催化有機化合物氧化的方法

專利名稱：催化有機化合物氧化的方法
技術領域：
藥物代謝的研究是昂貴的藥物研究與開發過程的重要組成部分。在人類和其他哺乳動物中，許多藥物通過含有血紅素和細胞色素的酶催化的氧化反應進行代謝。細胞色素P450單氧化酶是藥物氧化代謝中涉及的主要酶，在其活性中心中含有血紅素部分。
合成的金屬卟啉可有利地用來模仿在生物體系中出現的催化氧化反應，為了生成和鑒定在體內研究中允許的數量的藥物侯選物的氧化產物。
PCT申請WO96/08455公開了一種用合成的金屬卟啉、輔助氧化劑和溶劑的各種組合物來制氧化產物的方法。溶劑通常為CH3CN/CH3Cl2組合物。這類方法的主要麻煩之一是，它們常常得到尋求的單個產物的不完全產率以及低的轉化率。因此，它們很少可以可靠的方式用于整個發現過程。事實上，它們的應用通常限于實驗有效性。
發明概述根據本發明，本發明人意外地發現，可通過使用惰性的非質子傳遞溶劑以顯著的方式來提高涉及金屬卟啉的氧化反應的產率，它們可適用于有興趣的有機化合物代謝物的合成。
因此，本發明的一個目的是一種有機化合物的氧化方法。所述的方法包括所選的有機化合物在惰性的非質子傳遞溶劑存在下與催化數量的金屬卟啉和氧化劑反應，然后從中回收得到的想要產物。
本發明的方法特別適用于藥物研究和開發，因為它可用來進行這樣的代謝過程的預評價，當給定的化合物在體內試驗時，所述的代謝過程可能發生。這些預評價可快速進行，而不必進行昂貴的費時的體內實驗。此外，本發明的方法比使用現有技術的方法得到更高產率的單個產物。換句話說，本發明的方法開辟了以更系統的方式對進行這一方法的所選化合物制得和分析更大數目單個可能代謝物的可能性。
發明詳述所以，本發明涉及一種有效氧化制備有機化合物代謝物的方法。本發明包括有興趣的有機化合物在非反應性的非質子傳遞溶液中與催化數量的金屬卟啉和氧化劑反應。本發明還包括回收和鑒定想要的反應產物。
正如上述，幾種藥物通過氧化反應進行代謝。所以本發明的方法有利地適用于含有在氧化條件下反應的一個或多個官能基團的有興趣的有機化合物。這些官能基團中一些在下文中描述，但是正如熟練的技術人員很容易理解的那樣，并不打算提供無遺漏的官能基團清單。事實上，本發明的方法可用于任何一種可以某種方式被藥物氧化代謝中涉及的酶氧化的有機化合物。
優選的是，含有雜原子例如氮或硫的化合物可通過本發明的方法有效地氧化，具體氧化到更高的氧化態，更具體氧化到它們的最高氧化態。例如，伯胺可很容易轉化成相應的羥胺、亞硝基或硝基衍生物；以及叔胺轉化成相應的N-氧化物。
同樣，根據本發明，C-H鍵也可通過金屬卟啉催化的氧化作用很容易羥化成C-OH鍵。例子包括活潑的C-H鍵，例如處于芐基位置的C-H鍵或碳原子與雜原子(例如N、S、O等)相鄰的C-H鍵。這些C-H鍵特別是對這些反應條件具有反應性。用這一方法，伯醇可轉化成相應的醛；而醛又可轉化成相應的酸，而所述的酸可進一步脫羧。
用本發明的方法，仲醇可轉化成相應的酮。
根據本發明，碳-碳雙鍵可通過金屬卟啉催化的氧化作用環氧化，而芳香基可氧化成相應的酚或醌。
在本發明方法中涉及的主要參數是原料(通常為有興趣的有機化合物)、反應物(通常包括金屬卟啉)、氧化劑和惰性的非質子傳遞溶劑以及包括反應溫度和反應時間在內的反應條件。下面將進一步詳細討論這些參數中的每一個。
金屬卟啉合成的金屬卟啉在國際專利申請WO96/08455中公開。正如這里使用的，術語“金屬卟啉”指分子式(I)的卟啉化合物 式中，R1、R2和R3獨立地表示氫或吸電子基團，例如Cl、F、Br、SO3Na等；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立地表示氫或吸電子基團，例如Cl、F、Br、NO2、CN、SO3Na等；R12為Cl、乙酸根等；M選自鐵、錳、鉻、釕、鈷、銅和鎳。
優選的金屬卟啉包括四(五氟苯基)卟啉氯化錳(III)，在這里簡寫為Mn(TPFPP)Cl，它為上述分子式(I)中這樣一化合物，其中M為錳，R1、R2和R3為氟，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫，而R12為氯。
優選的金屬卟啉還包括，四(五氟苯基)卟啉氯化鐵，簡寫為Fe(TPFPP)Cl，它為上述分子式(I)中這樣一化合物，其中M為鐵，R1、R2和R3為氟，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫，而R12為氯。
四(2，6-二氯苯基)卟啉氯化錳，簡寫為Mn(TDCPP)Cl，它為上述分子式(I)中這樣一化合物，其中M為錳，R1為氯化物，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫，而R17為氯；四(2，6-二氯苯基)卟啉氯化鐵，簡寫為Fe(TDCPP)Cl，它為上述分子式(I)中這樣一化合物，其中M為鐵，R1為氯化物，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫，而R12為氯；四(2，6-二氯苯基)-八氯卟啉氯化鐵，簡寫為Fe(TDCPCl8P)Cl，它為上述分子式(I)中這樣一化合物，其中M為鐵，R1為氯化物，R2和R3為氫，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氯化物，而R12為氯；上述分子式(I)的Mn((Cl2Ph)4(NO2)P)Cl化合物，其中M為錳，R1為氯化物，R4為NO2，R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為氫，而R12為氯；上述分子式(I)的Mn((Cl2Ph)4(NO2)P)Cl化合物，其中M為錳，R1為氯化物，R5和R6為NO2，R2、R3、R7、R8、R9、R10和R11為氫，而R12為氯；金屬卟啉催化劑的數量通常為0.5-10％(摩爾)，優選為約1％(摩爾)。
氧化劑各種氧化劑都可用于本發明。應當指出，本發明的方法中，氧化劑的本性看來不是限制因素。因此，熟悉本專業的技術人員可在已用于金屬卟啉催化的氧化反應的各種各樣化合物中選擇適合的氧化劑。一系列可能的氧化劑包括但不限于亞碘酰苯、過氧化氫水溶液(濃度為約30至45％)、過氧化氫的無水等價物例如過碳酸鈉、脲過氧化氫配合物等，單過硫酸鉀、次氯酸鈉、叔丁基氫過氧化物、異丙苯氫過氧化物、間氯過苯甲酸和單過氧鄰苯二甲酸鎂。優選的氧化劑包括亞碘酰苯、任一種過氧化氫源和單過硫酸鉀。
在輔助催化劑例如咪唑、乙酸銨、N-已基咪唑、胺N-氧化物、四丁基乙酸銨、叔丁基吡啶、吡啶、4-甲基吡啶和2，4，6-三甲基吡啶存在下，使用過氧化氫的氧化更有效。參見“仿生氧化催化劑研制的技術現狀”Rocha Gonsalves，A.M；Pereira，M.M.分子催化雜志；化學，1996，113，209。
溶劑本發明的金屬卟啉催化的氧化在惰性溶劑中進行，事實上后者可含有一種或多種溶劑。當在這里使用時，術語“惰性的非質子傳遞溶劑”用來命名任何一種這樣的溶劑或溶劑混合物，當用普遍的方式評價時，它不以任何明顯的方式與原料或與反應產物反應。更具體地說，所述的溶劑不與氧化劑反應。此外，所述的溶劑還應抗奪氫作用。
在溶劑混合物的情況下，這一混合物通常含有所謂的“主溶劑”和“輔溶劑”。但應當指出，有類似性質的幾種溶劑可用來制成主溶劑。類似的考慮適用于輔溶劑的最后混合物。
在溶劑混合物中，主溶劑的數量大于輔溶劑。
事實上，給整個溶劑混合物提供全部性質的是主溶劑，它在本發明的方法中起關鍵作用。所以，主溶劑應為惰性的和非質子傳遞的。
為了達到盡可能的程度，主溶劑應有溶解原料(即有興趣的有機化合物)和金屬卟啉的能力。
主溶劑的例子包括但不限于多鹵化的脂族溶劑，例如1，1，2-三氯-1，2，2-三氯乙烷等或多鹵化的芳族溶劑例如1，2-二氯苯、1，2，4-三氯苯、五氟苯等。優選的多鹵化的溶劑包括多氟化的芳族化合物，例如三氟甲苯等。三氟甲苯為最優選的溶劑，它將溶解各種有機化合物的能力與對氧化條件低的反應性結合起來。
雖然熟練的技術人員可通過常規的實驗來確定在每一個別情況下要使用的主溶劑的最佳數量，但原料在所選溶劑中的適合濃度可在0.1-0.5摩爾濃度范圍變化，優選0.1摩爾濃度。
輔溶劑在混合物中的數量較小，它的加入給整個溶劑混合物提供一些外加的性質；在某些方面，它是有用的，但它不以明顯的方式影響反應本身。
在本發明方法的第一實施方案中，如果有興趣的有機化合物或氧化劑中任一個不溶于主溶劑，那么輔溶劑可用來改善它們在反應介質中的溶解性。
例如，如果原料不溶于三氟甲苯或任何一種可利用的主溶劑，為了改善在反應介質中的溶解性可使用輔溶劑。優選的溶劑包括高度極性的和低親核性的輔溶劑。優選的是，應這樣選擇輔溶劑的性質，以便與金屬卟啉生成配合物最大化。2，2，2-三氟乙醇，特別是1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(也稱為六氟異丙醇或HFIP)為可用于本發明方法的輔溶劑的代表例。更具體地說，在一種上述有機溶劑中，六氟異丙醇可能是適用于使用亞碘酰苯進行的氧化反應，因為這種輔溶劑有助于這一特定的氧化劑溶于反應介質。
相對于主溶劑來說，用于使原料或氧化劑以及最終催化劑溶解的輔溶劑的數量應保持在相對低的水平。雖然熟練的技術人員可通過常規的實驗來確定用于每一個別情況的輔溶劑的最佳數量，但相對于主溶劑來說，適合的溶度可在1-30％、優選1-20％、更優選1-10％范圍變化。
在本發明方法的第二個實施方案中，為了使反應物易于在反應介質中轉移也可使用輔溶劑。例如，在原料或一個或幾種反應物形成有兩相溶液的反應混合物的情況下使用輔溶劑。
例如，在氧化劑為水溶液和反應為兩相反應的情況下，可使用水混溶的輔溶劑，以便氧化劑易于在有機相中轉移。少量的輔溶劑例如六氟異丙醇是優選的。這種輔溶劑可與水混溶，它可促進原料的溶解。
用于第二實施方案以催化量表示的輔溶劑的數量相對于原料通常為0.25-1當量、優選0.3-0.5當量、更優選約0.4當量。
作為本發明第二個實施方案的替代方案，可使用相轉移催化劑來促進任何一種反應物轉移到發生反應的相中。例如，當使用氧化劑水溶液時，可使用相轉移催化劑來促進氧化劑轉移到有機相中。
相轉移催化劑的例子包括四烷基銨鹽(例如十二烷基三甲基溴化銨等)。用于第二個實施方案的以催化數量表示的相轉移催化劑的數量相對于原料通常為0.05-0.5當量、更優選約0.10當量。
反應的溫度和時間反應在約-20至100℃、優選約-10至40℃下進行。
但是熟練的技術人員應注意，可使用聲處理來提高反應速率。反應優選在冷卻到0℃的超聲處理浴中進行。
通常，反應時間在幾分鐘至2小時之間變化。可用TLC(薄層色譜)或HPLC(高壓液體色譜)分析技術監測反應進程；當氧化反應達到平穩點，超過該點未觀測到明顯轉化時，停止反應。
實施例以下實施例用來說明本發明方法的實施，對本發明沒有限制。
制得的產物的純度，結構(identity)和物理化學特性測定如下——純度通過在Merck Lachrom儀上的分析反相HPLC和所用的洗脫劑得到的觀測Rf(比移值)來鑒定；——用假定的結構物得到的產物結構用質子核磁共振譜和質譜來證實。
1HNMR譜在Bruker儀上在400MHz下記錄，化合物溶解在含氘氯仿中，用四甲基硅烷作內標。記錄了信號的特性、以ppm表示的化學變更、質子數以及與D2O的交換容量。
質譜在Micromass Platform LC光譜儀(帶正離子化電子噴射的簡單四極)上記錄。紅外光譜在Nicolet光譜儀上記錄。
術語“氧化硅色譜柱上的快速色譜”指Still等(1978)，有機化學雜志，432923的方法。洗脫餾分的純度在它們收集和汽化以前鑒定。
術語溶劑的“汽化”、“消除”或“濃縮”可能在關于適合的脫水劑例如Na2SO4或MgSO4的討論以后指在25-50mmHg(3.3-6.7千帕)的壓力和在水浴中在30℃以下緩和加熱下蒸餾。
實施例1在三氟苯中用四(五氟苯基)卟啉氯化錳(III)催化的亞碘酰苯(PhIO)氧化地西泮(1)在這一反應中，生成nordiazepam(2)、替馬西泮(3)、去甲羥基安定(4)、6-氯-4-苯基-1-甲基-2-(1H)-喹唑啉酮(5)和6-氯-4-苯基-2-(1H)-喹唑啉酮(6)。 將10微升25Mm 5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-卟啉氯化錳(III)(0.25微摩爾，1％(摩爾))的三氟甲苯溶液加到240微升含有25微摩爾地西泮(1)的三氟甲苯溶液中，每1小時分3次將亞碘酰苯(3×5.5毫克，3×25微摩爾，3當量)加到生成的攪拌溶液中。每次加完后用分析HPLC監測反應1小時；將5微升粗溶液和100微升5mM用395微升甲醇稀釋的乙酰苯(內標)的甲醇溶液制得的樣品注射到Nuclesil5C18 150×4.8毫米色譜柱中，用50/50甲醇/水在1毫升/分下洗脫45分鐘。通過與權威樣品(Sigma公司)比校來鑒定生成的nordiazepam(2)、替馬西泮(3)、去甲羥基安定(4)。它們的保留時間分別為21.9、16.7和13.3分鐘。分別在25.1和20.5分鐘洗脫出的6-氯-1-甲基-4-苯基-1H-喹唑啉-2-酮(5)和6-氯-4-苯基-1H-喹唑啉-2-酮(6)在分離操作中通過分離和與Felix等(1968)，雜環化學雜志，5，731和Sulkowski等，(1962)，有機化學雜志，27，4424的1HNMR和MS數據比較來鑒定。
反應得到的產物產率列入下表
在現有技術條件的1∶1CH2Cl2/CH3CN溶劑下進行的反應結果列入下表
兩組結果的比較表明，溶劑例如三氟甲苯代替傳統的二氯甲烷/乙腈的應用得到更好的地西泮轉化率并以顯著更好的產率生成更多數目的產物。
實施例2用四(五氟苯基)卟啉氯化錳(III)在三氟甲苯中催化的30％過氧化氫水溶液氧化地西泮(1)這一反應在催化數量的咪唑(Battioni等，(1988)，美國化學會雜志，110，8462)和乙酸銨(Thelled等，(1994)，美國化學會雜志，1035)存在下更有效。
在這一反應過程中，生成nordiazepam(2)、替馬西泮(3)、去甲羥基安定(4)、6-氯-4-苯基-1-甲基-2-(1H)-喹唑啉酮(5)、地西泮N-氧化物(7)和nordiazepam N-氧化物(8)。 將10微升25Mm5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H卟啉氯化錳(III)(0.25微摩爾，1％(摩爾))和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(1.1微升，10.4微摩爾，0.4當量)在三氟甲苯中的溶液加到240微升含有25微摩爾地西泮(1)的三氟甲苯的溶液中。在2小時內將30％過氧化氫(2.6微升，25微摩爾，1當量)、咪唑(6.5微升1M水溶液，6.5微摩爾，0.25當量)和乙酸銨(25微升1M水溶液，25微摩爾，1當量)的溶液滴加到生成的攪拌溶液中。加入30分鐘后，以實施例1相同的方式通過分析HPIC監測反應。然后每10分鐘加入1當量30％過氧化氫水溶液(2.6微升，25微摩爾，1當量)，一直到使用15當量氧化劑為止。在加入2、5、10和15當量過氧化氫以后，監測反應。通過與地西泮和nordiazepam同間氯過苯甲酸反應制得的樣品比較(參見Ebel等，(1979)Arzeim-Forsch 29，1317)，鑒定出diazepam N-氧化物(7)(保留時間8.4分)和nordiazepam N-氧化物(6.7分)。
反應產物的產率列入下表
在1∶1CH2Cl2/CH3CN代替三氯甲苯和六氟異丙醇作為輔溶劑中進行的類似反應的結果列入下表
當氧化在兩相體系中用過氧化氫進行時，在六氟異丙醇代替二氯甲烷/乙腈溶劑體系存在下，用三氟甲苯在產物中得到更高的地西泮轉化率和產率。
從目前正在進行的其他實驗的初步結果證實證實本發明的方法對相對不同結構參數的化合物氧化的有效性。
權利要求
1.一種所選有機化合物氧化的方法，所述的方法包括要氧化的所選有機化合物在惰性的非質子傳遞溶劑中與含有金屬卟啉和氧化劑的反應介質反應，然后回收和鑒定想要的反應產物。
2.根據權利要求1的方法，其中惰性的非質子傳遞溶劑為多鹵化的脂族溶劑或芳族溶劑。
3.根據權利要求2的方法，其中惰性的非質子傳遞溶劑為多鹵化的芳族溶劑。
4.根據權利要求3的方法，其中溶劑為三氟甲苯。
5.根據權利要求1的方法，其中所述的反應介質含有惰性的非質子傳遞主溶劑和提高所選有機化合物在反應介質中溶解性的輔溶劑。
6.根據權利要求5的方法，其中所述的輔溶劑為極性的和低親核性的溶劑。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的輔溶劑為2，2，2-三氟乙醇或1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇。
8.根據權利要求5的方法，其中輔溶劑的濃度為1-30％。
9.根據權利要求1的方法，其中所述的反應介質為兩相溶液。
10.根據權利要求9的方法，其中所述的反應介質含惰性的非質子傳遞主溶劑和具有將所選有機化合物從一相轉移到另一相能力的輔溶劑。
11.根據權利要求10的方法，其中輔溶劑為六氟異丙醇。
12.根據權利要求9的方法，其中所述的反應介質包括含有氧化劑的第一含水相和在惰性的非質子傳遞溶劑中含有所選有機化合物和金屬卟啉的第二有機相。
13.根據權利要求12的方法，其中所述的第二相含有惰性的非質子傳遞主溶劑和具有將氧化劑從一相轉移到另一相能力的輔溶劑。
14.根據權利要求13的方法，其中所述的輔溶劑為水混溶的。
15.根據權利要求13的方法，其中所述的輔溶劑為1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇。
16.根據權利要求9的方法，其中包括將相轉移催化劑送入反應介質，所述的相轉移催化劑具有將反應物從一相轉移到另一相的能力。
17.根據權利要求16的方法，其中相轉移催化劑為四烷基銨鹽。
18.根據權利要求17的方法，其中四烷基銨鹽為十二烷基三甲基溴化銨。
全文摘要
有機化合物的氧化通過在非反應性非質子傳遞溶劑中加入催化數量的金屬卟啉進行催化。
文檔編號C07B61/00GK1367769SQ00811067
公開日2002年9月4日 申請日期2000年8月9日 優先權日1999年8月10日
發明者P·博納德里 申請人:沃尼爾·朗伯公司