具有腺苷攝取抑制作用的取代的苯基環己烷甲酰胺的制作方法

專利名稱：具有腺苷攝取抑制作用的取代的苯基環己烷甲酰胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有腺苷攝取抑制作用的取代的苯基環己烷甲酰胺，其制備方法及其在藥物、特別是治療局部缺血性腦疾病藥物中的應用。
腺苷是一種具有細胞保護活性的內原性效應器，尤其是在氧氣和底物供應受限制的細胞損傷情況下，例如局部缺血、中風和腦外傷。腺苷的神經保護作用主要是通過抑制突觸前谷氨酸釋放和限制突觸后去極化實現的。這就預防了毒性鈣通過NMDA受體流入突觸后神經細胞。在局部缺血或氧過少的情況下，腺苷在CNS中的細胞外濃度顯著地增加。
腺苷攝取抑制劑的神經保護、抗驚厥、止痛和引起睡眠的可能性有多種適應征，因為它們通過抑制腺苷的細胞攝取增強其固有的作用。因此，腺苷攝取抑制劑可以經口或靜脈內給藥，以預防和治療腦局部缺血、中風、再灌注損傷、腦外傷、水腫、痙攣、癲癇、呼吸停止、心搏停止、Reye氏綜合征、腦血栓形成、栓子、腫瘤、出血、腦脊髓炎、積水性腦炎、脊髓損傷、手術后腦損傷、在青光眼、局部缺血、氧過少、水腫或外傷后的視網膜或光神經損傷，以及治療精神分裂癥、睡眠障礙和疼痛(Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4，364-369；Drug Dev.Res.1993，28，410-415；Science 1997，276，1265-1268；″Adenosine in the Nervous System″，Ed.TrevorStone，Academic Press Ltd.1991，217-227；Ann.Rep.Med.Chem.1998，33，111-120)。
腺苷攝取抑制劑還可以用于加強核堿、核苷或核苷酸抗代謝劑在癌癥化療和抗病毒(例如HIV)化療中的作用(Curr.Med.Chem.1997，4，35-66)。
EP-A-0 611 767和EP-A-0 725 064公開了可用于治療動脈粥樣硬化和/或再狹窄的苯基環己基甲酰胺。
本發明涉及通式(I)化合物及其鹽， 其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基團或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此獨立地表示一個或多個選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基團，R1表示-CH2-OH基團，或者表示式-CO-NR4R5基團，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-環烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團間隔的(C1-C8)-烷基，表示4-至8-元飽和雜環，該雜環通過氮原子與咪唑環相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示4-至8-元飽和雜環，其中含有式NR7基團，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C8)-環烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C8)-烷基，通過氮原子與咪唑環相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的4-至8-元飽和雜環，和任選地(C1-C8)-烷基，該基團被NR6基團間隔，以及任選地4-至8-元飽和雜環，該基團含有式NR7基團和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團都被一至三個羥基和/或被式NR8R9基團取代，其中
R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成4-至8-元飽和雜環，該雜環可以任選地還含有氧原子或硫原子或式NR10基團，其中R10表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，并且R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基環，其中所述環任選地被選自下列的基團單-或多取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
本發明化合物生理上可接受的鹽可以是本發明物質與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優選的是例如與下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
本發明通式(I)化合物可以以不同的立體異構形式出現，它們可以是影像和鏡像(對映體)，或者它們不是影像和鏡像(非對映體)。本發明涉及對映體和非對映體及其各自的混合物。外消旋形式，例如非對映體可以按照已知的方式分離成立體異構單一的組分。
此外，某些化合物可以以互變異構形式存在。這對于本領域專業人員來說是已知的，并且這樣的化合物也包括在本發明范圍內。
(C1-C8)-烷基、C1-C6-烷基等表示具有1-8或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可以提及的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。優選的是具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷基。特別優選的是具有1-3個碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷基。
被氧原子或硫原子間隔、并且被一至三個羥基和/或被式-NR8R9基團取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如1，3-二羥基-丙-2-氧基-甲基、2-羥基-乙氧基-甲基、2-羥基-丙-1-氧基-甲基、3-羥基-丙-1-氧基-甲基、嗎啉-4-基-甲基、哌啶-1-基甲基、2-氨基-乙基、2-二甲氨基-乙基或二乙氨基-甲基。
被NR6基團間隔并且任選地被一至三個羥基和/或被式-NR8R9基團取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如N-(2-羥基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基甲基或N，N-二-(2-羥基-乙基)-氨基甲基。
羥基-(C1-C6)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基表示具有1-6或1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可以提及的實例是羥甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-2-基、2-羥基-丁-1-基、5-羥基-戊-1-基和6-羥基-己-1-基。優選的是2-羥基-乙基。
(C1-C6)-烷氧基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。可以提及的實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。優選的是具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基。特別優選的是具有1-3個碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基。可以提及的實例是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基和叔丁氧羰基。優選的是具有1-4個碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧羰基。特別優選的是具有1-3個碳原子(C1-C3)的直鏈或支鏈烷氧羰基。
(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基等在本文中表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。優選的是環丙基、環戊基和環己基。
鹵素在本文中通常表示氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴。特別優選氟和氯。
在本發明上下文中，通過氮原子連接并任選地含有另外的氧或硫原子的4-至8-元(優選5-至7-元)飽和雜環表示，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基或1H-六氫吖庚因-1-基。
在本發明上下文中，含有式NR7基團并任選地還含有氮、氧或硫原子的4-至8-元(優選5-至7-元)飽和雜環表示，例如吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、哌啶-2-基、1-異丙基-哌啶-3-基、嗎啉-2-基、4-環己基-哌嗪-1-基、硫代嗎啉-3-基、1-乙基-1H-六氫吖庚因-3-基或4-甲基-1H-六氫-1，4-二氮雜-1-基。該雜環可以通過環碳原子或環氮原子與咪唑環相連。
優選具有通式(I′)所示絕對構型的通式(I)化合物 本發明化合物可以以(A)至(D)四種不同的相對構型存在 優選的是構型(D)。
還優選其中R1表示式CO-NR4R5基團的通式(I)化合物，其中R4和R5分別如上所定義。此外，優選其中R2含有堿性氮原子的通式(I)化合物。
堿性氮原子應理解為當化合物在含水標準條件下質子化之后，pKa值大于6的氮原子。
特別優選的是如下的本發明通式(I)化合物及其鹽，其中A、D、E和G各表示CH基團，或者A、D、E和G中的一個表示氮原子、而其他的各自表示CH-基團，L1和L2相同或不同，并且彼此獨立地表示一個或多個選自氫、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團，R1表示-CH2-OH基團，或者表示式-CO-NR4R5基團，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-環烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團間隔的(C1-C6)-烷基，表示5-至7-元飽和雜環，該雜環通過氮原子與咪唑環相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示5-至7-元飽和雜環，其中含有式NR7基團，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C7)-環烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C6)-烷基，通過氮原子與咪唑環相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的5-至7-元飽和雜環，和任選地(C1-C6)-烷基，該基團被NR6基團間隔，以及任選地5-至7-元飽和雜環，該基團含有式NR7基團和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團都被一個羥基和/或被式NR8R9基團取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成5-至7-元飽和雜環，該雜環可以任選地還含有氧原子或硫原子或式NR10基團，其中R10表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基環，這些環任選地被選自氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團單-或多取代。
尤為特別優選的是如下的通式(I)化合物及其鹽，其中A、D和E各表示CH基團，G表示氮原子或CH基團，L1和L2各自為氫，R1表示式-CO-NR4R5基團，其中R4和R5表示氫，R2表示任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基被一個羥基或者被式-NR8R9基團取代，其中R7表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成嗎啉基，并且R3表示苯基。
此外發現了通式(I)化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，根據R11的定義任選地在堿存在下，先將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應， 其中L2如上所定義，T表示(C1-C4)-烷基，優選甲基或叔丁基，并且V表示合適的離去基團，例如鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，優選溴， 其中A、D、E、G和L1如權利要求1中所定義，并且R11與權利要求1中R2的定義相同，其中氨基-和羥基官能團任選地被合適的氨基或羥基保護基保護，生成通式(IV)化合物， 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，之后使用酸或堿將其轉化為相應的通式(V)的羧酸， 其中R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定義，然后，按照已知方法，在惰性溶劑中，將通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應進行活化， 其中R1和R3如上所定義，以及，任選地，如果R11帶有上述保護基之一，則或是在水解成酸即(IV)→(V)的過程中，或是在與通式(VI)化合物反應之后，通過常規方法除去保護基，或者[B]如果R2表示通過氮原子與咪唑環直接相連的飽和雜環，則上述通式(II)化合物首先在惰性溶劑中與通式(IIIa)化合物反應， 其中
A、D、E、G和L1如上所定義，和Y表示鹵素或甲磺酸基，優選氯、溴或甲磺酸基，形成相應的通式(VII)化合物， 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定義，然后將通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應，HNR12R13(VIII)其中R12和R13與氮原子一起形成R2所定義的雜環，得到通式(IX)化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定義，之后，如在[A]中所述，通過水解，將通式(IX)化合物轉化成為相應的通式(X)羧酸， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定義，并且隨后將這些化合物按照由羧酸與胺制備酰胺的已知方法，與通式(VI)化合物反應進行活化，并且任選地通過與酸反應將其轉化成相應的鹽。
通過下列反應方案可以舉例說明本發明的方法 在本發明中，合適的氨基保護基是肽化學中所用的常規氨基保護基。
優選的氨基保護基包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、環己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金剛烷基羰基、鄰苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亞氨基、異戊酰基或芐氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基或4-硝基苯基。優選的伯胺保護基是鄰苯二甲酰亞胺。優選的仲胺保護基是芐氧羰基和叔丁氧羰基。
氨基保護基可以按照本身已知的方法除去，例如在氫解、酸性或堿性條件下，優選在使用酸例如鹽酸或三氟乙酸，在惰性溶劑例如乙醚、二噁烷和二氯甲烷中除去。
在上面定義中的羥基保護基通常是下列保護基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲基)、一甲氧基三苯甲基(MMTr)、二甲氧基三苯甲基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲酰基、N-琥珀酰亞氨基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。優選的是叔丁基-二甲基甲硅烷基。
羥基保護基可以按照本身已知的方法除去，例如使用酸或堿，或者通過加入四丁基氟化銨，或者在羧酸的水解過程中除去。
該方法合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的常規有機溶劑。這些溶劑包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲醚，或者烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或者礦物油餾分，或者鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。對于方法[A](II)+(III)→(IV)，優選的溶劑是乙醚、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。特別優選的是二甲基甲酰胺。
在本發明方法中適用的堿通常是無機或有機堿。優選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或堿金屬或堿土金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者有機胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或者雜環如1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可以使用堿金屬例如鈉，或其氫化物例如氫化鈉作為堿。優選的是氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO。對于步驟[A](II)+(III)→(IV)，尤其特別優選的是使用氫化鈉。
通常，堿的用量以1mol式(II)化合物計為0.05mol至10mol，優選1mol至2mol。
按照本發明，方法(II)+(III)→(IV)通常在-20℃至+60℃、優選在0℃至+60℃進行。
按照本發明，方法(II)+(III)→(IV)通常在大氣壓下進行。但是該方法也可以在升高或降低的壓力(0.5-5bar)下進行。
羧酸酯的水解是按常規方法進行的，即，在惰性溶劑中用常規的堿進行處理，在此，先形成的鹽用酸處理使其轉化為游離羧酸，或者如果是叔丁酯，則用酸處理。
水解用的合適的堿是常規的無機堿，優選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉。特別優選的是使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
合適的酸通常是三氟乙酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸和乙酸或其混合物，任選地可加入水。如果是叔丁酯，則優選氫氯酸或三氟乙酸，如果是甲酯則優選鹽酸。
適于水解用的溶劑是水或水解常用的有機溶劑。優選的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或者醚如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亞砜。還可以使用上述溶劑的混合物。優選水/四氫呋喃，并且如果是與三氟乙酸反應則優選二氯甲烷，并且如果是與氫氯酸反應則優選四氫呋喃。乙醚或水。
水解通常在0℃-100℃的溫度范圍內進行。
通常，水解在大氣壓下進行，當然，也可以在升高或降低的壓力(0.5-5bar)下進行。
在進行水解時，通常堿或酸的用量以1mol酯計為1mol至100mol，優選1.5mol至40mol。
通常，用將羧酸(V)轉化為相應的酰鹵、優選酰氯使其活化，或者用常規的縮合劑予活化，該活化可以就地進行，也可以通過分離出活化的羧酸衍生物進行。酰鹵可以用常規方法進行制備，例如可以提及的是，使用草酰氯或亞硫酰氯。
優選的用于形成酰胺的助劑是縮合劑。在這里優選使用常規縮合劑例如碳二亞胺如N，N’-二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N’-二異丙基-、N，N’-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓(isoxazolium)-高氯酸鹽、或酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻，以及使用堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸氫鈉和碳酸鉀或碳酸氫鉀、或有機堿例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙胺作為堿。特別優選的是EDC、N-甲基嗎啉和1-羥基苯并三唑的混合物。對于形成酰胺來說，優選的溶劑是二氯甲烷和DMF。
通式(II)、(IIIa)、(VI)和(VIII)化合物是已知的，或者可以按照常規方法制備(參見EP-A-0 725 061，EP-A-0 725 064)。
多數通式(III)化合物是新的，并且如果R11不是通過N直接連接的雜環，則可以如下反應進行制備將通式(XI)化合物與通式(XII)化合物反應 其中A、D、E、G和L1各自如上所定義，R11-CO2H(XII)其中R11如上所定義，同時除去反應中的水，并任選地在酸、優選PPA、HCl和p-TsOH存在下進行(還可參見J.Org.Chem.1941，6，25 ff和Bull.Soc.Chim.Fr.1991，128，255-259)，并且，如果R11表示上面列出的R2基團之一，該基團還可任選地帶有保護基，則首先在隋性溶劑中將通式(XI)化合物與通式(XIII)反應，HO-R14-CO2H(XIII)其中R14表示(C1-C8)-亞烷基，轉化為通式(XIV)化合物， 其中A、B、D、G、R14和L1各自如上所定義，然后用鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基取代羥基，產生通式(XV)化合物， 其中R14、A、D、E、G和L1如上所定義，和Z表示鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，并且將這些化合物與通式(XVI)的胺反應，R8R9NH(XVI)其中R8和R9各自如上所定義，(還可參見J.Am.Chem.Soc.1948，70，3406；J.Heterocycl.Chem.1969，759-60)。
該方法合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的常規有機溶劑。這些溶劑優選包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、甘醇二甲醚，或者烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或者礦物油餾分，或者鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。優選的溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
在本發明方法中適用的堿通常是無機或有機堿。優選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或堿金屬或堿土金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者有機胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或者雜環如1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可以使用堿金屬例如鈉，或其氫化物例如氫化鈉作為堿。優選的是氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
通常，堿的用量以1mol式(XV)化合物計為0.05mol至10mol，優選1mol至2mol。
本發明方法通常在-50℃至+100℃、優選在-30℃至+60℃進行。
本發明方法通常在大氣壓下進行。但是該方法也可以在升高或降低的壓力(0.5-5bar)下進行。
通式(XI)、(XII)、(XIII)和(XVI)化合物本身是已知的，或者可以按照常規方法制備。
某些通式(XIV)和(XV)化合物是新的，它們可以例如如上所述進行制備。
通式(IV)、(V)、(VII)、(IX)和(X)化合物及其鹽是新的，并且可以如上所述進行制備。
本發明通式(I)化合物和其類似物出人意料地具有不可預見的、有用的藥理活性譜，以及改善的水溶解性。
已經發現，本發明化合物抑制腺苷的攝取。
它們可以經口或靜脈內給藥，以預防和治療腦局部缺血、中風、再灌注損傷、腦外傷、水腫、痙攣、癲癇、呼吸停止、心搏停止、Reye氏綜合征、腦血栓形成、栓子、腫瘤、出血、腦脊髓炎、積水性腦炎、脊髓損傷、手術后腦損傷、在青光眼、局部缺血、氧過少、水腫或外傷后的視網膜或光神經損傷，以及治療精神分裂癥、睡眠障礙和疼痛。
由于它們具有改善的水溶解性，本發明化合物尤其適于靜脈內給藥。試驗系統1.測定溶解度為了測定溶解度，使用沉淀方法將10mg試驗物質完全溶解在50μl DMSO(儲液)中。將20μl該溶液加入2000μl生理鹽水中。該溶液在25℃，于ThermomixerComfort(Eppendorf公司)中、以1400rpm的轉速振搖24小時，使其平衡。
使用得自Heraeus公司的Biofuge 15，以14000rpm的轉速離心5分鐘，分離出沉淀的試驗物質。1300μl上清液用得自Beckmann公司的Microfuge，以45000rpm＝125000g的轉速再離心一次。
然后用1000μl DMSO稀釋10μl該離心上清液，并通過HPLC測量該溶液(Hewlett Packard 1090，方法100％pH＝4的PBS-緩沖液至10％緩沖液/90％乙腈梯度洗脫15分鐘，柱RP18；pH＝4的PBS-緩沖液是用磷酸緩沖液調節至pH＝4的生理鹽水溶液)。
使用校準曲線，將所測量的HPLC-測定的峰面積轉化為物質濃度。為了得到校準曲線，將20μl儲液依次用DMSO稀釋，得到從2.5mg/l至2000mg/l的5個濃度。這些溶液也進行HPLC測定(方法同上)，并將峰面積作為濃度函數繪圖。
經該方法測定的實施例3和5的溶解度分別是176和16mg/l。2.本發明化合物與小牛皮質腺苷運輸蛋白的結合如下研究本發明物質影響腺苷攝取系統的能力首先測定所選擇物質與CNS腺苷運輸蛋白結合的親合力，然后測定該物質對腺苷攝取功能的抑制作用。
對于結合試驗，使用小牛腦皮質的膜制劑，它是相關的腺苷運輸器。如下測定結合親合力(Ki值)測量在所討論的結合位點特異性放射標記配體被試驗物質的置換[硝基芐硫基肌苷(NBTI)]。結合位點是與實際運輸過程相關的運輸蛋白上的結合位點。因此，在該試驗中，試驗物質的結合導致可以計量的已結合放射活性NBTI的釋放，由此可以測定Ki值(J.Neurochemistry 1982，39，184-191)。
實施例3和5抑制NBTI結合，其Ki值分別是2nM。3.本發明化合物在小牛皮質突觸小體中抑制腺苷攝取對于腺苷攝取功能試驗，使用小牛腦皮質的突觸小體制劑，它是所討論的腺苷運輸器。突觸小體是細胞外的、功能性活性小泡，是用剪切力由皮質組織獲得的，并且仍然具有完整的突觸結性質。通過測量特異性放射標記的“底物”腺苷攝取到突觸小體中的抑制作用，測定抑制活性(IC50值)(J.Neurochemistry 1990，55，541-550)。
實施例3和5抑制腺苷攝取到突觸小體中的IC50值分別是8nM和14nM。
在中腦動脈(tMCA-O)和硬膜下血腫(SDH)的短暫閉合動物模型中測定本發明化合物的神經保護活性。4.tMCA-O嚙齒動物模型(大鼠)模仿人的中風或循環停止的病理生理和腦病理(栓子形成、血栓形成、血管痙攣、心搏停止、迅速和突然地血壓降低、嚴重失血等)，隨后再循環(按照下述文獻中的方法改進J.Cereb.Blood Flow Metab.1997，17，1066-1073)。
在全身麻醉(吸入麻醉劑異氟烷)下，在脊位置，刮去頸前部靠下區域的毛，將頭固定，對皮膚消毒，并沿著器官中間切開頸部。直接切割右側頸部肌肉，并與皮膚一起拉向一側(牽開器)，以使頸總動脈清晰可見。頸總動脈露向頭上，達到其分支成頸內動脈和頸外動脈處。使用外科縫線材料，將頸總動脈(接近于胸部)和頸外動脈系住。用小夾子使頸內動脈暫時閉合。打開頸總動脈，將帶有圓形尖和長度1cm的硅酮滾軸式骨針的尼龍單絲穿過頸總動脈，并在打開小夾子后進一步穿過頸內動脈，以封閉中腦動脈出口。使用兩個臨時縫線環將絲線固定在頸內動脈中。1小時后，拉出絲線，并解開頸內動脈和頸總動脈的結。血液經對側肌肉系統供給。
直接開始再灌注給藥。手術傷口進行手術護理。在手術和給藥(輸注)過程中，用熱板保持體溫恒定。
手術后存活2天后，采用腦組織學一節的系列方法，借助計算機支持的圖象分析系統，測定腦梗塞體積。分別對皮層、紋狀體、海馬和其他腦區域中的梗塞大小進行評價。
與對照組動物相比，劑量為0.001mg/(kg×h)(靜脈輸注)的實施例3和5分別使梗塞體積減小81％和91％。5.大鼠的硬膜下血腫(SDH)嚙齒動物模型(大鼠)模仿人的具有硬膜下血腫的鈍顱腦損傷并發展成為硬膜下血腫的病理生理和腦病理(Neurosurgery 1990，27，433-439)。
在麻醉下，給動物單側硬膜下注射其自己的血液。在血腫情況下形成梗塞。按照不同的時間表并通過不同的給藥途徑(靜脈內、腹膜內)給藥。如在大鼠短時灶性缺血模型中描述了梗塞大小的測定(tMCA-O)。
與對照組動物相比，劑量為0.001mg/(kg×h)(靜脈輸注)的實施例3和4分別使梗塞體積減小30％和45％。
新的活性化合物可以按照已知方式，使用惰性、無毒、可藥用載體或溶劑，轉化為常規的制劑，例如片劑、包衣片、小丸、粒劑、氣溶膠、糖漿、乳液、懸浮液和溶液。在任何情況下，治療活性化合物在整個混合物中的含量為約0.0001至90％(重量)，優選0.0001至1.0％(重量)濃度，即足以達到所述劑量范圍的量。
例如，通過用溶劑和/或賦形劑，任選地使用乳化劑和/或分散劑使活性化合物增量來制備制劑，其中例如，如果所用稀釋劑是水，則可以任意地使用有機溶劑作為助溶劑。
可以通過常規方式給藥，優選口服、經皮或非經胃腸道給藥，特別是經舌或靜脈內給藥。
通常，已經證明了以大約0.00001至10mg/kg、優選約0.0001至1mg/kg體重的給藥量經靜脈內給藥以達到有效的結果是有利的。
盡管如此，如果需要，背離上述給藥量可能是必須的，即根據體重或給藥途徑、根據個體對藥物的反應、其制劑的方式和給藥時間與間隔決定給藥量。因此，在某些情況下，可以適當地以低于上述最低量給藥，同時在其它情況下則必須超過上述上限。以較大量給藥時，建議將其在一天的過程中分成幾個單獨的劑量給藥。縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜PPA 多磷酸TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃原料按照上述方法，用R-(+)-苯基乙胺處理該混合物，使所需的對映體以鹽的形式沉淀下來。吸濾出無色結晶，并從乙腈/甲醇(6∶1)中重結晶。這些結晶的X-射線分析證實為(1R，2R)-構型。產率136.9g(46％)。經后處理(如上)，得到89g(1R，2R)-2-(4-甲基苯基)-環己烷-1-甲酸。
按照與外消旋體類似的制備方法(US 5,395,840，欄17)制備該中間體。為了進行純化，將所得混合物與乙醚一起攪拌。
MS(DCI，NH3)＝292(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)3.15(2H，t)；4.0(2H，t)；7.05-7.2(2H，m)；7.4-7.5(2H，m)；7.8-7.9(4H，m)；12.4(1H，br s).
合成的其余部分按照下述一般方法A、B和C進行，并且在最后一步，如下所述將鄰苯二甲酰胺基裂解。
1H-NMR(DMSO-d6)0.02(6H，s)；0.83(9H，s)；3.52(2H，t)；3.75(2H，t)；4.73(2H，s)；(1H，dd)；7.90(1H，dd)；8.43(1H，dd)；12.9(1H，brs).
使用迪安-斯榻克分水器，將1，4-二噁烷-2-酮(2.04g，20mmol)和1，2-二氨基苯(2.16g，20mmol)在均三苯(150mL)中加熱回流10小時。然后吸濾出冷卻形成的結晶(2.94g，理論值的77％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.45，MS(EI)＝192(M+，20％)，148(20％)，147(40％)，132(100％)，1H-NMR(DMSO-d6)3.6(4H，s)；4.65(1H，s)；4.7(2H，s)；7.1-7.2(2H，m)；7.45(1H，d)；7.55(1H，d)；12.4(1H，br s).
一般烷基化方法[A]在典型的批處理中，在0℃，向通式(III)的咪唑(6mmol)在無水DMF(30mL)中的溶液中加入氫化鈉(6.3mmol)。在室溫30分鐘后以及在40℃30分鐘后，在0℃加入式(II)化合物(6.3mmol)，在室溫攪拌反應混合物過夜。然后加入水終止反應，該混合物用乙醚萃取，有機相用硫酸鈉干燥。經色譜純化(硅膠，環己烷∶乙酸乙酯)，得到產物，產率為60-70％.
酯水解的一般方法[B]在典型的批處理中，在室溫，將三氟乙酸(5mL)加入到通式(IV)的酯(T＝叔丁基；1.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小時后，將該混合物冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(約30mL，2M)調節至pH＝2，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機相，濃縮后得到通式(V)化合物。
形成酰胺的一般方法[C]將酸(V)(4mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺-鹽酸鹽(4.2mmol)、1-羥基苯并三唑(4.4mmol)、EDC-鹽酸鹽(4.8mmol)和三乙胺(12mmol)在二氯甲烷(40mL)中的懸浮液在室溫攪拌24-48小時。加入水，然后用二氯甲烷(在某些情況下用甲醇)萃取該混合物，有機相用硫酸鈉(或硫酸鎂)干燥，并經色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇)。得到所需產物，產率為60-80％。
與方法C類似，可以使用苯基甘氨醇(glycinol)代替苯基甘氨酰胺。制備實施例
MS(DCI，NH3)＝510(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.0(2H，br s)；2.6-3.0(6H，m)；5.1-5.2(A1H，d；B1H，d)；5.4-5.5(A2H，s；B2H，s)；6.85-7.0(4H，m)；7.1-7.3(7H，m)；7.4-7.5(1H，m)；7.55-7.65(4H，m)；8.05-8.15(A1H，d；B1H，d).
(S)-N-{(1R，2R)-{4-{[2-(2-氨基乙基)-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環己-1-基-羰基}苯基甘氨酰胺-二鹽酸鹽 將實施例1的原料色譜分離(硅膠，二氯甲烷∶甲醇)，得到非對映體純的(S)-(N)-{(1R，2R)-2-{4-{2-[2-(鄰苯二甲酰氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-環己-1-基-羰基}-苯基甘氨酰胺，按照與實施例1類似的方法使其脫保護，然后將其溶解在盡可能少量的二氯甲烷中，用在乙醚中的約2當量1M-HCl處理，并濃縮。實測值C 64.21；H 6.58計算值C 63.91；H 6.49
b)2-氯甲基-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑鹽酸鹽 將實施例3a的化合物(14，9g；100mmol)懸浮在25mL乙醇中，并通入干燥的HCl氣直至該混合物飽和。吸濾出所得鹽酸鹽并減壓干燥。產量18.1g(100％)。將其懸浮在100mL氯仿中，并與35mL亞硫酰氯混合。然后將該混合物減壓回流24小時并趁熱過濾，沉淀用氯仿洗滌并減壓干燥。產量18.9g(92％)。
c)2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑
將實施例3b化合物(13.7g；67mmol)和嗎啉(28.6g；328mmol)煮沸回流3小時。將該混合物濃縮，并將殘余物溶解在碳酸氫鈉溶液中。該懸浮液與活性炭一起煮沸15分鐘，然后趁熱過濾。濃縮該混合物，然后經柱色譜純化所得產物(硅膠(70-230目ASTM)；洗脫劑∶100∶30∶1乙酸乙酯/乙醇/三乙胺)。該產物可以從乙酸乙酯/己烷中重結晶。
d)(1R，2R)-{4-{[2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環己烷-1-甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，將60％氫化鈉的油懸浮液(2g；51.6mmol)懸浮在150mL DMF中，加入實施例3c的化合物(9.5g；43.5mmol)。將該混合物在50℃加熱30分鐘，形成沉淀。然后將該混合物冷卻至室溫，加入實施例2A的化合物(17.3g；44mmol)，然后在室溫攪拌該混合物20小時。所得澄清的溶液在高真空下濃縮，并將殘余物溶解在二氯甲烷/水中。分離有機相，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經柱色譜純化(硅膠(70-230目ASTM)；洗脫劑∶100∶4二氯甲烷/甲醇)。產量10g(47％)，為棕色粘稠的油。
e)(1R，2R)-2-{4-{[2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}苯基}環己烷-1-甲酸 將實施例3d的化合物(10g；20.4mmol)、120mL二氯甲烷和100mL三氟乙酸在室溫攪拌1小時。在冷卻下，用濃氫氧化鈉水溶液中和該混合物，分離有機相，干燥并濃縮。殘余物經柱色譜純化(洗脫劑∶二氯甲烷/甲醇100∶6)。產量7.3g(80％)，為無色非晶形固體。
f)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(嗎啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基-環己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 按照一般方法[C]，將實施例3e化合物(1.4g；3.22mmol)與一刮板尖DMAP(4-二甲氨基吡啶)反應。將產物用二氯甲烷萃取并經柱色譜純化進行后處理(二氯甲烷/甲醇100∶6)。產量1.7g(93％)，為淡黃色粉末。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ[ppm]1.25-1.5(3H；br m)，1.62(1H；dq)，1.8(3H；m)，1.94(1H；dd)，2.31(1H；dt)，2.42(4H，br m)，2.67(1H；dt)，3.61(6H；m)，5.21(1H；d)，5.49(1H，br s)，5.63(2H；d+d)，5.72(1H；brs)，6.41(1H；d)，6.82(2H；d)，6.92(2H；d)，6.98(2H；d)，7.13(2H，t)，7.18(1H；t)，7.23(1H；dd)，8.03(1H；d)，8.42(1H；d)MS(DCI/NH3)[m/z]567(100，M+H)
b)(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基｝-苯基｝-環己烷-1-甲酸 將實施例5a化合物(34.0g，56.0mmol)在N-甲基哌嗪(77.7mL，700mmol)中的溶液在100℃加熱過夜，然后濃縮并經色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至10∶1，Rf(10∶1)＝0.32)。得到32.0g(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環己烷-1-甲酸叔丁酯，該產物在室溫與鹽酸(180mL，6M)反應過夜。反應混合物在pH＝7用二氯甲烷洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并經色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇5∶1，Rf＝0.13)，得到19g(兩步反應理論值的78％)標題化合物。
MS(ESI)＝433(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.35-1.5(4H，m)；1.65-1.8(3H，m)；1.9-2.0(1H，m)；2.2(3H，s)；2.4-2.5(5H，m)；2.6-2.7(1H，m)；3.15(4H，ψt)；3.4(1H，very br s)；5.2(2H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.4(1H，d).
c)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 將實施例5b化合物(19g，43.9mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(8.61g，46.1mmol)、1-羥基苯并三唑(7.68g，48.3mmol)、EDC鹽酸鹽(9.68g，50.5mmol)和三乙胺(24.5mL，175.7mmol)在二氯甲烷(1000mL)中的懸浮液在室溫攪拌過周末。加入水，然后用二氯甲烷/甲醇萃取該混合物，用硫酸鎂干燥提取液并濃縮。略帶黃色的固體在二氯甲烷/甲醇(10∶1，220mL)中攪拌，吸濾出澄清的標題化合物并在40℃減壓干燥(14.5g，59％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.30。
MS(4DCI，NH3)＝565(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.85(4H，m)；2.2(3H，s)；2.45(4H，ψt)；2.65(1H，br t)；2.8(1H，td)；3.15(4H，ψt)；5.15(1H，d)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(11H，m)；7.45(1H，d)；7.6(1H，br s)；8.0(1H，d).
按照與實施例5類似的方法，使用相應的取代哌嗪，制備下面表1中所列的實施例7-10的化合物。
表1 *二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水按照一般方法A、B和C，由實施例6A化合物開始，制備下面表2中所列的實施例11和12化合物。
表2 *二氯甲烷∶甲醇實施例13(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(2-羥基乙氧基)甲基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-環己-1-基}羰基]-苯基甘氨酰胺 按照與實施例6A類似的方法，由實施例7A化合物開始，用TBDMS氯化物使其甲硅烷基化，然后按照一般方法A、B和C進行反應，得到標題化合物。Rf(二氯甲烷∶甲醇20∶1)＝0.20。MS(ESI)＝541(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.6-2.7(1H，m)；2.75-2.85(1H，m)；3.5(4H，s)；4.65(1H，br s)；4.6(2H，s)；5.15(1H，d)；5.55(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(10H，m)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.65(1H，m)；8.05(1H，d).
按照與實施例13類似的方法，由適當的原料制備下面表3中所列實施例14至16的化合物。
表3
權利要求
1.通式(I)化合物及其鹽， 其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基團或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此獨立地表示一個或多個選自氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基團，R1表示-CH2-OH基團，或者表示式-CO-NR4R5基團，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-環烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團間隔的(C1-C8)-烷基，表示4-至8-元飽和雜環，該雜環通過氮原子與咪唑環相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示4-至8-元飽和雜環，其中含有式NR7基團，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C8)-環烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C8)-烷基，通過氮原子與咪唑環相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的4-至8-元飽和雜環，和任選地(C1-C8)-烷基，該基團被NR6基團間隔，以及任選地4-至8-元飽和雜環，該雜環含有式NR7基團和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團都被一至三個羥基和/或被式NR8R9基團取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成4-至8-元飽和雜環，該雜環還可以任選地含有氧原子或硫原子或式NR10基團，其中R10表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，并且R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基環，其中所述環任選地被選自下列的基團單-或多取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
2.權利要求1的化合物及其鹽，其中A、D、E和G各表示CH基團，或者A、D、E和G中的一個表示氮原子、而其他的各自表示CH基團，L1和L2相同或不同，并且彼此獨立地表示一個或多個選自氫、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團，R1表示-CH2-OH基團，或者表示式-CO-NR4R5基團，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氫或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-環烷基，表示任選地被氧或硫原子或者被NR6基團間隔的(C1-C6)-烷基，表示5-至7-元飽和雜環，該雜環通過氮原子與咪唑環相連，并且任選地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示5-至7-元飽和雜環，其中含有式NR7基團，并任選地還含有氧原子或硫原子，其中(C3-C7)-環烷基，任選地被氧原子或硫原子間隔的(C1-C6)-烷基，通過氮原子與咪唑環相連并且任選地含有另外的氧原子或硫原子的5-至7-元飽和雜環，和任選地(C1-C6)-烷基，該基團被NR6基團間隔，以及任選地5-至7-元飽和雜環，該雜環含有式NR7基團和任選地還含有氮、氧或硫原子，所有這些基團都被一個羥基和/或被式NR8R9基團取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成5-至7-元飽和雜環，該雜環可以任選地還含有氧原子或硫原子或式NR10基團，其中R10表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基環，這些環任選地被選自氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基團單-或多取代。
3.權利要求1的化合物及其鹽，其中A、D和E各表示CH基團，G表示氮原子或CH基團，L1和L2各自為氫，R1表示式-CO-NR4R5基團，其中R4和R5表示氫，R2表示任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中任選地被氧原子間隔的(C1-C4)-烷基被一個羥基或者被式-NR8R9基團取代，其中R7表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，或者R8和R9與氮原子一起形成嗎啉基，并且R3表示苯基。
4.(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺及其鹽，
5.制備權利要求1-4的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，根據R11的定義任選地在堿存在下，先將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應， 其中L2如權利要求1所定義，T表示(C1-C4)-烷基，優選甲基或叔丁基，并且V表示合適的離去基團，例如鹵素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，優選溴， 其中A、D、E、G和L1如權利要求1中所定義，并且R11與權利要求1中R2的定義相同，其中氨基-和羥基官能團任選地被合適的氨基或羥基保護基保護，生成通式(IV)化合物， 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，之后使用酸或堿將其轉化為相應的通式(V)的羧酸， 其中R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定義，然后，按照已知方法，在惰性溶劑中，將通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應， 其中R1和R3如權利要求1所定義，以及，任選地，如果R11帶有上述保護基之一，則或是在水解成酸即(IV)→(V)的過程中，或是在與通式(VI)化合物反應之后，通過常規方法除去保護基，或者[B]如果R2表示通過氮原子與咪唑環直接相連的飽和雜環，則上述通式(II)化合物首先在惰性溶劑中與通式(IIIa)化合物反應， 其中A、D、E、G和L1如權利要求1所定義，和Y表示鹵素或甲磺酸基，優選氯、溴或甲磺酸基，形成相應的通式(VII)化合物 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定義，然后將通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應，HNR12R13(VIII)其中R12和R13與氮原子一起形成R2所定義的雜環，得到通式(IX)化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定義，之后，如在[A]中所述，通過水解，將通式(IX)化合物轉化成為相應的通式(X)羧酸， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定義，并且隨后將這些化合物按照由羧酸與胺制備酰胺的已知方法，與通式(VI)化合物反應，并且任選地通過與酸反應將其轉化成相應的鹽。
6.通式(IV)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和T各自如權利要求1和5中所定義。
7.通式(V)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2和R11各自如權利要求1和5中所定義。
8.通式(VII)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、Y和T各自如權利要求1和5中所定義。
9.通式(IX)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如權利要求1和5中所定義。
10.通式(X)化合物及其鹽， 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和R12各自如權利要求1和5中所定義。
11.藥物，含有權利要求1-4中任何一項的通式(I)化合物與至少一種可藥用、基本上無毒的載體或賦形劑。
12.作為藥物用于治療人和動物疾病的權利要求1-4中任何一項的化合物。
13.權利要求1-4中任何一項的化合物在制備治療和/或預防局部缺血性腦疾病的藥物中的應用。
14.權利要求1-4中任何一項的化合物在制備治療和/或預防中風、再灌注損傷或腦外傷的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及抑制腺苷攝取的式(I)的取代的苯基環己烷甲酰胺。本發明還涉及制備所述酰胺的方法及其在藥物、特別是治療局部缺血性腦疾病藥物中的應用。
文檔編號C07D235/10GK1365356SQ00811049
公開日2002年8月21日 申請日期2000年5月16日 優先權日1999年5月29日
發明者W·D·弗洛伊恩德, S·倫斯基, S·N·米勒, H·保森, J·克爾得尼希, E·霍爾瓦斯, J·舒馬赫爾 申請人:拜爾公司