg/kg體重，優選約0.2～4mg/kg體重。優選每天給藥該劑量1～3次。
            
11)作用及伴隨藥物等本發明的制劑具有促進神經營養蛋白(特別是NGF，BDNF，NT-3)產生/分泌的活性。
            
本發明的制劑還具有提高運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度的活性。
            
本發明的制劑幾乎不產生副作用并且能夠用作預防/治療周圍神經疾病(如糖尿病性神經病，癌癥治療誘發的神經病)的藥劑，預防/治療糖尿病性心肌病的藥劑，預防/治療周圍神經受傷的藥劑，預防/治療脊柱受傷的藥劑，預防/治療肌肉萎縮性脊側索硬化(ALS)的藥劑，預防/治療多發性硬化的藥劑，預防/治療腦局部缺血疾病的藥劑，預防/治療Alzheimer型老年癡呆癥的藥劑，預防/治療Parkinson氏病或Huntington舞蹈病的藥劑，預防/治療抑郁癥的藥劑，預防/治療炎癥性腸疾病的藥劑，改善周圍神經疾病的藥劑，或改善腦代謝失調的藥劑。
            
本發明的制劑還可以用作慢性疼痛(例如癌痛等)，伴隨癡呆的行為異常(如神志恍惚，侵略性等)，焦慮等的預防/治療藥劑。
            
本發明的制劑還可以用作感覺異常或受傷導致的疼痛等的預防/治療藥劑。
            
本發明的制劑還可以用作預防或治療下列疾病的藥劑，如糖尿病(例如胰島素依賴的(I型)糖尿病，非胰島素依賴的(II型)糖尿病)，葡萄糖耐受性降低，高血脂(例如高甘油三酯血癥，高膽固醇癥，低-高-密度-脂蛋白癥，餐后高血脂癥等)，高胰島素血癥，肥胖，食欲亢奮，高血壓，心血管疾病(例如動脈粥樣硬化等)；或者與這些疾病中某些并發的綜合癥(例如綜合癥X，內臟脂肪肥胖綜合癥等)。
            
本發明的制劑具有增加去極化作用誘導的Ca2+流入的活性，NF(核因子) B抑制的活性等。
            
本發明的制劑可以與下列藥物組合使用如抗糖尿病藥物，糖尿病并發癥治療劑，抗高血脂藥物，抗高血壓或低血壓藥物，抗肥胖藥物，利尿劑，化療劑，免疫治療劑等(下文中有時簡稱為“伴隨藥物”)。這種情況下，對本發明制劑的給藥時間與伴隨藥物的給藥時間沒有限制，而是可以同時或錯開時間給藥于患者。伴隨藥物的劑量可以根據臨床上采用的劑量適當地選取。在本發明的制劑中所使用的化合物(I)或其鹽與伴隨藥物的比例可以根據給藥對象，給藥途徑，所治的疾病，臨床癥狀，并發癥，及其它因素適當地選擇。例如，在給藥對象是人的情況下，伴隨藥物可以按每重量份的化合物(I)或其鹽0.01～100重量份的量來使用。
            
抗糖尿病藥物的實例包括胰島素制劑(如通過萃取牛或豬胰腺而得到的動物胰島素制劑；通過基因工程技術利用大腸桿菌或酵母合成的人胰島素制劑；胰島素-鋅；魚精蛋白-胰島素-鋅)，胰島素敏化劑(如皮歐格力太腙鹽酸鹽，troglitazone，rosiglitazone或其馬來酸鹽，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570，KRP-297，FK-614，CS-011)，α-萄糖苷酶抑制劑(如voglibose，阿卡波糖，米格列醇(miglitol)，乙格列酯(emiglitate))，雙胍(如苯乙雙胍，二甲雙胍，丁二胍)，磺酰脲(如甲苯磺丁脲，優降糖，甲磺吡脲，氯磺丙脲，甲磺氮卓脲，乙酰苯磺酰環己脲，氯磺丙脲，谷胱甘肽)，及其它胰島素促分泌劑(如repaglinide，senaglinide，mitiglinide或其鈣鹽水合物，GLP-1，nateglinide)，二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278，PT-100，P32/98)，β3促效藥(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140)，香樹精促效藥(例如pramlintide)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸)，糖原異生抑制劑(如糖原磷酸化酶抑制劑，葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑)，SGLT(鈉-葡萄糖協同轉運)抑制劑(如T-1095)等。
            
糖尿病并發癥治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑(如特力他，依帕斯他，zenarestat，zopolrestat，fidarestat(SNK-860)，minalrestat(ARI-509)，CT-112)，神經營養因子(如NGF，NT-3)，AGE抑制劑(例如ALT-945，pimagedine，pyradoxamine，溴化N-苯酰基噻唑啉翁(ALT-766)，EXO-226)，活性氧清除劑(如硫辛酸)，腦血管擴張劑(如tioburide)等。
            
抗高血脂藥物的實例包括抑制素類化合物，其為膽固醇合成抑制劑(如帕伐他丁，西伐他丁，洛伐他丁，atorvastatin，氟伐他丁，cerivastatin或其鹽(例如鈉鹽))，角鯊烯合酶抑制劑或具有降低甘油三酸酯作用的貝特類(fibrate)化合物(如苯扎貝特，安妥明，雙貝特，克利貝特)等。
            
抗高血壓藥劑的實例包括血管緊縮素轉化酶抑制劑(如卡托普利，依那普利，地拉普利)，血管緊縮素II拮抗劑(如losartan，candesartan cilexetil)，鈣拮抗劑(例如馬尼地平，硝苯地平，氨氯地平，efonidipine，尼卡地平)，可樂定等。
            
抗肥胖藥物的實例包括作用于中樞神經系統的抗肥胖藥物(如右旋氟苯丙胺，苯氟拉明，苯丁胺，西布茶明，anfepramon，右旋苯丙胺，馬吲哚，苯基丙醇胺，氯芐苯丙胺)，胰脂肪酶抑制劑(如orlistat)，β3促效藥(如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140)，降低食欲肽(如leptin，CNTF(纖毛神經營養因子))，腸促胰酶肽促效藥(如lintitript，FPL-15849)等。
            
利尿劑的實例包括黃嘌呤衍生物(如可可堿與水楊酸鈉，可可堿與水楊酸鈣)，噻嗪類制劑(如乙噻嗪，環戊氯噻嗪，三氯噻嗪，雙氫氯噻嗪，氫氟甲噻嗪，苯基二氫氯噻，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪)，抗醛甾酮制劑(如安體舒通，氨苯蝶啶)，碳酸脫水酶抑制劑(如乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺制劑(如氯噻酮，強速尿靈，茚磺苯酰胺)，阿佐酰胺，異山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺等。
            
化療劑的實例包括烷基化藥物(如環磷酰胺，異環磷酰胺)，代謝拮抗劑(如氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶)，抗癌性抗生物質(如絲裂霉素，阿霉素)，來源于植物的抗癌抗菌素(如長春新堿，去乙酰長春酰胺，紅豆杉醇)，順氯氨鉑，卡波鉑，足葉乙甙等。其中，優選5-氟尿嘧啶衍生物如去氧氟脲苷和新去氧氟脲苷。
            
免疫治療劑的實例包括來源于微生物或來源于細菌的組分(如胞壁酰基二肽衍生物，溶鏈菌)，免疫強化劑多糖(如蘑菇多糖，裂裥菌素，苛麗堿)，基因工程的細胞因子(如干擾素，白細胞間介素(IL))，集落刺激藥物(如粒細胞集落刺激因子，促紅細胞生成素)等。其中，優選IL-1，IL-2，IL-12等。
            
此外，那些改善惡病質的作用已經得到動物模型或臨床確認的藥物，即環加氧酶抑制劑(如消炎痛)(Cancer Research，vol.49，pp.5935-5939，1989)，黃體酮衍生物(如甲地孕酮乙酸酯)(Journal of Clinical Oncology，vol.12，pp.213-225，1994)，糖皮質激素(如地塞米松)，滅吐靈藥物，四氫大麻酚藥物(上述參考文獻適用于二者)，改善大鼠脂肪代謝的藥物(如二十碳五烯酸)(British Journal of Cancer，vol.68，pp.314-318，1993)，生長激素，IGF-1，及惡病質誘導因子TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M的抗體，均可以與本發明的制劑組合使用。
            
另外，糖化抑制劑(如ALT-711)，神經再生刺激物(如Y-128，VX853，prosaptide)，抗抑郁劑(如去甲丙咪嗪，阿米替林，丙咪嗪)，抗驚厥藥(如拉莫三嗪)，抗心律失齊藥物(如脈律定)，乙酰膽堿受體配體(如ABT-594)，內皮素受體拮抗劑(如ABT-627)，一元胺再吸收抑制劑(如曲馬多)，麻醉止痛劑(如嗎啡)，GABA受體配體(如gabapentin)，α-2受體配體(如可樂寧)，病灶止痛劑(如辣椒素)，蛋白激酶C抑制劑(如LY-333531)，抗焦慮藥(如苯并二氮)，磷酸二酯酶抑制劑(如sildenafil)，多巴胺受體配體(如阿樸嗎啡)等均可與本發明的制劑組合使用。
            
將本發明的制劑與上述伴隨藥物組合使用可提供良好的效果，例如強化本發明制劑或伴隨藥物作用的效果，降低本發明的制劑或伴隨藥物劑量的效果，降低本發明制劑或伴隨藥物副作用的效果等。
            
12)制備化合物的方法本發明的化合物(I)可以通過本來已知的方法來制備。這種方法的實例包括下述方法或其修正，以及JP-A-S58-183676，JP-A-S59-190979和JP-A-H09-323983中所描述的方法或其修正。
            
方法A 其中Z代表鹵原子，其它符號的意義同上。
            
Z的鹵原子包括氯，溴和碘。
            
所需要的化合物(I-1)是通過化合物(II)與硫脲反應而制備的。該反應在不存在或存在對反應呈惰性的溶劑下進行。該惰性反應溶劑的實例包括醇，如甲醇和乙醇；芳烴，如甲苯和二甲苯；四氫呋喃，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙酸和水。可以適當比例混合使用兩種或多種上述溶劑。該反應可以在作為去酸劑的堿的存在進行，而且所述的堿包括例如有機胺，如三乙基胺，N-甲基嗎啉和N，N-二甲基苯胺；碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，乙酸鉀和乙酸鈉。這些堿的用量相對于化合物(II)而言為約1～5摩爾當量。該反應的溫度一般為約0～200℃，優選約30～150℃。反應時間一般為約0.5～20小時。如此得到的化合物(I-1)可以通過已知的分離/純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、溶劑置換、色譜等進行分離與純化。
            
方法B 其中的符號的意義同上。
            
化合物(I-2)是通過轉化化合物(I-1)的氨基而制備的。該反應是在本來已知的Sandmeyer反應的條件下進行的，即在溶劑中存在鹽酸或氫溴酸的情況下進行的。所述溶劑的實例包括醇，如甲醇和乙醇；醚，如四氫呋喃和二噁烷；芳香胺，如喹啉和吡啶；丙酮，二甲亞砜，磷酸，乙酸和水。可以適當比例混合使用兩種或多種上述溶劑。對于重氮化反應，可以使用亞硝酸或亞硝酸鹽如亞硝酸鈉作為重氮化試劑。也可以使用亞硝酰鹵如亞硝酰氯。相對于化合物(I-1)，這種重氮化試劑的用量為約1～5摩爾當量。作為該反應中要使用的一價或二價銅鹽，可以提及氯化亞銅(I)，溴化亞銅(I)，碘化亞銅(I)，氯化銅(II)，溴化銅(II)，碘化銅(II)等，且該鹽相對于化合物(I-1)的用量為約1～5摩爾當量。反應溫度一般為約-20～200℃，優選為約0～150℃。反應時間一般約0.5～20小時。
            
該反應也可以通過在一價或二價銅鹽的存在下于對反應呈惰性的溶劑中使亞硝基烷烴發生反應來進行。所述的溶劑包括醚，如四氫呋喃和二噁烷；乙腈，丙酮，二甲亞砜等。可以適當比例混合使用兩種或多種上述溶劑。要使用的一價或二價銅鹽包括氯化亞銅(I)，溴化亞銅(I)，碘化亞銅(I)，氯化銅(II)，溴化銅(II)，碘化銅(II)等，且該鹽相對于化合物(I-1)的用量為約1～5摩爾當量。要使用的亞硝基烷烴的實例包括亞亞硝基叔丁烷，亞硝基異戊烷等，且所使用的亞硝基烷烴的量相對于化合物(I-1)為約1～5摩爾當量。反應溫度一般為約-20～200℃，優選為約0～150℃。反應時間一般為約0.5～20小時。如此得到的化合物(I-2)可以通過已知的分離/純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、溶劑置換、色譜等進行分離與純化。
            
方法C 其中的符號的意義同上。
            
舉例來說，化合物(I-3)是通過化合物(I-2)與化合物(III)反應而制備的。該反應一般是在堿的存在下于對反應呈惰性的溶劑中進行的。當化合物(III)中的R1a為可任選取代的氨基時，可以使用過量的化合物(III)作為溶劑。該惰性溶劑的實例包括醇，如甲醇和乙醇；芳烴，如甲苯和二甲苯；醚，如四氫呋喃和二噁烷；N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，丙酮，乙腈和水。可以適當比例混合使用兩種或多種上述溶劑。所述堿的實例包括有機胺，如三乙基胺，N-甲基嗎啉和N，N-二甲基苯胺；堿金屬鹽，如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸鈉；金屬氫化物，如氫化鈉；甲醇鈉和乙醇鈉。化合物(III)相對于化合物(I-2)的用量一般為約1～10摩爾當量。如果化合物(III)中的R1a為可任選取代的氨基，則化合物(III)相對于化合物(I-2)的用量一般為約1～50摩爾當量。當使用堿時，該堿相對于化合物(I-2)的用量一般為約1～5摩爾當量。反應溫度一般為約0～200℃，優選為約30～150℃。反應時間一般為約0.5～20小時。如此得到的化合物(I-3)可以通過已知的分離/純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、溶劑置換、色譜等進行分離/純化。
            
方法D舉例來說，式(Ib)的化合物可以通過使式(IV)的化合物進行本來已知的Mitsunobu反應而制備    
            
其中的符號的意義同上，并且可以通過使式(V)H-Ab的化合物進行本身已知的Mitsunobu反應而制備，其中的符號的意義同上。
            
該反應一般是在惰性溶劑中在有機磷化合物和親電試劑的存在下進行的。
            
所述惰性溶劑的實例包括鹵化烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷)，芳烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯)，醚(例如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二噁烷)，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜。可以適當比例混合使用兩種或多種上述溶劑。該溶劑優選芳烴或醚，特別優選甲苯或四氫呋喃。
            
有機磷化合物的實例包括三苯基膦，三丁基膦。
            
親電試劑的實例包括偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二異丙酯，偶氮二羰基哌嗪。
            
有機磷化合物和親電試劑相對于化合物(IV)的用量一般為約1～5摩爾當量。反應溫度一般為約-50～150℃，優選為約-10～120℃。反應時間一般為約0.5～20小時。
            
如此得到的化合物(Ib)可以通過已知的分離/純化方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、溶劑置換、色譜等進行分離和純化。
            
上述方法A～D中使用的原料化合物和所需化合物可以形成鹽。這種鹽的實例包括上面化合物(I)所涉及的那些鹽。
            
上述化合物(II)，(III)，(IV)和(V)可以根據本身已知的方法(如WO97/36882中所描述的方法或其類似的方法)來制備。
            
下面的實施例旨在用來更詳細地描述本發明，而不應以任何方式將這些實施例理解成是對本發明范圍的限制。除非另外說明，否則％表示重量百分數。室溫表示1～30℃。
            
制劑實施例1(膠囊的制備)1)化合物(1)30mg2)細碎的纖維素 10mg3)乳糖 19mg4)硬脂酸鎂 1mg總計  60mg將1)，2)，3)和4)混合并填充凝膠膠囊。
            
制劑實施例2(片劑的制備)1)化合物(1)30g2)乳糖 50g3)玉米淀粉 15g4)羧甲基纖維素鈣   44g5)硬脂酸鎂 1g1000片  140g將全部量的1)，2)和3)以及30g的4)與水一起捏和，并在真空干燥之后對該混合物進行造粒。將該顆粒混合物與14g的4)和1g的5)混合，并利用壓片機將所得到的混合物制成片劑，得到每片含30mg化合物(1)的片劑1000片。
            
制劑實施例3(膠囊的制備)1)化合物(5)30mg2)細碎的纖維素 10mg3)乳糖 19mg4)硬脂酸鎂 1mg總計  60mg將1)，2)，3)和4)混合并填充凝膠膠囊。
            
制劑實施例4(片劑的制備)1)化合物(5)30g2)乳糖 50g3)玉米淀粉 15g4)羧甲基纖維素鈣   44g5)硬脂酸鎂 1g1000片  140g將全部量的1)，2)和3)以及30g的4)與水一起捏和，并在真空干燥之后對該混合物進行造粒。將該顆粒混合物與14g的4)和1g的5)混合，并利用壓片機將所得到的混合物制成片劑，得到每片含30mg化合物(5)的片劑1000片。
            
制劑實施例5(膜包衣的片劑的制備)  將209.6g羧丙基甲基纖維素2910(TC-5)和42.0g聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)溶解于2520g純水中。在所得到的溶液中，分散28.0g氧化鈦和0.4g黃色氧化鐵，得到包衣劑。
            
在流態化造粒干燥器(FD-3S，POWREX)中，將62.5g化合物(5)、3738g乳糖和750.0g玉米淀粉混合均勻。在該干燥器中一邊進行造粒一邊噴灑其中溶解了150g羥丙基纖維素(HPC-L)的水溶液。然后，在該在流態化造粒干燥器進行干燥。
            
所得到的顆粒通過具有1.5mm沖擊篩的Power-Mill粉碎機(P-3，Showa Machinery Co.，Ltd.)粉碎，得到粉碎了的粉末。向4136g的粉碎了的粉末中，加入220g交聯羧甲纖維素納和44g硬脂酸鎂，并于滾筒式混合器(TM-15，Showa Machinery Co.，Ltd.)中混合，得到壓片用的顆粒。通過沖孔8.5mm的旋轉壓片機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.)按200mg的重量對所得到的顆粒進行壓片，得到普通的片劑(制片壓力7KN/沖孔)。
            
在Driacoater包衣機(DRC-500，POWREX)中，將上述包衣劑噴灑到所得到的普通片劑上，得到19000片薄膜包衣的片劑，該片劑具有下列配方，并且每片含有2.5mg的化合物(5)。
            
普通片劑的配方(每片的組成)1)化合物(5)  2.5mg2)乳糖   149.5mg3)玉米淀粉   30.0mg4)交聯羧甲纖維素鈉   10.0mg5)羥丙基纖維素   6.0mg6)硬脂酸鎂   2.0mg總計  200.0mg薄膜包衣的片劑的配方(每片的組成)1)普通片劑   200.0mg(薄膜成分)  
            
2)羥甲基纖維素29105.24mg3)聚乙二醇60001.05mg4)氧化鈦  0.7mg5)黃色氧化鐵  0.01mg總計  207.0mg制劑實施例6(膜包衣的片劑的制備)按與制劑實施例5相同的方法制備19000片具有下列配方且每片含有15mg化合物(5)的片劑，只是化合物(5)和乳糖的用量分別為375.0g和3425g。
            
普通片劑的配方(每片的組成)1)化合物(5)   15.0mg2)乳糖137.0mg3)玉米淀粉30.0mg4)交聯羧甲纖維素鈉10.0mg5)羥丙基纖維素6.0mg6)硬脂酸鎂2.0mg總計  200.0mg薄膜包衣的片劑的配方(每片的組成)1)普通片劑200.0mg(薄膜成分)2)羥甲基纖維素29105.24mg3)聚乙二醇60001.05mg4)氧化鈦  0.7mg5)黃色氧化鐵  0.01mg總計  207.0mg制劑實施例7(膜包衣的片劑的制備)按與制劑實施例5相同的方法制備19000片具有下列配方且每片含有60mg化合物(5)的片劑，只是化合物(5)和乳糖的用量分別為1500.0g和2300g。
            
普通片劑的配方(每片的組成)1)化合物(5)   60.0mg  
            
2)乳糖   92.0mg3)玉米淀粉   30.0mg4)交聯羧甲纖維素鈉   10.0mg5)羥丙基纖維素   6.0mg6)硬脂酸鎂   2.0mg總計  200.0mg薄膜包衣的片劑的配方(每片的組成)1)普通片劑   200.0mg(薄膜成分)2)羥甲基纖維素2910   5.24mg3)聚乙二醇6000   1.05mg4)氧化鈦 0.7mg5)黃色氧化鐵 0.01mg總計  207.0mg參考實施例1A Schwann細胞的培養Schwann細胞的制備如下，先用含0.01％脫氧核糖核酸酶(DNase，由Sigma生產)的0.25％胰蛋白酶對從10個新生SD大鼠中收集的背脊根神經節進行酶處理，然后由所得到的細胞群進行克隆。這樣，細胞就被分配到聚L-賴氨酸涂布的直徑60mm的皮氏培養皿中，并于最少的基本培養基中進行培養。所述培養基包含10％新生小牛血清(FCS)，0.5％葡萄糖，20μg/ml慶大霉素和2.5μg/ml兩性霉素B。培養3天之后，用補充了DNA合成抑制劑胞嘧啶阿拉伯糖苷的相同的培養基替換該培養基，然后培養2天以上，以去除迅速生長的成纖維細胞。然后，用補充了50μg/ml牛腦垂體提取物(由Sigma生產)和10-5M毛喉素(由Sigma生產)代替10-5M DNA合成抑制劑的新鮮培養基替換該培養基，由此活化Schwann細胞的增殖。如此得到的Schwann細胞用補充了10％FCS的Dulbecco′s修飾的Eagle培養基(DMEM)進行培養。由此，Schwann細胞分布在聚L-賴氨酸涂布的48-孔板上，并在二氧化碳培養箱(37℃，5％二氧化碳)培養，直至融合為止。去除培養基之后，用含0.5％牛血清白蛋白(Fraction V，由Sigma生產)的DMEM洗滌細胞。將補充了0.5％牛血清白蛋白且含預定濃度試驗化合物的DMEM加到Schwann細胞中。將該Schwann細胞在二氧化碳培養箱中培養24小時。
            
實驗實施例1促進神經營養蛋白產生/分泌的活性回收參考實施例1A的每一輪中得到培養液，并就其中的神經營養蛋白的含量進行分析。NGF是通過Murase等在Biochemistry International，vol.22，p.807(1990)所描述的酶免疫測定法進行分析的。于是，將抗-NGF的抗體(100μg/ml)(利用老鼠NGF作抗原并使攜帶該抗原的新西蘭白化兔子免疫而得到的抗體)分配成10-μl的幾份于96孔的圓底板孔中，并通過室溫下的靜置使抗體吸附持續2小時。去除抗體之后，用洗滌液洗滌每個孔3次。將10-μl一份的上述回收培養液或標準的NGF溶液放置于每個板孔中，并使培養板在室溫下靜置2.5小時。每個板孔洗滌3次之后，向其中加入20μl生物素化的抗-NGF抗體(35ng/ml)，然后靜置于4℃下過夜。該生物素化的抗-NGF抗體是這樣制備的，即將D-生物素基-ε-氨基己酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(0.48mg/μl，由Boehringer Mannheim制備)加到IgG(35μg/100μl)中，使反應在室溫下繼續進行2小時，然后用100μl 1M的三氨基甲烷鹽酸緩沖液(Tris-hydrochloride buffer，pH8.0)終止該反應。洗滌生物素化的抗-NGF抗體之后，加入20μl β-D-半乳糖苷酶標記的鏈霉抗生物素蛋白(streptoavidin，由Boehringer Mannheim生產)，并使混合物在室溫下靜置1小時。洗滌之后，向底物中加入30μl 4-羥甲香豆素基(4-methylumbelliferyl)-β-D-半乳糖苷(由Sigma生產)(10μg/μl)，使反應在室溫下進行4小時，然后通過加入130μl 0.1M甘氨酸-氫氧化鈉緩沖液(pH10.3)使反應終止，并測定所產生的4-羥甲香豆素(4-methylumbelliferone)的熒光強度(Ex360nm；Em450nm)。根據標準曲線計算NGF的量，并以相對于按相同方式處理但不加試驗化合物的細胞所產生和分泌的NGF(對照)的量的相對倍數來表示。按與NGF分析試驗相同的方式，使用抗-BDNF抗體(由Promega生產)和標準的BDNF(由Peprotech生產)對BDNF進行分析。
            
化合物(1)和(5)在10-4～10-8M濃度下表現出優異的促進NGF和BDNF產生/分泌的活性。
            
實驗實施例2  
            
在大鼠周圍和腦組織中促進神經營養蛋白產生/分泌的活性通過將鏈脲菌素(STZ)以70mg/kg體重的劑量注射到6周齡SD大鼠的尾靜脈中建立糖尿病性神經病模型。4周之后，通過口腔將0.1～3mg/kg體重的化合物(5)給藥4周，并收集每種組織。對于所收集的組織，補充25～40倍于濕組織重量的中斷緩沖液(0.1M三氨基甲烷鹽酸緩沖液，pH7.6，含有1M氯化鈉，2％BSA，2mM EDTA，80胰蛋白酶單位/L的抑蛋白酶肽和0.02％疊氮化鈉)，并對其進行超聲波處理。在15,000rpm下離心30分鐘之后，用上清液作樣品并按與實驗實施例1相同的方式測定NGF和BDNF的含量。
            
化合物(5)在坐骨神經和海馬狀突起的位置表現出優異的促進NGF和BDNF產生/分泌的活性。結果示于表1中。
            
處理 BDNF(ng/g組織)  NGF(pg/g組織)坐骨 海馬狀 坐骨海馬狀神經  突起  神經 突起未處理  6.0±1.1*3.4±0.6*430±127621±166加有STZ的組3.7±0.9  2.7±0.5  282±173524±107加有STZ和化合物(5)的組   5.0±0.6*3.5±0.3*495±143*738±105*平均值±SD(n＝8～9)*p＜0.05vs STZ組(t-檢驗)實驗實施例3通過將鏈脲菌素(STZ)以70mg/kg體重的劑量注射到6周齡SD大鼠的尾靜脈中建立糖尿病性神經病模型。4月的圈養之后，將懸浮于0.5％(w/v)甲基纖維素中的化合物(5)以10mg/kg體重/天的量通過口服給藥4個月。給藥之后，用戊巴比妥麻醉大鼠，并利用加熱的電爐和電燈使大鼠的體溫保持為37℃。
            
然后，利用感應電位試驗裝置(Neuropack 2，由Nihon Kohden制造)按下列方式測定運動神經和感覺神經的傳導速度。
            
將針狀電極置于大鼠的大腿和踝處。然后，以大體上1.6mA刺激坐骨神經或脛神經，并記錄來自足底肌肉動作電位。由兩個不同刺激部位的距離和反應時間來計算運動神經的傳導速度。
            
以大體上0.8mA刺激大鼠腓腸神經的最接近或末梢部位，并記錄足底皮膚處的電位。由兩個不同刺激部位的距離和反應時間來計算感覺神經的傳導速度。
            
結果示于表2中。在該表中，MNCV和SVCV分別代表運動神經的傳導速度和感覺神經的傳導速度。
            
處理   MNCV(m/s)   SNCV(m/s)未處理 53.2±4.9##40.7±5.5##加有STZ的組   38.6±3.5  29.9±2.5加有STZ和化合物(5)的組  54.9±7.6**41.1±7.9**平均值±SD(n＝5～8)**p＜0.01 vs STZ組(Dunnet檢驗)##p＜0.01 vs STZ組(t-檢驗)如表2所示，與正常組相比，給用了STZ組的運動神經和感覺神經的傳導速度降低了。但是在給用了化合物(5)的組中，兩種神經的傳導速度得到了恢復。
            
實驗實施例4通過將鏈脲菌素(STZ)以70mg/kg體重的劑量注射到6周齡SD大鼠的尾靜脈中建立糖尿病性神經病模型。4月的圈養之后，將懸浮于0.5％(w/v)甲基纖維素中的化合物(5)以10mg/kg體重/天的量通過口服給藥1個月。給藥之后，進行痛覺過敏試驗，利用壓力刺激痛覺計(由Ugo Basil制造)測定后肢的痛覺閾值。
            
同時，從腦干中收集橋腦，以測定神經營養因子的含量。按與實驗實施例2相同的方式測定BDNF含量。按與實驗實施例2相同的方式測定NT-3含量，只是使用抗-NT-3抗體(Brain Res.1994，12，pp.143-146；Clin Chim Acta1994，227，pp.23-36)。
            
結果示于表3和表4中。
            
處理  痛覺閾值(g)未處理 117±8##加有STZ的組   74±8加有STZ和化合物(5)的組  109±19**平均值±SD(n＝10)**p＜0.01 vs STZ組(Dunnet檢驗)##p＜0.01 vs STZ組(t-檢驗)[表4]處理 BDNF(pg/g組織)  NT-3(pg/g組織)未處理3209±883##323±64##加有STZ的組  1447±794   215±58加有STZ和化合物(5)的組 4151±1161**352±118**平均值±SD(n＝10)**p＜0.01 vs STZ組(Dunnet檢驗)##p＜0.01 vs STZ組(t-檢驗)如表3所示，與正常組相比，給用了STZ的組的痛覺閾值降低了。然而，在給用了化合物(5)的組中，痛覺過敏得到了改善。
            
如表4所示，與正常組相比，給用了STZ的組的腦橋中的BDNF和NT-3的量降低了。然而，在給用了化合物(5)的組中，這些量卻增加了。
            
實施例1室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，2-甲基苯酚(340mg)，三丁基膦(640mg)和四氫呋喃(20ml)的混合物中，滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并攪拌所得混合物5小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(385mg，60％)結晶。用丙酮-異丙醚對其進行重結晶。無色的棱柱形結晶。熔點110-111℃。
            
NMR(CDCl3)δ2.15-2.35(2H，m)，2.24(3H，s)，2.75(3H，s)，3.18(2H，t，J＝7.5Hz)，4.06(2H，t，J＝5.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，t，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.2(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz).  
            
實施例2室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，4-甲氧基苯酚(390mg)，三丁基膦(640mg)和四氫呋喃(20ml)的混合物中，滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并將所得混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(490mg，73％)結晶。用異丙醚-己烷對其進行重結晶。無色的針狀結晶。熔點53-54℃。
            
實施例3室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，3-甲氧基苯酚(390mg)，三丁基膦(640mg)和四氫呋喃(20ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并將所得混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)唑(470mg，70％)，其為油狀物。
            
NMR(CDCl3)δ1.9-2.1(4H，m)，2.77(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.82(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.85-6.95(4H，m)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)實施例4室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，2-乙氧基苯酚(435mg)，三丁基膦(640mg)和四氫呋喃(20ml)混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并將所得混合物攪拌18小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。用乙酸乙酯-己烷進行重結晶，得到390mg(57％)的無色針狀結晶。熔點96-97℃。
            
實施例5室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(300mg)，2-甲氧基苯酚(340mg)，三丁基膦(550mg)和四氫呋喃(15ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.18g)，并將所得混合物攪拌24小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(275mg，69％)結晶。用乙酸乙酯-異丙醚對其進行重結晶。無色的針狀結晶。熔點72-73℃。
            
實施例6室溫下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(670mg)，4-羥基苯甲酸甲酯(320mg)，三苯基膦(551mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，957mg)，并將所得混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-[4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯結晶(520mg，51％)。用乙酸乙酯-異丙醚對其進行重結晶。無色的棱柱形結晶。熔點111-112℃。
            
實施例7室溫下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(500mg)，4-氰基苯酚(192mg)，三苯基膦(505mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，836mg)，并將所得混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(4-氰基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(650mg)。用乙酸乙酯-異丙醚對其進行重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(430mg，66％)。熔點110-114℃。
            
實施例8于85-90℃下，攪拌4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁基甲磺酸酯(350mg)，4-氯苯酚(259mg)，無水碳酸鉀(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物2小時。反應混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，生成物用100ml水洗滌并通過無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到5-[4-(4-氯苯氧基)丁基]-4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶，并用乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到得到淺黃色棱柱形結晶(175mg，50％)。熔點81-82℃。
            
實施例9室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(3.32g)，4-羥基苯甲酸甲酯(2.28g)，三苯基膦(3.93g)和四氫呋喃(50ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，6.53g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-[4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯結晶，并經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到無色針狀結晶(3.81g，82％)。熔點106-108℃。
            
實施例10冰冷卻下，向4-[4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯(930mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中逐步加入氫化鋁鋰(76mg)，并將所得混合物攪拌1小時。小心地向反應混合物中加入0.3ml水，過濾該混合物，并用乙酸乙酯洗滌濾紙上的剩余物。濾液濃縮之后，向剩余物中加入異丙醚，得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(4-羥基甲基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(750mg，86％)結晶。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到無色的棱柱形結晶。熔點106-107℃。
            
實施例11向4-[4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯(1.86g)，四氫呋喃(20ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入15ml 1N的氫氧化鈉水溶液，并將所得到的混合物在60-65℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，然后用10％的檸檬酸水溶液稀釋，濾出沉淀物，用水洗滌并風干，得到4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸結晶。經四氫呋喃-異丙醚重結晶，得到無色的棱柱形結晶(1.15g，51％)。熔點214-216℃。
            
實施例12在85-90℃下，攪拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(800mg)，4-三氟甲氧基苯酚(713mg)，無水碳酸鉀(553mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機層用0.5N的氫氧化鈉水溶液(50ml×2)和水(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(594mg，61％)。熔點85-86℃。
            
實施例13在85-90℃下，攪拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(800mg)，4-氰基苯酚(477mg)，無水碳酸鉀(553mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機層用0.5N的氫氧化鈉水溶液(50ml×2)和水(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(700mg，84％)。熔點93-94℃。
            
實施例14在85-90℃下，攪拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(1.05g)，4-三氟甲基苯酚(650mg)，無水碳酸鉀(574mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機層用0.5N氫氧化鈉水溶液(50ml×2)和水(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(3∶2，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(299mg，24％)。熔點80-82℃。
            
實施例15室溫下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(170mg)，2-甲氧基苯酚(124mg)，三丁基膦(202mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，435mg)，并將所得混合物攪拌14小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙酸乙酯-己烷重結晶后，得到無色的棱柱形結晶(64mg，29％)。熔點81-82℃。
            
實施例16加熱回流下，攪拌2-氯-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁酸乙基酯(1.50g)，粉末鋅(4.50g)和乙酸(30ml)的混合物1小時。濾除不溶物，并濃縮濾液。剩余物用100ml飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮得到1.18g的油狀物。將該油狀物溶解于四氫呋喃(10ml)，冰冷卻下向其中逐步加入氫化鋁鋰(127mg)，并將所得混合物攪拌1小時。將水(0.5ml)小心地加到反應混合物中，過濾所得到的混合物，濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，得到油狀的4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁醇(800mg，69％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.5-1.9(5H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝3.5Hz)，7.05(1H，d，J＝3.5Hz)，7.76(1H，s)實施例17室溫下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁醇(800mg)，2-甲氧基苯酚(770mg)，三丁基膦(1.24g)和四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，2.61g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]噁唑(420mg，37％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.8-2.0(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.85(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，6.85-6.95(5H，m)，7.04(1H，d，J＝4.5Hz)，7.76(1H，s)實施例18加熱回流下，攪拌5-溴-5-(5-氯-2-噻吩羰基)戊酸乙酯(1.46g)，硫脲(0.64g)乙醇(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.30g黃色固體。將該固體溶解于乙酸(20ml)，向其中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(518mg)。加熱回流下攪拌該混合物1小時。反應混合物用10％碳酸氫鈉水溶液(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮得到1.40g的黃色油狀物。將該油狀物溶解于四氫呋喃(10ml)，在冰冷卻下向其中逐步加入氫化鋁鋰(152mg)。將該混合物攪拌1小時。將水(0.5ml)小心加到反應混合物中，過濾所得到的混合物，濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液得到1.08g黃色油狀物。室溫下，向該油狀物(1.08g)，2-甲氧基苯酚(745mg)，三丁基膦(1.20g)和四氫呋喃(20ml)的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，2.61g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-2-(1-吡咯基)噻唑結晶。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(584mg，4-步的總產率為32％)。熔點77-78℃。
            
實施例19室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(600mg)，2-甲氧基苯酚(500mg)，三丁基膦(800mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.74g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶(272mg，34％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后得到無色的棱柱形結晶。熔點109-110℃。
            
實施例20在氮氣氛中，于40-45℃下攪拌4-(4-氯苯基)-2-(1-吡唑基)-5-噁唑丙醇(1.02g)，2-甲氧基苯酚(1.20g)，氰基亞甲基三丁基正膦(2.0g，由Tokyo Kasei制備)和四氫呋喃(20ml)的混合物1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(1-吡唑基)噁唑結晶(702mg，51％)。經丙酮-己烷重結晶之后得到淺黃色棱柱形結晶。熔點103-104℃。
            
實施例21在氮氣氛中，于55-60℃下攪拌4-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-噁唑丙醇(0.61g)，2-甲氧基苯酚(500mg)，氰基亞甲基三丁基正膦(1.00g，由Tokyo Kasei生產)和四氫呋喃(10ml)的混合物1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噁唑結晶(553mg，67％)。經丙酮-己烷重結晶之后得到淺黃色棱柱形結晶。熔點106-107℃。
            
實施例22加熱回流下，攪拌5-溴-5-(4-氯苯甲酰基)戊酸乙酯(17.4g)，硫脲(4.57g)和乙醇(50ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經乙醇重結晶得到2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁酸乙基酯(14.6g，85％)，其為淺黃色棱柱形結晶。熔點114-115℃。
            
實施例23冰冷卻下，向2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁酸乙基酯(6.50g)，無水氯化銅(4.03g)和乙腈(50ml)的混合物中滴加亞硝基叔丁烷(3.09g)，并于室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入水(200ml)并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到黃色的油狀物(6.00g)。冰冷卻下，向該油狀物(6.00g)，2-甲基咪唑(3.00g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中逐步加入氫化鈉(60％于油中，1.0g)，并于110-120℃下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(150ml×3)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁酸乙酯(2.00g，29％)，其為黃色的油狀物。
            
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.95-2.15(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，2.71(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，7.35(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)實施例24將4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁酸乙酯(2.00g)溶解于20ml的四氫呋喃，在冰冷卻下向其中逐步加入氫化鋁鋰(195mg)。攪拌所得混合物1小時。將水(0.5ml)小心地加到反應混合物中，過濾所得混合物，并用乙酸乙酯洗滌濾紙上的剩余物。濃縮濾液得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁醇結晶(1.28g，72％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點98-99℃。
            
實施例25室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁醇(600mg)，2-甲氧基苯酚(434mg)，三丁基膦(707mg)和四氫呋喃(20ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.52g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噻唑。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(395mg，51％)。熔點105-107℃。
            
實施例26室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基1-咪唑基)-5-噻唑丁醇(348mg)，2-氰基苯酚(238mg)，三丁基膦(404mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并于60-70℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(2-氰基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噻唑結晶。經丙酮-乙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(193mg，43％)。熔點109-110℃。
            
實施例27室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，2-氰基苯酚(479mg)，三丁基膦(808mg)和四氫呋喃(15ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.08g)，并于60-70℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-氰基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(677mg，82％)。熔點136-137℃。
            
實施例28室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-吡啶基硫烷基)-5-噁唑丙醇(340mg)，2-甲氧基苯酚(250mg)，三丁基膦(400mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(500mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-吡啶基硫烷基)噁唑(251mg，57％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.20-2.35(2H，m)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.05(2H，t，J＝7Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.55-7.65(3H，m)，8.44(1H，d，J＝4Hz)實施例29將2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙酸乙酯(2.00g)，2-巰基嘧啶(819mg)，無水碳酸鉀(1.10g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物加熱至100～110℃并攪拌4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫烷基)-5-噁唑丙酸乙酯，其為黃色油狀物(1.42g，57％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.79(2H，t，J＝7Hz)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，3.67(3H，s)，7.08(1H，t，J＝5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝5Hz)實施例30將4-(4-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫烷基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.42g)溶解于四氫呋喃(10ml)，冰冷卻下向其中逐步加入氫化鋁鋰(100mg)。攪拌所得混合物1小時。將水(0.2ml)小心地加到反應混合物中，過濾所得到的混合物，濾紙上的剩余物用乙酸乙酯萃取。濾液濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫烷基)-5-噁唑丙醇結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(210mg，23％)。熔點99-101℃。
            
實施例31室溫下，向2-(2-嘧啶基硫烷基)-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(174mg)，2-甲氧基苯酚(124mg)，三丁基膦(202mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(252mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-嘧啶基硫烷基)噁唑(182mg，80％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.20-2.40(2H，m)，3.21(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，6.80-6.95(4H，m)，7.05(1H，d，J＝5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，8.48(2H，d，J＝5Hz)實施例32將2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁酸乙酯(3.25g)溶解于四氫呋喃(10ml)，在冰冷卻下，向其中逐步加入氫化鋁鋰(380mg)。攪拌所得混合物1小時。將十水合硫酸鈉(2.0g)小心地加到反應混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘然后過濾。濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(3∶1，v/v)-洗脫餾分得到2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁醇結晶(1.80g，63％)。經乙酸乙酯-乙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點119-121℃。
            
實施例33室溫下，向2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁醇(565mg)，2-甲氧基苯酚(496mg)，三丁基膦(808mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(750mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)-洗脫餾分得到579mg淺黃色的棱柱形結晶。熔點57-59℃(丙酮-異丙醚)。元素分析結果暗示該結晶是由1∶1的2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噻唑與三丁基膦縮合而得到的化合物。
            
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，t，J＝7Hz)，1.30-2.15(20H，m)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6Hz)，6.80-6.95(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)。
            
冰冷卻下，向該結晶(348mg)，無水氯化銅(150mg)和乙腈(10ml)的混合物中滴加亞硝基叔丁烷(120mg)，室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噻唑(135mg，59％)，其為黃色的油狀物。
            
NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)實施例34將2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙酸乙酯(9.00g)溶解于四氫呋喃(100ml)，將該溶液冷卻至-78℃，然后一邊攪拌一邊滴加1N的二異丁基鋁的甲苯(65ml)溶液。滴加完畢后，除去冷浴使內部溫度升高至-20℃。將十水合硫酸鈉(10.0g)加到反應混合物中，并將溫度升高至室溫。過濾反應混合物，濾紙上的剩余物用乙酸乙酯萃取。濃縮濾液得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇結晶(7.00g，86％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.90-2.10(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，t，J＝6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)  
            
實施例35室溫下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(1.28g)，2-甲氧基苯酚(931mg)，三丁基膦(1.52g)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.89g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶。(1.00g，56％)。熔點81-82℃。
            
實施例36冰冷卻下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(394mg)，2-巰基-1-甲基咪唑(229mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中加入氫化鈉(80mg)，并于80-90℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入水中(100ml)并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用水(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(1-甲基-2-咪唑基硫烷基)噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(200mg，34％)。熔點118-119℃。
            
實施例37室溫下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(300mg)，3-巰基-1-丙醇(200mg)，無水碳酸鉀(400mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，然后用水(100ml)洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(3-羥基-1-丙基硫烷基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(201mg，59％)。熔點77-78℃。
            
實施例38冰冷卻下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，DL-alaninol(150mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入氫化鈉(80mg)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將三氟乙酸酐(600mg)加到反應混合物中，并在室溫下將其再攪拌1小時。將水(1.0ml)加到反應混合物中，然后對其進行濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分N-[2-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-噁唑基氧基]-1-甲基乙基]三氟乙酰胺結晶。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(222mg，43％)。熔點92-95℃。
            
實施例39在加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，嗎啉(435mg)和2-丁酮(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用10％的檸檬酸水溶液(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(4-嗎啉基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(353mg，82％)。熔點81-82℃。
            
實施例40在加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，異哌啶甲酸乙酯(1.57g)和2-丁酮(10ml)的混合物6小時。反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，有機層用10％的檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經乙酸乙酯-己烷重結晶后，得到N-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-噁唑基]異哌啶甲酸乙酯，其為淺黃色棱柱形結晶(345mg，69％)。熔點80-81℃。
            
實施例41加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，N-甲基芐基胺(870mg)和異丙醇(10ml)的混合物12小時。將反應混合物倒入10％的檸檬酸水溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，萃取物用無水硫酸鎂干燥。有機層濃縮之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(N-甲基-N-芐基氨基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(351mg，76％)。熔點56-59℃。
            
實施例42在100℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，4，5-二苯基咪唑(270mg)，無水碳酸鉀(220mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物12小時。將反應混合物倒入水中，濾出所生成的固體沉淀物并風干。該固體經丙酮-異丙醚重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(4，5-二苯基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(220mg，46％)。熔點118-119℃。
            
實施例43在100℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，苯并咪唑(177mg)，無水碳酸鉀(207mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物12小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，v/v)-洗脫餾分得到2-(1-苯并咪唑基)-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(358mg，77％)。熔點116-117℃。
            
實施例44加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，3-羥基甲基哌啶(1.29g)和2-丁酮(10ml)的混合物12小時。將反應混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用100ml的水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-2-(3-羥基甲基-1-哌啶基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(102mg，27％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.30-2.00(6H，m)，2.10-2.30(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.20-3.40(2H，m)，3.54(2H，d，J＝7Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.87(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)。
            
實施例45加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，N-甲基乙醇胺(750mg)和2-丁酮(10ml)的混合物6小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-2-[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(108mg，26％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.10-2.30(2H，m)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，t，J＝7Hz)，3.80-3.95(2H，m)，3.87(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)。
            
實施例46在100℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，苯并三唑(238mg)，無水碳酸鉀(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物3小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用10％的檸檬酸水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-(1-苯并三唑基)-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙酸乙酯重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(232mg，51％)。熔點128-129℃。
            
實施例47加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，1-苯基哌嗪(810mg)和2-丁酮(15ml)的混合物12小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用10％的檸檬酸水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(4-苯基-1-哌嗪基)噁唑(168mg，33％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.15-2.30(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，3.20-3.30(4H，m)，3.60-3.70(4H，m)，3.87(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(8H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)。
            
實施例48室溫下，向(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(100mg)，4-羥基苯基乙酸甲酯(76mg)，三丁基膦(93mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(116mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基乙酸甲酯(103mg，70％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.15-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.69(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz).  
            
實施例49室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(300mg)，4-苯氧基苯酚(352mg)，三丁基膦(382mg)和四氫呋喃(15ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(478mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后得到，淺黃色棱柱形結晶(353mg，61％)。熔點114-115℃。
            
實施例50室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(300mg)，4-氯-3-氟苯酚(352mg)，三丁基膦(382mg)和四氫呋喃(15ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(478mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到5-[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(272g，73％)。熔點84-86℃。
            
實施例51加熱回流之下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，二甲基胺水溶液(50％，1.0ml)和2-丁酮(10ml)的混合物12小時。濃縮反應混合物，所得剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-2-二甲基氨基-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(348mg，90％)。經丙酮-己烷重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點67-68℃。
            
實施例52室溫下，向4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(315mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(505mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑(367mg，91％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.90-2.10(4H，m)，2.20(3H，s)，2.78(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，6.75-6.90(2H，m)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.47(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60-7.70(2H，m).  
            
實施例53室溫下，向5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁醇(180mg)，2-甲基苯酚(108mg)，三丁基膦(202mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二碳基)二哌啶(252mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑(180mg，80％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.60-2.00(4H，m)，2.20(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，6.65-6.75(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.20(3H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.15-8.25(1H，m).  
            
實施例54室溫下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(40.7g)，2-甲基苯酚(21.6g)，三丁基膦(40.4g)和四氫呋喃(300ml)的混合物中逐步加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(40.0g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶6，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(43.0g，79％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶。熔點74-75℃。
            
實施例55在120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，咪唑(680mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并濾出固體沉淀物，風干，用丙酮-異丙醚重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(662mg，61％)。熔點113-114℃。
            
實施例56在120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-乙基咪唑(960mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并濾出固體沉淀物，風干，用丙酮-異丙醚重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-乙基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(438mg，38％)。熔點91-92℃。
            
實施例57在120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-乙基咪唑(960mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并濾出所生成的沉淀物，風干，用丙酮-異丙醚重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-乙基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(618mg，53％)。熔點78-79℃。
            
實施例58室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，3-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑。經丙酮-異丙醚重結晶之后得到，無色的棱柱形結晶。(453mg，56％)。熔點62-63℃。
            
實施例59室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，4-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]噁唑(475mg，58％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.15-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.69(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)。
            
實施例60室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(1.00g)，2-異丙氧基苯酚(913mg)，三丁基膦(1.00g)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.26g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-[2-(2-丙氧基)苯氧基]丙基]噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶。(1.33g，93％)。熔點76-77℃。
            
實施例610℃下，攪拌4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-[2-(2-丙基氧基)苯氧基]丙基]噁唑(200mg)，氯化鈦(IV)(380mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮，剩余物經丙酮-異丙醚重結晶，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-羥基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，其為無色的棱柱形結晶。(90mg，51％)。熔點110-111℃。
            
實施例62室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，4-氯-2-甲基苯酚(570mg)，三丁基膦(809mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.01g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(630mg，71％)。熔點74-76℃。
            
實施例63室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，4-氯-2-甲氧基苯酚(634mg)，三丁基膦(609mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(756mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到5-[3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(573mg，63％)。熔點85-87℃。
            
實施例64室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(1.32g)，2-甲基苯酚(865mg)，三丁基膦(1.21g)和四氫呋喃(30ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.51g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑結晶(1.61g，96％)。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶。熔點71-72℃。
            
實施例65  
            
室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇(690mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[5-(2-甲基苯氧基)戊基]噁唑結晶。經乙醚-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(573mg，66％)。熔點61-62℃。
            
實施例66室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑己醇(360mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[6-(2-甲基苯氧基)己基]噁唑結晶。經乙醚-己烷重結晶，得到無色的棱柱形結晶(280mg，62％)。熔點70-71℃。
            
實施例67室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，4-叔丁基苯酚(300mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(370mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(93mg，21％)。熔點75-77℃。
            
實施例68室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，4-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(303mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(370mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，4-二甲基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(168mg，39％)。熔點76-77℃。
            
實施例69120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-咪唑甲酸乙酯(990mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并濾出所生成的沉淀物，風干，經丙酮-異丙醚重結晶，得到1-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-噁唑基]咪唑-2-甲酸乙酯，其為淺黃色棱柱形結晶(290mg，23％)。熔點90-91℃。
            
實施例70120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-異丙基咪唑(661mg)，碳酸鉀(830mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-2-(2-異丙基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(333mg，28％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，2.20-2.35(2H，m)，3.19(2H，t，J＝7Hz)，3.70-3.85(1H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.80-6.95(1H，m)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.05Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)實施例71120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-苯基咪唑(432mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-2-(2-苯基-1-咪唑基)噁唑(512mg，39％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.90-2.10(2H，m)，2.19(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.65-6.75(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.25-7.60(11H，m)實施例72120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，3，5-二甲基吡唑(1.00g)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并濾出所生成的固體沉淀物，風干，經丙酮-異丙醚重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基-1-吡唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(187mg，16％)。熔點103-104℃。
            
實施例73室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，苯酚(188mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-苯氧基丙基)噁唑。經乙醚-己烷重結晶，得到無色的棱柱形結晶(130mg，33％)。熔點76-77℃。
            
實施例74室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，3-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2，3-二甲基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙醚-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(207mg，49％)。熔點102-104℃。
            
實施例75室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，3，5-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3，5-二甲基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙醚-己烷重結晶，得到無色的棱柱形結晶(340mg，81％)。熔點96-97℃。
            
實施例76室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，6-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，6-二甲基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(300mg，71％)。熔點114-115℃。
            
實施例77室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-甲基-5-異丙基苯酚(300mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基-5-異丙基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙醚-己烷重結晶，得到無色的棱柱形結晶(280mg，62％)。熔點90-91℃。
            
實施例78室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-異丙基苯酚(272mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-異丙基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經乙醚-己烷重結晶，得到無色的棱柱形結晶(349mg，80％)。熔點83-84℃。
            
實施例79室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-羥基茚滿(268mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-5-[3-(5-茚滿氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(418mg，96％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.00-2.20(2H，m)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，2.80-2.90(4H，m)，3.1 5(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，t，J＝7Hz)，6.60-6.70(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)實施例80室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，1-羥基萘滿(296mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(5，6，7，8-四氫-1-萘氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(387mg，86％)。熔點125-126℃。
            
實施例81室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-羥基萘滿(296mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到油狀的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)丙基]噁唑(358mg，80％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.70-1.90(4H，m)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，2.77(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7Hz)，4.01(2H，t，J＝7Hz)，6.50-6.70(2H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)。
            
實施例82室溫下，向4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(655mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(810mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑結晶。經乙醚-己烷重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(532mg，64％)。熔點59-60℃。
            
實施例83120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(500mg)，2-丙基咪唑(1.10g)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，過濾所生成的固體沉淀物，風干，并用丙酮-己烷重結晶，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-丙基-1-咪唑基)噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(233mg，39％)。熔點89-90℃。
            
實施例84120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(500mg)，2-十一烷基咪唑(500mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物用乙醚-己烷重結晶，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-十一烷基-1-咪唑基)噁唑，其為淺黃色棱柱形結晶(100mg，13％)。熔點53-54℃。
            
實施例85120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(500mg)，2-咪唑丙酸甲酯(500mg)，碳酸鉀(690mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物6小時。將反應混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到1-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-2-噁唑基]-2-咪唑丙酸甲酯。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(350mg，53％)。熔點82-83℃。
            
實施例86室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，3，4，5-三甲基苯酚(272mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3，4，5-三甲基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(222mg，51％)。熔點75-76℃。
            
實施例87室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，4，6-三甲基苯酚(273mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(82mg，20％)。熔點110-111℃。
            
實施例88室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，3-二甲氧基苯酚(308mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，3-二甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(359mg，79％)。熔點104-105℃。
            
實施例89室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，3，4，5-三甲氧基苯酚(368mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(346mg，71％)。熔點146-147℃。
            
實施例90室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，6-二甲氧基苯酚(308mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，6-二甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(336mg，74％)。熔點83-84℃。
            
實施例91室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(800mg)，2-甲基磺酰基苯酚(560mg)，三丁基膦(809mg)和四氫呋喃(20ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(800mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基磺酰基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(664mg，60％)。熔點118-119℃。
            
實施例92室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(953mg)，3-(2-羥基苯基)丙酸甲酯(1.08g)，三丁基膦(1.21g)和四氫呋喃(20ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.20g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯結晶。經丙酮-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(1.05g，73％)。熔點91-92℃。
            
實施例93冰冷卻下，向3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯(400mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中逐步加入氫化鋁鋰(40mg)，并將所得混合物攪拌1小時。將十水合硫酸鈉(400mg)小心地加到反應混合物中，并對其進行過濾。濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，并向剩余物中加入己烷，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-(3-羥基丙基)苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶(264mg，65％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶。熔點119-120℃。
            
實施例94向3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯(400mg)，四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物中加入5ml 1N的氫氧化鈉水溶液，并將得到的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并用1N的鹽酸中和該混合物。濾出所生成的固體沉淀物，用水洗滌并風干，得到3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸粗結晶。經四氫呋喃-己烷重結晶，得到無色的棱柱形結晶(260mg，54％)。熔點184-185℃。
            
實施例95冰冷卻下，向2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丙酸甲酯(6.00g)，無水氯化銅(4.03g)和乙腈(40ml)的混合物中滴加亞硝基叔丁烷(3.09mg)，并于室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到黃色的油狀物(3.16g)。將該油狀物溶解于四氫呋喃(50ml)，在攪拌和-78℃下，向其中滴加氫化二異丁基鋁(1.0M的己烷溶液，25ml)。然后將溫度升高至-20℃，加入十水合硫酸鈉(1.0g)，并通過攪拌使該混合物回到室溫下，然后過濾。濃縮濾液，得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丙醇油狀物(2.02g，70％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝6.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)實施例96室溫下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丙醇(1.90g)，2-甲基苯酚(1.30g)，三丁基膦(2.43g)和四氫呋喃(30ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.50g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物用硅膠柱色譜進行處理。濃縮乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分，得到黃色油狀物，將該油狀物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。向反應混合物中加入2-甲基咪唑(1.64g)和碳酸鉀(2.76g)，然后將其在120-130℃下攪拌4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，濾出所生成的固體沉淀物，風干并用丙酮-己烷進行重結晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噻唑，其為淺黃色棱柱形結晶(394mg，14％)。熔點112-113℃。
            
實施例97將4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯(12.5g)，三氯氧磷(24.5g)和吡啶(3.16g)的混合物加熱至120-130℃并攪拌45分鐘。將反應混合物倒入冰水(200ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層依次用10％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。濃縮有機層，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁酸乙酯，其為黃色的油狀物(5.79g，48％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.90-2.05(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，q，J＝7.Hz)，6.79(1H，d，J＝4Hz)，6.97(1H，d，J＝4Hz)實施例98120-130℃下，攪拌2-氯-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁酸乙酯(4.34g)，2-甲基咪唑(3.54g)，碳酸鉀(5.97g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥。然后濃縮有機層。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸乙酯結晶(4.10g，83％)。經己烷-乙酸乙酯重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點89-90℃。
            
實施例99將4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸酯(1.80g)溶解于20ml的四氫呋喃，冰冷卻下，向其中逐步加入氫化鋁鋰(210mg)。攪拌所得混合物1小時。將水(0.5ml)小心地加到反應混合物中，過濾所得到的混合物，濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇結晶。經己烷-乙酸乙酯重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(497mg，31％)。熔點77-79℃。
            
實施例100將4-[4-(4-氟苯基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯(7.00g)，三氯氧磷(14.7g)和吡啶(1.89g)的混合物加熱至120-130℃并攪拌45分鐘。將反應混合物倒入冰水(200ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層依次用10％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。濃縮有機層，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(4-氟苯基)-5-噁唑丁酸乙酯，其為黃色的油狀物(4.23g，57％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.90-2.05(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7.Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.55-7.65(2H，m)實施例101120-130℃下，攪拌2-氯-4-(4-氟苯基)-5-噁唑丁酸乙酯(3.11g)，2-甲基咪唑(2.46g)，碳酸鉀(4.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥。濃縮有機層，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸乙酯油狀物(3.47g，57％)。轉化成鹽酸鹽，然后用己烷-乙酸乙酯進行重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點140-145℃。
            
實施例102將4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸乙酯(2.31g)溶解于20ml的四氫呋喃，冰冷卻下，向其中逐步加入氫化鋁鋰(269mg)。攪拌所得混合物1小時。將水(0.5ml)小心地加到反應混合物中。過濾所得到的混合物，濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇結晶。經乙酸乙酯重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(885mg，47％)。熔點97-98℃。
            
實施例103室溫下，向2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇(700mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(750mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-三氟甲基苯基)噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后得到無色的棱柱形結晶(591mg，67％)。熔點101-102℃。
            
實施例104室溫下，向4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(352mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(450mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑結晶。經丙酮-異丙醚重結晶之后得到無色的棱柱形結晶(271mg，61％)。熔點116-117℃。
            
實施例105室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(317mg)，3-氰基苯酚(238mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶(311mg，74％)。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到無色的棱柱形結晶(200mg，47％)。熔點78-79℃。
            
實施例106室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(317mg)，4-氰基-2-甲氧基苯酚(300mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶(413mg，92％)。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到無色的棱柱形結晶(313mg，70％)。熔點131-132℃。
            
實施例107室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(317mg)，4-氟-2-甲基苯酚(190mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶(303mg，71％)。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到無色的棱柱形結晶(202mg，47％)。熔點74-75℃。
            
實施例108100℃下，攪拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(400mg)，4-羥基芐基磷酸二乙酯(365mg)，碳酸鉀(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，并由乙酸乙酯-洗脫餾分得到4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]芐基磷酸二乙酯，其為黃色的油狀物(526mg，97％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7Hz)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.09(2H，d，J＝21Hz)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.1(6H，m)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d、J＝8.5Hz)實施例109100℃下，攪拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(400mg)，2-氯-6-甲基苯酚(285mg)，碳酸鉀(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到5-[3-(2-氯-6-甲基苯基)丙氧基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑結晶(350mg，79％)。經丙酮-異丙醚重結晶之后得到淺黃色棱柱形結晶。熔點115-116℃。
            
實施例110100℃下，攪拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(400mg)，4-羥基苯基乙腈(200mg)，碳酸鉀(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶1，v/v)-洗脫餾分得到2-[4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]乙腈，其為黃色的油狀物(380mg，89％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.15-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)實施例111室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘醇(409mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(500mg)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)丙基]噁唑，其為黃色油狀物(400mg，79％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.26(12H.s)，1.67(4H，s)，2.15-2.30(2H，m)，2.75(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.67(1H，dd，J＝3，8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.98(1H，d，J＝1.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)實施例112室溫下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(4.00g)，(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸酯(2.96g)，三丁基膦(3.64g)和四氫呋喃(50ml)的混合物中逐步加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(3.75g)，并將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物之后，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到[4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酸酯結晶(5.00g，85％)。經丙酮-己烷重結晶之后得到無色的棱柱形結晶(4.60g，78％)。熔點99-100℃。
            
實施例113室溫下，攪拌[4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酸酯(4.30g)，37％鹽酸(3ml)和甲醇(150ml)的混合物1小時。濃縮倒入10％碳酸氫鈉水溶液中的反應混合物。濾出沉淀的結晶，用純水洗滌并風干，得到4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]-3-甲基苯酚結晶(3.90g，99％)。經四氫呋喃-己烷重結晶后，得到無色的棱柱形結晶(2.56g，65％)。熔點175-176℃。
            
實施例114將3-[2-氧-4-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑啉基-5-基]丙酸甲酯(3.90g)，三氯氧磷(11.5g)和吡啶(0.98g)的混合物加熱至100-105℃并攪拌1小時。將反應混合物滴加到30℃的熱水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濃縮有機層，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯，其為黃色油狀物(2.66g，64％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.77(2H，t，J＝7Hz)，3.24(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)實施例115將3-[4-(3，4-二氯苯基)-2-oxo-4-噁唑啉基-5-基]丙酸甲酯(9.0g)，三氯氧磷(26.2g)和吡啶(2.25g)加熱至100-105℃并攪拌1小時。將反應混合物滴加到30℃的熱水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。濃縮有機層，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯，其為黃色油狀物(5.00g，52％)。
            
NMR(CDCl3)δ2.76(2H，t，J＝7Hz)，3.20(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.49(2H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝1Hz)實施例116110℃下，攪拌2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.33g)，2-甲基咪唑(1.33g)，碳酸鉀(2.00g)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入冰水(100ml)中。濾出沉淀的結晶，用水洗滌并風干，得到2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯結晶。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶(1.07g，71％)。熔點94-95℃。
            
實施例117120℃下，攪拌2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)，2-甲基咪唑(0.82g)，碳酸鉀(0.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入冰水(100ml)中。濾出沉淀的結晶，依次用水和異丙醚洗滌并風干，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶(0.82g，72％)。熔點116-117℃。
            
實施例118將2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)溶解于甲苯(15ml)。0℃下，向所得到的溶液中滴加70％二氫二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液(1.20g)和甲苯(5ml)的混合物，并將其在0℃下攪拌30分鐘。小心地向反應混合物中加入10％的(+)-半水合酒石酸鈉水溶液(50ml)，并將其在室溫下攪拌1小時。濾出沉淀的結晶，依次用10％的(+)-半水合酒石酸鈉水溶液、純水和異丙醚洗滌并風干，得到2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇結晶(0.75g，81％)。經乙酸乙酯-異丙醚重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點127-129℃。
            
實施例119將4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯(0.67g)溶解于甲苯(5ml)。0℃下，向所得到的溶液中滴加70％二氫二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液(0.81g)和甲苯(5ml)的混合物，并將其在0℃下攪拌1小時。小心地向反應混合物中加入10％的(+)-半水合酒石酸鈉水溶液(50ml)，并將其在室溫下攪拌1小時。濾出沉淀的結晶，依次用10％的(+)-半水合酒石酸鈉水溶液、純水和異丙醚洗滌并風干，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇結晶(0.46g，74％)。經丙酮-己烷重結晶之后得到淺黃色棱柱形結晶。熔點140-141℃。
            
實施例120向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑(1.0g)和丙酮(10ml)的混合物中加入濃鹽酸(0.3ml)，并使其在室溫下靜置。濾出沉淀的結晶(0.97g)。經乙醇重結晶后，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑鹽酸鹽。
            
元素分析(對C23H22ClN3O·HCl·1/3H2O)計算C，61.35；H，5.30；N，9.33測量C，61.61；H，5.24；N，9.37NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.25-2.38(2H，m)，3.17(3H，s)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2T，t，J＝5.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.37-7.43(3H，m)，7.52-7.61(3H，m)實施例121室溫下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(40.7g)，2-甲基苯酚(21.6g)，三丁基膦(40.4g)和四氫呋喃(300ml)的混合物中逐步加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(50.4g)，并將所得混合物攪拌1小時。過濾反應混合物之后，剩余的固體用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，并對其進行濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶6，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)]噁唑結晶(38.5g，71％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶。熔點74-75℃。
            
實施例122125℃下，攪拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(30.0g)，2-甲基咪唑(20.6g)，碳酸鉀(34.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物1小時。將反應混合物倒入冰水(500ml)中。濾出沉淀的結晶，依次用水和異丙醚洗滌并風干，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗結晶(34.5g)。
            
按相同的方式，由2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(14.0g)得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗結晶(27.0g)。再次進行類似的反應，由2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(14.0g)得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗結晶(17.0g)。
            
將通過這三個反應得到的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗結晶(總計78.5g)重結晶三次，一次用丙酮-己烷重結晶，兩次用丙酮-異丙醚，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其為無色的棱柱形結晶(53.0g，總產率66％)。熔點111-112℃。
            
本發明的晶體粉末X射線衍射圖案如圖1所示，其是利用RINTUltima+2100型粉末X射線衍射儀(Rigakudenki制造)，以Cu-Kα射線為射線源(電壓40KV；電流50mA)進行測定的。
            
粉末X射線衍射的數據(主峰)衍射角2θ(°)  間距d值(埃)12.3  7.2113.4  6.6218.0  4.9321.2  4.1825.8  3.4526.5  3.36參考例1冰冷卻下，一邊攪拌一邊向2-氯噻吩(36.0g)和氯化己二酸單乙酯(36.9g)的混合物中逐步加入氯化鋁(50.8g)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(1L)中并用乙醚(200ml×2)萃取。有機層用10％的碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯油狀物(52.5g，定量的)。
            
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.90(4H，m)，2.55-2.80(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，6.96(1H，d，J＝4Hz)，7.49(1H，d，J＝4Hz)參考例2將6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯(50.0g)溶解于二氯甲烷(150ml)，室溫下，一邊攪拌一邊向其中滴加溴(24.5g)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后小心地加入10％的亞硫酸鈉水溶液，直至溴的紅色消失為止，用乙醚(200ml×2)對其進行萃取。有機層用10％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到5-溴-6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯油狀物(64.4g，＞99％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.55-2.00(4H，m)，2.00-2.30(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.90(1H，dd，J＝6/8Hz)，6.99(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)參考例3加熱回流下，攪拌5-溴-6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯(64.4g)，甲酸鈉(60.0g)和甲醇(150ml)的混合物16小時。將反應混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋并用水(200ml×2)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到6-(5-氯-2-噻吩基)-5-羥基-6-氧基己酸乙酯，其為黃色的油狀物(21.6g，41％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.55-2.05(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，3.48(1H，d，J＝6Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.81(1H，bs)，7.01(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)參考例4冰冷卻下，一邊攪拌一邊向6-(5-氯-2-噻吩基)-5-羥基-6-氧基己酸乙酯(21.6g)，吡啶(6.4g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中滴加氯碳酸苯基酯(12.7g)。室溫下攪拌所得混合物16小時之后，濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(400ml)稀釋并用水(200ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯。其為黃色的油狀物(30.5g，定量的)。
            
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.85-2.00(4H，m)，2.00-2.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，5.56(1H，t，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.15-7.45(5H，m)，7.70(1h，d，J＝4Hz)參考例5加熱回流下，攪拌6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯(30.5g)，乙酸銨(28.6g)和乙酸(100ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入500ml的水中，收集所生成的固體沉淀物，用水和異丙醚洗滌并風干，得到4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯結晶(13.6g，58％)。經丙酮-異丙醚重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點95-96℃。
            
參考例6冰冷卻下，一邊攪拌一邊向氟苯(37.3g)和氯化己二酸單乙酯(18.0g)的混合物中逐步加入氯化鋁(26.6g)，室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入冰水(500ml)中并用乙醚(200ml×2)萃取。有機層用10％的碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯油狀物(14.1g，57％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-1.9(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，7.05-7.15(1H，m)，8.00-8.10(1H，m)參考例7將6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯(14.0g)溶解于二氯甲烷(100ml)，室溫下一邊攪拌一邊滴加溴(8.87g)。室溫下攪拌1小時之后，小心地加入10％的亞硫酸鈉水溶液，直至溴的紅色消失為止，然后用乙醚(100ml×2)萃取該混合物。有機層用10％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到5-溴-6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯油狀物(17.6g，定量的)。
            
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.05-7.15(2H，m)，8.0-8.1(2H，m).  
            
參考例8加熱回流下，攪拌5-溴-6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯(17.6g)，甲酸鈉(16.9g)和甲醇(150ml)的混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋，并用水(200ml×2)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥然后濃縮，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到6-(4-氟苯基)-5-羥基-6-氧基己酸乙酯，其為黃色的油狀物(13.8g，96％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.0(4H，m)，2.30-2.45(2H，m)，3.64(1H，ns)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.05(1H，dd，J＝3/8Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)參考例9冰冷卻下，一邊攪拌一邊向6-(4-氟苯基)-5-羥基-6-氧基己酸乙酯(13.5g)，吡啶(4.40g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中滴加氯碳酸苯酯(8.67g)。將該混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮該反應混合物，用乙酸乙酯(400ml)稀釋并用水(200ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到6-(4-氟苯基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯，其為黃色的油狀物(18.1g，93％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.0(4H，m)，2.30-2.45(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，5.82(1H，dd，J＝5/8Hz)，7.1-7.4(7H，m)，7.9-8.1(2H，m)參考例10加熱回流下，攪拌6-(4-氟苯基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯(18.0g)，乙酸銨(17.8g)和乙酸(100ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(500ml)中并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，萃取物用水(200ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到4-[4-(4-氟苯基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯油狀物(7.67g，56％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.9-2.1(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，10.30(1H，bs)參考例11冰冷卻下，一邊攪拌一邊向1-氟萘(20.0g)和氯化己二酸單乙酯(27.5g)的混合物中逐步地加入氯化鋁(38.5g)，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(500ml)中并用乙醚(200ml×2)萃取。有機層用10％的碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯油狀物(27.7g，67％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，7.15(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.5-8.6(1H，m)參考例12將6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯(27.7g)溶解于二氯甲烷(100ml)，并于室溫下，一邊攪拌一邊加入溴(14.6g)。室溫下攪拌1小時之后，小心加入10％的亞硫酸鈉水溶液，直至溴的紅色消失為止，用乙醚(300ml×2)對其進行萃取。有機層用10％的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到5-溴-6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯油狀物(34.9g，定量的)。
            
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，5.21(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.60-7.80(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)參考例13加熱回流下，攪拌5-溴-6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯(34.3g)，甲酸鈉(34.0g)和甲醇(150ml)的混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯(500ml)稀釋并用水(200ml×2)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到6-(4-氟-1-萘基)-5-羥基-6-氧基己酸乙酯，其為黃色油狀物(19.0g，65％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.0(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.89(1H，d，J＝6Hz)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)參考例14冰冷卻下，一邊攪拌一邊向6-(4-氟-1-萘基)-5-羥基-6-氧基己酸乙酯(19.0g)，吡啶(5.50g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中滴加氯碳酸苯酯(10.8g)。室溫下攪拌16小時之后，將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯(400ml)稀釋并用水(200ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到6-(4-氟-1-萘基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯，其為黃色的油狀物(26.3g，96％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.0(4H，m)，2.25-2.35(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，5.86(1H，t，J＝6Hz)，7.25-7.35(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.50-8.55(1H，m)參考例15加熱回流下，攪拌6-(4-氟-1-萘基)-6-氧-5-苯氧基羰基己酸乙酯(18.0g)，乙酸銨(17.8g)和乙酸(100ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(500ml)中并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，萃取物用水(200ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脫餾分得到4-[4-(4-氟-1-萘基)-2-oxo-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯結晶(3.64g，18％)。經己烷-乙酸乙酯重結晶后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點70-73℃。由乙酸乙酯-己烷(3∶2，v/v)-洗脫餾分得到5-[4-(4-氟-1-萘基)-2-氧-4-噁唑啉基-4-基]丁酸乙酯結晶(4.09g，18％)。經己烷-乙酸乙酯重結晶后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點77-79℃。
            
參考例16將4-[5-(4-氟-1-萘基)-2-氧-4-噁唑啉基-4-基]丁酸乙酯(3.09g)，三氯氧磷(6.00g)和吡啶(0.80g)的混合物加熱至120-130℃并攪拌45分鐘。將反應混合物倒入100ml的冰水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有機層依次用10％的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將有機層濃縮，剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脫餾分得到2-氯-5-(4-氟-1-萘基)-4-噁唑丁酸乙酯，其為黃色油狀物(903mg，28％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.9-2.05(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7Hz)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝7.Hz)，7.21(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.47(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)參考例17120-130℃下，攪拌2-氯-5-(4-氟-1-萘基)-4-噁唑丁酸乙酯(700mg)，2-甲基咪唑(821mg)，碳酸鉀(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經硅膠柱色譜處理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脫餾分得到5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁酸乙酯油狀物(675mg，77％)。
            
NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.95-2.1(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，q，J＝7.Hz)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.44(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.54(1H，d，J＝2Hz)，7.55-7.65(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.15-8.2(1H，m)參考例18將5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁酸乙酯(401mg)溶解于10ml的四氫呋喃，冰冷卻下向其中逐步加入氫化鋁鋰(50mg)，并將該混合物攪拌1小時。將水(0.1ml)小心地加到反應混合物中，并對其進行過濾。濾紙上的剩余物用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，得到5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁醇結晶。經丙酮-乙醚重結晶之后，得到無色的棱柱形結晶(294mg，82％)。熔點107-109℃。
            
參考例19加熱回流下，攪拌2-溴-4′-三氟甲基苯乙酮(40.0g)，甲酸鈉(40.0g)和甲醇(200ml)的混合物6小時。將反應混合物濃縮并倒入水(500ml)中。濾出沉淀的結晶，用水洗滌并風干，得到2-羥基-4′-三氟甲基苯乙酮結晶(24.5g，80％)。熔點112-114℃。
            
參考例20冰冷卻下，向2-羥基-4′-三氟甲基苯乙酮(24.0g)，吡啶(10.3g)和四氫呋喃(200ml)的混合物中滴加氯碳酸苯酯(20.4g)，并將其在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，并將其倒入水(500ml)中，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機層用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物通過加入異丙醚經重結晶得到2-氧-2-(4-三氟甲基苯基)乙基苯基碳酸酯結晶(18.9g，53％)。熔點134-135℃。
            
參考例21加熱回流下，攪拌2-氧-2-(4-三氟甲基苯基)乙基苯基碳酸酯(18.0g)，乙酸銨(20g)和乙酸(100ml)的混合物1小時。將反應混合物濃縮并倒入冰水(200ml)中。濾出固體沉淀物，用水洗滌并風干，得到4-(4-三氟甲基苯基)-2-噁唑酮結晶(10.8g，85％)。熔點250℃或更高的溫度下分解。
            
參考例22加熱回流下，攪拌4-(4-三氟甲基苯基)-2-噁唑酮(10.8g)，丙烯酸甲酯(8.10g)，三氟化硼乙醚復合物(6.86g)和甲苯(50ml)的混合物3小時。將反應混合物濃縮并倒入冰水(200ml)中。濾出固體沉淀物，用水洗滌并風干。經異丙醇-異丙醚重結晶，得到3-[2-氧-4-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑啉-5-基]丙酸甲酯，其為淺黃色棱柱形結晶(4.00g，27％)。熔點156-157℃。
            
參考例23加熱回流下，攪拌2-溴-3′，4′-二氯苯乙酮(78.0g)，甲酸鈉(68.0g)和甲醇(300ml)的混合物16小時。將反應混合物濃縮并倒入水(1L)中。濾出固體沉淀物，用水洗滌，然后用異丙醚洗滌并風干。剩余物在減壓下干燥，得到2-羥基-3′，4′-二氯苯乙酮結晶(25.0g，42％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點115-118℃。
            
參考例24將2-羥基-3′，4′-二氯苯乙酮(10.3g)，氰化鉀(8.1g)和2-丙醇(100ml)的混合物加熱至50℃，并于50℃下向其中逐步地滴加乙酸(6.0g)，且在50℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮并倒入冰水(200ml)中。濾出固體沉淀物，用水洗滌并風干，得到4-(3′，4′-二氯苯基)-2-噁唑酮結晶(6.0g，52％)。經四氫呋喃-己烷重結晶，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點262-263℃。
            
參考例25加熱回流下，攪拌4-(3′，4′-二氯苯基)-2-噁唑酮(8.9g)，丙烯酸甲酯(13.2g)，三氟化硼乙醚復合物(8.5g)和甲苯(100ml)的混合物12小時。將反應混合物濃縮并倒入冰水(500ml)中。濾出固體沉淀物，用水洗滌并風干，得到3-[2-氧-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-噁唑啉基-5-基]丙酸甲酯結晶(9.0g，75％)。經乙酸乙酯-己烷重結晶之后，得到淺黃色棱柱形結晶。熔點129-130℃。
            
工業實用性本發明的制劑具有促進神經營養蛋白產生/分泌的活性和低毒性并且可以用作例如預防/治療周圍神經疾病(如糖尿病性神經病，治療癌癥誘發的神經病)的藥劑，預防/治療糖尿病性心肌癥的藥劑，預防/治療周圍神經受傷的藥劑，預防/治療脊柱受傷的藥劑，預防/治療萎縮性側脊索硬化(ALS)的藥劑，預防/治療多發性硬化的藥劑，預防/治療腦局部缺血疾病的藥劑，預防/治療Alzheimer型老年性癡呆的藥劑，預防/治療Parkinson氏疾病或Huntington舞蹈病的藥劑，預防/治療抑郁癥的藥劑，預防/治療炎性腸病的藥劑，改善慢性疼痛的藥劑，改善周圍神經的藥劑，或者改善大腦代謝紊亂的藥劑。
            
權利要求
            
1.一種促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑，該藥劑包含下式的唑衍生物或其鹽 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；X代表可任選取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
2.一種促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑，該藥劑包含權利要求1所定義的唑衍生物或其鹽的前藥。
            
3.權利要求1的藥劑，其中R1為可任選取代的含氮雜環基。
            
4.權利要求1的藥劑，其中R1為可任選取代的芳香性雜環基。
            
5.權利要求1的藥劑，其中R1為可任選取代的含氮五員芳香雜環基。
            
6.權利要求1的藥劑，其中R1為可任選取代的咪唑基。
            
7.權利要求1的藥劑，其中A為可任選取代的雜環基，或可任選取代的羥基。
            
8.權利要求1的藥劑，其中A為可任選取代的芳氧基。
            
9.權利要求1的藥劑，其中A為可用任選取代的烷基取代的苯氧基。
            
10.權利要求1的藥劑，其中B為可任選取代的苯基。
            
11.權利要求1的藥劑，其中Y為二價的脂族烴基。
            
12.權利要求1的藥劑，其中X為-O-。
            
13.權利要求1的藥劑，其中X為-S-。
            
14.權利要求1的藥劑，其中X為-NR4-，式中R4代表氫原子，可任選取代的烴基，可任選取代的酰基，或者可任選取代的雜環基。
            
15.權利要求1的藥劑，其中該唑衍生物為4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇，4-(4-氯苯基)-5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇，4-(4-氯苯基)-5-[4-(1-咪唑基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，3-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，或者4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑。
            
16.權利要求1的藥劑，該藥劑為預防/治療神經病的藥劑。
            
17.權利要求1的藥劑，該藥劑為預防/治療周圍神經病的藥劑。
            
18.一種具有下式的噻唑衍生物或其鹽 其中R1a代表可任選取代的雜環基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
19.權利要求18的噻唑衍生物或其鹽的前藥。
            
20.權利要求18的化合物，其中R1a為可任選取代的含氮五員雜環基。
            
21.權利要求18的化合物，其中R1a為可任選取代的咪唑基。
            
22.權利要求18的化合物，其中A為可任選取代的芳氧基。
            
23.權利要求18的化合物，其中B為可任選取代的苯基。
            
24.權利要求18的化合物，其中Y為二價的脂族烴基。
            
25.一種包含權利要求18的噻唑衍生物或其鹽的藥物組合物。
            
26.權利要求25的藥物組合物，該藥物組合物為促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑。
            
27.權利要求25的組合物，該組合物為預防/治療神經病的藥劑。
            
28.權利要求25的組合物，該組合物為預防/治療周圍神經病的藥劑。
            
29.一種具有下式的噁唑衍生物或其鹽 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
30.權利要求29的化合物，其中Ab為烷基取代的芳氧基。
            
31.權利要求29的噁唑衍生物或其鹽的前藥。
            
32.權利要求29的化合物，其中R1為可任選取代的含氮五員雜環基。
            
33.權利要求29的化合物，其中R1為可任選取代的咪唑基。
            
34.權利要求33的化合物，其中R1為可任選被C1-10烷基取代的咪唑基。
            
35.權利要求29的化合物，其中B為可任選取代的苯基。
            
36.權利要求35的化合物，其中B為可任選被鹵素取代的苯基。
            
37.權利要求29的化合物，其中Y為二價的脂族烴基。
            
38.權利要求37的化合物，其中Y為二價的C1-4脂族烴基。
            
39.一種包含權利要求29的噁唑衍生物或其鹽的藥物組合物。
            
40.權利要求39的組合物，該組合物為促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑。
            
41.權利要求39的組合物，該組合物為預防/治療神經病的藥劑。
            
42.權利要求39的組合物，該組合物為預防/治療周圍神經病的藥劑。
            
43. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽。
            
44. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽的晶體。
            
45. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽。
            
46. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其鹽的晶體。
            
47. 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其鹽。
            
48. 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其鹽的晶體。
            
49.一種促進哺乳動物神經營養蛋白產生/分泌的方法，該方法包括將有效量的下式的唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；X代表可任選取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
50.一種促進哺乳動物神經營養蛋白產生/分泌的方法，該方法包括將有效量的下式的噻唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物 其中R1a代表可任選取代的雜環基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
51.一種促進哺乳動物神經營養蛋白產生/分泌的方法，該方法包括將有效量的下式的噁唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
52.一種預防或治療哺乳動物神經病的方法，該方法包括將有效量的下式的噻唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物 其中R1a代表可任選取代的雜環基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
53.一種預防或治療哺乳動物神經病的方法，該方法包括將有效量的下式的噁唑衍生物或其鹽給藥于所述的哺乳動物 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
54.下式的唑衍生物或其鹽在制備促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑中的用途 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；X代表可任選取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
55.下式的噻唑衍生物或其鹽在制備促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑中的用途 其中R1a代表可任選取代的雜環基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
56.下式的噁唑衍生物或其鹽在制備促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑中的用途 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
57.下式的噻唑衍生物或其鹽在制備預防或治療神經病的藥物制劑中的用途 其中R1a代表可任選取代的雜環基；A代表可任選取代的酰基，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，或者可任選酯化或酰胺化的羧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
58.下式的噁唑衍生物或其鹽在制備預防或治療神經病的藥物制劑中的用途 其中R1代表鹵原子，可任選取代的雜環基，可任選取代的羥基，可任選取代的硫羥，或者可任選取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以進一步取代的芳氧基；B代表可任選取代的芳基；及Y代表二價的烴基或雜環基。
            
全文摘要
            
一種促進神經營養蛋白產生/分泌的藥劑,該藥劑包含下式的唑衍生物或其鹽,其中R
            
文檔編號C07D277/54GK1372557SQ00812453 
            
公開日2002年10月2日 申請日期2000年8月24日 優先權日1999年8月25日
            
發明者古瀨佑, 村瀨勝人 申請人:武田藥品工業株式會社
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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