專利名稱：具有組蛋白脫乙酰酶抑制劑活性的苯甲酰胺制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有增加的溶解性且含有苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽的藥物制劑，其可用作藥物，尤其是抗癌藥。具體而言，本發明涉及含有高濃度活性成分且具有改進的口服吸收性的藥物制劑，它們還可用作注射液。
背景技術：
用于本發明的苯甲酰胺衍生物及其藥物上可接受的鹽具有組蛋白脫乙酰酶抑制作用且可用作與細胞生長有關的疾病的治療和/或改善劑，用作基因療法的效果增強劑，以及用作免疫抑制劑。它們作為抗癌藥具有特別強的作用且對造血組織腫瘤和實體瘤有效(日本未審專利公報(公開)No.平-10-152462)。
不過，盡管用于本發明的苯甲酰胺衍生物在口服給藥于小鼠和大鼠時具有非常令人滿意的吸收性，但在狗中發現了一些低吸收性的情況。甚至在使用常見添加劑如乳糖、玉米淀粉、羧甲基纖維素、輕質硅酸酐、硅酸鋁鎂、硬脂酸鎂和二氧化鈦制備制劑時也發現一些低口服給藥吸收性的情況。因此，一直認為僅用含有苯甲酰胺衍生物或其鹽作為活性成分的口服給藥制劑難以達到穩定的血液濃度。
還嘗試將苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽溶于水、磷酸鹽緩沖液等中以制備液體藥物或注射液，但它們的低溶解性使得不可能得到足夠濃度的制劑。
因此，含有苯甲酰胺衍生物或其鹽作為活性成分的注射液由于活性成分的溶解性差而必須具有非常大的體積且因此難以將其以藥物提供。
發明公開本發明的目的是提供具有增加的溶解性且對可用作組蛋白脫乙酰酶抑制劑的苯甲酰胺衍生物及其藥物上可接受的鹽具有改進的口服吸收性的制劑，并提供含有高濃度活性成分的注射液。
為了克服上述問題，本發明的發明人對向苯甲酰胺衍生物及其藥物上可接受的鹽中加入各種添加劑以改進溶解性和吸收性進行了廣泛的研究，結果發現該目的可以通過使用某些類型的添加劑達到，并因此完成了本發明。
換句話說，本發明提供了[1]一種藥物制劑，包含式(1)所示的苯甲酰胺衍生物 其中A代表由下式(2)中任意一種所示結構 或其藥學上可接受的鹽，和選自表面活性劑、酸性物質、有機溶劑和聚乙二醇中的一種或多種；[2]根據[1]的藥物制劑，還包含水；[3]根據[1]或[2]的藥物制劑，其中苯甲酰胺衍生物如式(3)所示 [4]根據[1]至[3]中任意一項的藥物制劑，其中表面活性劑為選自陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑中的一種或兩種；[5]根據[1]至[4]中任意一項的藥物制劑，其中酸性物質為選自無機酸、羧酸、磺酸、酸性多糖、酸性氨基酸以及氨基酸和無機酸的鹽中的一種或多種；[6]根據[1]至[5]中任意一項的藥物制劑，其中有機溶劑為選自甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、碳酸亞丙酯和二甲基乙酰胺中的一種或多種；[7]根據[1]至[6]中任意一項的藥物制劑，其中聚乙二醇的分子量為200-20,000；[8]根據[4]至[7]中任意一項的藥物制劑，其中陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉；[9]根據[4]至[8]中任意一項的藥物制劑，其中非離子表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯或糖酯；[10]根據[9]的藥物制劑，其中聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯為聚山梨酸酯80；[11]根據[9]的藥物制劑，其中糖酯為脂肪酸的蔗糖酯；[12]根據[5]至[11]中任意一項的藥物制劑，其中無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸；[13]根據[5]至[11]中任意一項的藥物制劑，其中羧酸為檸檬酸、富馬酸、己二酸、酒石酸、蘋果酸或乙酸；[14]根據[5]至[11]中任意一項的藥物制劑，其中磺酸為氨基乙磺酸；[15]根據[5]至[11]中任意一項的藥物制劑，其中酸性多糖為藻酸；[16]根據[5]至[11]中任意一項的藥物制劑，其中酸性氨基酸為天冬氨酸或谷氨酸；[17]根據[5]至[11]中任意一項的藥物制劑，其中氨基酸和無機酸的鹽為甘氨酸鹽酸鹽、天冬氨酸鹽酸鹽或谷氨酸鹽酸鹽。
附圖簡述
圖1說明實施例2-4和對比例1中得到的制劑在用20ml水口服給藥于禁食雄性比格犬(beagle)時血漿濃度的系列變化。
實施本發明的方式現在更加詳細地解釋本發明。通常通過將一種或多種添加劑引入活性成分中來制備制劑。
本發明式(1)所示用作制劑的活性成分的苯甲酰胺衍生物例舉于表1中且這些化合物可以通過例如日本未審專利公開平-10-152462所述的方法生產。表1化合物1 化合物2 化合物3 用于本發明的表面活性劑沒有特別限制，包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性表面活性劑等；優選單獨或結合使用月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、脂肪酸的蔗糖酯等。
用于本發明的酸性物質包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如乙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸和己二酸；磺酸如氨基乙磺酸；酸性多糖如藻酸；酸性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸；以及氨基酸和無機酸的鹽，如甘氨酸鹽酸鹽、天冬氨酸鹽酸鹽和谷氨酸鹽酸鹽。
可以將一種或多種酸性物質用于本發明中。
這些酸性物質可以與表面活性劑、有機溶劑、聚乙二醇和/或類似物一起與活性成分配制，但它們還可以以在水中的溶液使用。
用于本發明的有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺和碳酸亞丙酯，且可以使用它們中的一種或多種，任選以在水中的溶液形式。
用于本發明的聚乙二醇就其分子量而言并無特別限制，但優選其分子量為200-20,000，更優選200-600。可以選擇使用一種或多種類型，任選以在水中的溶液形式。
本發明的包封液體的軟膠囊和包封液體的硬膠囊等可以通過將合適量的苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽溶解于(i)包含選自有機溶劑、聚乙二醇和表面活性劑中的一種或多種的液體中；(ii)包含水和選自有機溶劑、聚乙二醇和表面活性劑中的一種或多種的液體中；(iii)包含一種或多種酸性物質、水和選自有機溶劑、聚乙二醇和表面活性劑中的一種或多種的液體中；或(iv)包含一種或多種酸性物質和水的液體中，并按照本領域熟練技術人員常用的方法制成包封液體的軟膠囊和包封液體的硬膠囊等而制備。
用于制備軟膠囊和硬膠囊等的有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺和碳酸亞丙酯；用于制備軟膠囊和硬膠囊等的聚乙二醇包括分子量為200-600的聚乙二醇；用于制備軟膠囊和硬膠囊等的表面活性劑包括聚山梨酸酯80；而用于制備軟膠囊和硬膠囊等的酸性物質包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如乙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸和己二酸；磺酸如氨基乙磺酸；酸性多糖如藻酸；酸性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸；以及氨基酸和無機酸的鹽如甘氨酸鹽酸鹽、天冬氨酸鹽酸鹽和谷氨酸鹽酸鹽。
根據本發明，可以通過如下方式制備固體制劑如粉劑、顆粒、片劑、丸劑和膠囊根據本領域熟練技術人員常用的方法，向活性成分中加入一種或多種選自如下的物質表面活性劑如月桂基硫酸鈉和脂肪酸的蔗糖酯；聚乙二醇如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000；包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如乙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸和己二酸；磺酸如氨基乙磺酸；酸性多糖如藻酸；酸性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸；以及氨基酸和無機酸的鹽如甘氨酸鹽酸鹽、天冬氨酸鹽酸鹽和谷氨酸鹽酸鹽在內的酸性物質，并且還使用用于制劑的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑等。
用于本發明的賦形劑包括D-甘露糖醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、結晶纖維素等。用于本發明的粘合劑包括羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、甘油、水等。
用于本發明的崩解劑包括羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素、部分預膠凝淀粉等。用于本發明的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
用于本發明的包衣劑包括羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。
片劑可以是必要時包有常用包衣的片劑，如糖包衣片劑、明膠包封片劑、腸衣片劑或包膜片劑。此外，片劑可以是雙層或多層片劑，其具有活性成分、酸性物質和表面活性劑等的分離層。
本發明的注射液可以通過將合適量的苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽溶解于(i)包含選自有機溶劑、聚乙二醇和表面活性劑中的一種或多種的液體中；(ii)包含水和選自有機溶劑、聚乙二醇和表面活性劑中的一種或多種的液體中；(iii)包含一種或多種酸性物質、水和選自有機溶劑、聚乙二醇和表面活性劑中的一種或多種的液體中；或
(iv)包含一種或多種酸性物質和水的液體中，并按照本領域熟練技術人員常用的方法制成注射液而制備。
用于制備注射液的有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、二甲基甲酰胺和碳酸亞丙酯；用于制備注射液的聚乙二醇包括分子量為200-600的聚乙二醇；用于制備注射液的表面活性劑包括聚山梨酸酯80；而用于制備注射液的酸性物質包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如乙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸和己二酸；磺酸如氨基乙磺酸；酸性多糖如藻酸；酸性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸；以及氨基酸和無機酸的鹽如甘氨酸鹽酸鹽、天冬氨酸鹽酸鹽和谷氨酸鹽酸鹽。
另外，在將選自這些酸性物質中的一種或多種溶解于水中之后，可以將合適量的苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽溶解于其中，得到由本領域熟練技術人員常用的方法制備的注射液。此時，可以與其一起使用表面活性劑如月桂基硫酸鈉和/或脂肪酸的蔗糖酯，和/或聚乙二醇如聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000來改進苯甲酰胺衍生物的溶解性。
對本發明藥物制劑的給藥方法沒有特別的限制，且可以通過一種適合于制劑形式、患者的年齡、性別和癥狀嚴重性以及其它因素的方法給藥。例如，片劑、丸劑、液體藥物、糖漿、懸浮液、乳液、顆粒和膠囊經口服給藥，而注射液單獨或與包含葡萄糖、氨基酸等的常規液體溶液混合經靜脈內給藥；若需要，它們可經肌內、皮下或腹內給藥。
本發明的這些藥物制劑的劑量可以基于給藥方法、患者的年齡、性別和癥狀嚴重性以及其它因素進行適當選擇。然而，大多數活性成分的劑量可以為約0.0001-100mg/天/kg體重。單位劑型的活性成分用量優選在約0.001-1000mg范圍內。實施例現在通過實施例和對比例來詳細說明本發明。不過請注意，本發明無論如何也不局限于這些實施例。實施例1將100mg化合物1與各為10ml的0.05N鹽酸溶液、甲醇、乙醇、碳酸亞丙酯、聚山梨酸酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇300、甘油、二甲基乙酰胺或丙二醇在室溫下徹底摻混，分離出通過離心分離各混合物得到的上層清液并將其用作藥物溶液。還通過用各為10ml的純化水、pH4.0的乙酸鈉緩沖液或pH6.8的磷酸鈉緩沖液在室溫下徹底溶解100mg化合物1并通過離心分離分離出上層清液而制備對比用對照樣品。表2示出了通過HPLC分析測量各樣品中化合物1濃度的結果。所有本發明的樣品含有以5mg/ml或更高的濃度溶解的化合物1，該濃度足以用于注射。另一方面，所有對比用對照樣品含有以0.2mg/ml或更低的濃度溶解的化合物1，因此不能保證注射所必需的濃度。
表2化合物1在溶劑中的溶解性對比
實施例2將10.13g聚乙二醇400、1.08g聚山梨酸酯80和200mg化合物1混在一起，通過超聲處理30分鐘并不時混合使混合物徹底溶解。將溶液填充到硬明膠膠囊中以使劑量基于給藥前狗的體重為1.5mg/kg，由此制備藥物制劑。實施例3稱重200mg化合物1、700mg聚乙二醇4000、800mg聚乙二醇6000、600mg月桂基硫酸鈉和1200mg脂肪酸的蔗糖酯并在瑪瑙研缽中混合，再用研杵粉化混合物。將混合的粉末填充到硬明膠膠囊中以使劑量基于給藥前狗的體重為1.5mg/kg，由此制備藥物制劑。實施例4稱重200mg化合物1、1350mg谷氨酸鹽酸鹽和1950mg D-甘露糖醇并在瑪瑙研缽中混合，再用研杵粉化混合物。將混合的粉末填充到硬明膠膠囊中以使劑量基于給藥前狗的體重為1.5mg/kg，由此制備藥物制劑。對比例1稱重200mg化合物1和1000mg D-甘露糖醇并在瑪瑙研缽中混合，再用研杵粉化混合物。將混合的粉末填充到硬明膠膠囊中以使劑量基于給藥前狗的體重為1.5mg/kg，由此制備藥物制劑。實施例5在水中的溶解性評價試驗將在實施例2-4和對比例1中得到的各藥物制劑與水混合，通過HPLC測量化合物1的濃度或觀察上層清液中的透明性和顏色來評價溶解性。表3示出了基于在實施例2-4和對比例1中得到的各制劑(化合物1的量為20mg)與1-1000ml純化水混合后HPLC測量化合物1的濃度或觀察各上層清液中的透明性和顏色的溶解性評價結果。根據實施例2的結果，在與水以任意比例混合下沒有發現化合物1的沉淀。對于實施例3和4，發現溶解性分別為對比例1的約4倍和約100倍。
表3各藥物制劑在水中的溶解性
在表中，符號×表示化合物1沒有溶解，符號○表示化合物1徹底溶解。
口服吸收性評價試驗將實施例2-4和對比例1中得到的藥物制劑用20ml水口服給藥于禁食的雄性比格犬。在給藥15、30和45分鐘以及1、2、4、6和9小時后將約2.5ml血液從靜脈內取樣到肝素化容器中并離心血液，收集血漿。通過固相萃取從血漿中分離活性成分并由高效液相色譜測量濃度。結果示于圖1中。實施例2-4均具有高于對比例1的吸收性。
表4示出了將在實施例2-4和對比例1中得到的藥物制劑用20ml水口服給藥于禁食的雄性比格犬的藥物動力學參數。實施例2-4均顯示出高于對比例1的AUC和Cmax且具有改進的口服給藥吸收性。
表4各藥物制劑的藥物動力學參數
表中的數值為n＝3的平均值。
工業實用性通過將苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽溶解于有機溶劑和/或酸性液體中制備藥物溶液并通過將表面活性劑、酸性物質和/或聚乙二醇加入苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽中制備藥物制劑，從而提供具有高口服吸收性的藥物制劑和注射液，它們含有高濃度的可以用作組蛋白脫乙酰酶抑制劑的苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽作為活性成分。
權利要求
1.一種藥物制劑，包含式(1)所示的苯甲酰胺衍生物 其中A代表由下式(2)中任意一種所示結構 或其藥學上可接受的鹽，和選自表面活性劑、酸性物質、有機溶劑和聚乙二醇中的一種或多種。
2.根據權利要求1的藥物制劑，還包含水。
3.根據權利要求1或2的藥物制劑，其中苯甲酰胺衍生物如式(3)所示
4.根據權利要求1至3中任意一項的藥物制劑，其中表面活性劑為選自陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑中的一種或兩種。
5.根據權利要求1至4中任意一項的藥物制劑，其中酸性物質為選自無機酸、羧酸、磺酸、酸性多糖、酸性氨基酸以及氨基酸和無機酸的鹽中的一種或多種。
6.根據權利要求1至5中任意一項的藥物制劑，其中有機溶劑為選自甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、碳酸亞丙酯和二甲基乙酰胺中的一種或多種。
7.根據權利要求1至6中任意一項的藥物制劑，其中聚乙二醇的分子量為200-20,000。
8.根據權利要求4至7中任意一項的藥物制劑，其中陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。
9.根據權利要求4至8中任意一項的藥物制劑，其中非離子表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯或糖酯。
10.根據權利要求9的藥物制劑，其中聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯為聚山梨酸酯80。
11.根據權利要求9的藥物制劑，其中糖酯為脂肪酸的蔗糖酯。
12.根據權利要求5至11中任意一項的藥物制劑，其中無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
13.根據權利要求5至11中任意一項的藥物制劑，其中羧酸為檸檬酸、富馬酸、己二酸、酒石酸、蘋果酸或乙酸。
14.根據權利要求5至11中任意一項的藥物制劑，其中磺酸為氨基乙磺酸。
15.根據權利要求5至11中任意一項的藥物制劑，其中酸性多糖為藻酸。
16.根據權利要求5至11中任意一項的藥物制劑，其中酸性氨基酸為天冬氨酸或谷氨酸。
17.根據權利要求5至11中任意一項的藥物制劑，其中氨基酸和無機酸的鹽為甘氨酸鹽酸鹽、天冬氨酸鹽酸鹽或谷氨酸鹽酸鹽。
全文摘要
提供了具有改進口服吸收性的藥物制劑和注射液,它們含有高濃度的可以用作組蛋白脫乙酰酶抑制劑的苯甲酰胺衍生物和其藥物上可接受的鹽作為活性成分。通過將苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽溶于有機溶劑和/或酸性液體中制備藥物溶液,而通過加入表面活性劑、酸性物質和/或聚乙二醇制備藥物制劑。本發明可以使苯甲酰胺衍生物或其藥物上可接受的鹽以高濃度溶解而制備實用的注射液和口服液體制劑并改進口服給藥的吸收性。
文檔編號C07D213/65GK1371366SQ00812284
公開日2002年9月25日 申請日期2000年8月29日 優先權日1999年8月30日
發明者石橋正彥, 坂部雅弘, 酒井郁朗, 鈴木常司, 安藤知行 申請人:先靈公司