專利名稱：由苯甲酸酯衍生的化合物、含有上述化合物的組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型的苯甲酸酯衍生物，特別涉及到它們在化妝品方面的用途，并涉及到含有它們的組合物。
對于人類而言，頭發的生長及其更新主要由頭發毛囊的活性及自身的表皮環境來決定。其活性是周期性的且主要包括三個階段，即再生期、退化期和靜止期。
再生期或生長期持續好幾年，其間頭發會長長，隨后的非常短暫、過渡性的退化期持續幾星期，然后是持續幾個月的被稱作靜止期的休止期。
在休止期的后期，頭發脫落并開始新的周期。頭發因此不間斷地被更新，而在構成頭發的大約150,000根發絲中，約10％的發絲處于休止期并因此將在幾個月內被取代。
在多數情況下，頭發提前脫落現象發生在先天性患者身上并特別影響到男人。此現象尤其表現為雄性先天的或促成雄性性狀的或二者交替作用的脫發癥。
這種脫發癥本質上由頭發更新過程的中斷而引發，該中斷首先如導致生長周期的頻率的加快，代價是影響頭發的品質然后是它的數量，頭發的逐步衰敗形成于所述的“終結(terminal)”頭發在下行階段的退化。某些部位易于受到影響，對男人特別是顳窩和額竇穴及枕骨上部，對女人則常見為腦門的擴散性脫發癥。
多年來一直在尋找有可能抑制或減少脫發癥的影響，特別是能夠誘導或刺激頭發和/或體毛生長，甚至能減少其脫落的物質，尤其是在化妝品工業中。為此目的，大量各種不同活性的物質事實上已經被推出，如2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶3-氧化物或描述于US4,596,812的“Minoxidil”或其多種衍生物如描述于專利申請EP353,123、EP356,271、EP408,442、EP522,964、EP420,707、EP459,890及EP519,819。另外6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶基嘧啶及其衍生物(它們被特別描述于USP4,139,619)。
總的現狀是，如果能找到不同于已知物的活性化合物，具有潛在的更優異的活性和/或更低的毒性，并能用于化妝品領域，這將是先進且實用的發明。
然而，經過多年的開發研究，申請人剛剛證實衍生自苯甲酸酯的新型化合物顯示出證明它們能用于減少和/或延緩頭發和/或體毛的脫落的明顯特征。這些化合物也具用潛在的誘導和/或刺激毛發生長的能力。因此，本發明的主題是具有以下結構式的新型化合物 其中*R1代表—線性的或支鏈的C1-C12脂族烷基，任選被OH、NH2、SH中的一個或多個基團取代；CONHR5、COOR5、OR5、SR5、SiOR5、NHR5，其中R5是線性的或支鏈的C1-C4烷基；CN、CF3、鹵素，或具有一個或多個C3-C6脂環或芳環、任選雜環；—芳基，任選地被OH、NH2、SH、COOH中的一個或多個基團取代；CONHR6、COOR6、OR6、SR6、NHR6，其中R6是一個線性的或支鏈的C1-C12烷基；CN、CF3、鹵素，或具有一個或多個C3-C6的脂環或芳環，任選雜環，或-天然的或合成的聚合物或共聚物，其具有一個或多個以下的基團的組合羥基、羧酸根、伯胺、仲胺、叔胺、硫醇、醛。
*R2代表氫或鹵素原子，基團CN、CF3、OH、OCF3、COOH、R7、OR7或OCOR7，其中R7代表一個線性的或支鏈的C1-C4脂族烷基。
*R3代表單或多鹵代線性或支鏈的C1-C4烷基，或芳基，任選地被以下基團中的一個或多個取代OH、NH2、SH、CN、CF3、鹵素、COOH、CONHR8、COOR8、OR8、SR8、NHR8，其中R8是線性的或支鏈的C1-C12烷基。
*R4代表線性的或支鏈的C1-C4烷基，任選地被一個鹵素原子取代；或代表一個CF3基團。
本發明的主題也在于一個組合物，特別是一個化妝品組合物，它至少包括一種存在于生理上可接受的介質中的上面定義的化合物。
本發明的主題也在于，至少一種可減少和/或延緩頭發或體毛的脫落，或甚至誘導和/或刺激其生長具有式(I)的化合物的應用，特別是在一種組合物中，尤其化妝品組合物，或者在一種生理上可接受的組合物的制備中的應用。
本發明的優點之一包含以下事實，即本發明的化合物沒有副作用，因為它們被代謝轉化為一種沒有抗雄激素作用的酸。
本發明的化合物由下式(I)代表 式中*R1代表—線性的或支鏈的C1-C12脂族烷基，任選地被OH、NH2、SH中的一個或多個基團取代；CONHR5、COOR5、OR5、SR5、SiOR5、NHR5，其中R5是線性的或支鏈的C1-C4烷基；CN、CF3、鹵素、或具有一個或多個C3-C6的脂環或芳環、任選的雜環；-芳基，任選地被一個或多個基團OH、NH2、SH、COOH取代；CONHR6、COOR6、OR6、SR6、NHR6，其中R6是線性的或支鏈的C1-C12烷基；CN、CF3、鹵素、或具有一個或多個的C3-C6脂環或芳環、任選的雜環，或-天然的或合成的聚合物或共聚物，具有一個或多個以下的基團的組合羥基、羧酸根、伯胺、仲胺、叔胺、硫醇、醛。
*R2代表氫或鹵素原子，基團CN、CF3、OH、OCF3、COOH、R7、OR7或OCOR7，其中R7代表一個線性的或支鏈的C1-C4脂族烷基。
*R3代表單或多鹵代線性的或支鏈的C1-C4烷基，或一個芳基，任選地被以下基團中的一個或多個取代OH、NH2、SH、CN、CF3、鹵素、COOH、CONHR8、COOR8、OR8、SR8、NHR8，其中R8是線性的或支鏈的C1-C12烷基。
*R4代表線性的或支鏈的C1-C4烷基，任選地被鹵素原子取代；或代表CF3基團。
在那些可能代表R1的天然聚合物中，可能有曾經提及的被改性過的天然聚合物如纖維素、多糖，寡糖及糖胺聚糖的醚或酯的衍生物。
優選地，R1代表一個被任意取代的芳基，特別是苯基或芐基。
優選地，R2代表一個氫原子，一個鹵素原子特別是氯原子，或者一個羥基。
優選地，R3代表一個鹵代的特別是氟代的烷基，或者是苯基。特別地，R3可代表CF3基。
優選地，R4代表一個甲基。
在式(I)型的化合物中，可能還有更加特別被提及的-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-(鄰甲基肟)苯酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；
-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸對甲苯酯；-2-羥基-4-(2-苯基-2-羥基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；-2-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；-2-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3，5-雙(三氟甲基)芐酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3-嗎啉基丙酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-辛基苯酯；及-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯。
式(I)型化合物可單獨應用或以混合物的形式應用。
用于本發明的組合物中的化合物的數量，本領域中的技術人員可以根據所用化合物的性質，使用者的情況及/或希望達到的效果簡單地加以確定。總的來說，這個數量可能介于組合物總重量的0.0001％和30％(重量)之間，特別是0.01％和10％之間(重量)，優選為0.1％和5％之間(重量)。
因此，本發明的具有式(I)的化合物可以特別應用于一種組合物中或者是用于一種組合物的制備，該組合物還包括一種生理上可接受的介質。
這種組合物可以以一種化妝品組合物的形式出現因此它包括一種化妝品中可接受的介質。
本領域技術人員可以很容易地確定其中可使用本發明化合物的前述生理上可接受的介質。
通常，它可以是無水的或含水的。
所指的無水介質可以理解為一種水重量含量少于1％的溶劑介質。這種介質可以由一種有機溶劑或幾種有機溶劑混合物組成，這些有機溶劑選自C1-C4醇如乙醇、烷撐二醇如丙二醇、烷撐二醇或二烷撐二醇的烷基醚，其中的烷基或亞烷基含有1至4個碳原子。
所指的含水介質可以理解為一種由水或水與另一種生理上可接受的溶劑形成的混合物組成的介質，有關溶劑如上所述。在后一種情況下，那些其它溶劑可以占組合物總重量的5至95％(重量)。
與本發明的化合物組合的方式，向組合物中加入一種或多種化合物是可行的，所加化合物能進一步提高對頭發再生的活性和/或延緩頭發脫落，并已對有關它們的活性進行了描述。
以下化合物可以被特別提及，但并不局限于-煙酸酯類，特別包括維生素E煙酸酯，芐基煙酸酯及C1-C6烷基酸酯如甲基或己基煙酸酯；-嘧啶衍生物，如2.4-二氨基-6-哌啶基嘧啶3-氧化物或“Minoxidil”(描述于US4,139,619及US4,596,812)；-如那些描述于專利申請EP0648488的能夠促進頭發再生的試劑；-有抗菌劑，如大環內酯、吡喃糖甙及四環素特別是紅霉素；-鈣拮抗劑，如肉桂苯哌嗪、硫氮酮、尼莫地平及硝苯吡啶；-激素，如雌三醇及其同系物，或甲狀腺素及其鹽類；-甾族的或非甾族的消炎藥，如皮質甾族化合物(如氫化可的松)；-抗雄激素藥，如異乙諾酮，螺內酯，己烯雌酚及氟硝丁酰胺；-5-α-還原酶的甾族的或非甾族抑制劑，如芳甾酮；-鉀興奮劑，如Cromakalim及nicorandil；-retinoid RXR受體的興奮劑及retinoid的拮抗劑；-羥基自由基清除劑，如二甲亞砜；-肽類，如三肽Lys-Pro-Val，及更常見的α-MSH及其衍生物。
以下化合物亦可列入以上系列-二氮嗪，去氧安體舒通，-磷脂如卵磷脂；-亞油酸和亞麻酸；-描述于法國專利FR2,581,542的水楊酸及其衍生物，如在苯環的5位有一個C2-C12烷酰基的水楊酸衍生物；-羥基羧酸或酮羧酸及其酯類，-內酯及其相應的鹽類，-蒽林、類胡蘿卜素，-二十碳四烯酸及二十碳三烯酸或它們的酯及酰胺，-維生素D及其衍生物。
-植物或細菌源的提取物。
另外，也可以向生理上可接受的介質中加入一些輔劑，這些輔劑通常用于特定的應用(application considered)領域尤其是化妝品領域，如廣泛用于該領域的表面活性劑、增稠劑或膠凝劑、美容劑、防腐劑、堿化劑或酸化劑。
這些輔劑的性質和數量可由本領域的技術人員根據他們掌握的一般知識加以選擇，以得到組合物的預期的表現形式。任何情況下，本領域技術人員都應仔細選擇所有可能的添加化合物和/或其用量，以保證本發明的組合物的優良性質不至于或基本不會因為預計的添加而減弱。
本發明的組合物可以洗劑(該洗劑可稠化到較高或較低的程度)、一種凝膠、一種乳劑或一種膏霜的形式提供。它們可以任選地以氣霧劑或來自泵分配器的噴霧劑的壓縮形式來使用。
這些組合物也可被制成脂質體形式(參見專利申請WO94/22468)。在此情況中，包封在脂質體中的化合物可以選擇性傳遞到頭發毛囊中。
本發明的組合物可以施用于人的頭皮和/或頭發和/或體毛的脫發區，然后任選保持接觸幾小時，并可以隨時沖洗掉。
可能的例子是，晚上施加含有效含量的本發明化合物的一種組合物到頭發或頭皮上，保持接觸過夜然后任選地在早上清洗掉，根據個人情況上述日常過程可以重復一個或幾個月。
因此，本發明的主題也是一種頭發、體毛和/或頭皮的化妝品處理方法，其中，含有有效量的至少一種具有式(I)的化合物的組合物被施用于頭發、體毛和/或頭皮，使之與頭發和/或頭皮和/或體毛相接觸，并任選沖洗掉。
上述處理方式展示了一種美容方法的特征，即通過給頭發更大的活性及改善的外觀來提高頭發的美學外觀成為可能。
在以下實施例中更詳細地說明本發明。實施例12-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯的制備 將2.1g 3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸溶于20ml無水N，N-二甲基乙酰胺中，介質被冷卻到-20℃然后向其中滴加1ml亞硫酰氯。在-20℃攪拌反應介質1小時然后加入2.0g 4-氨基水楊酸苯酯。將溫度提高到25℃并將混合物攪拌過夜(12小時)。將混合物倒入到100ml冰水中并以50ml二氯甲烷萃取3次。
有機相用水洗后以Na2SO4干燥并蒸發至干。
得到的黃色油狀物通過硅膠柱層析法提純(洗脫劑二氯甲烷)。蒸干后所得到的油狀物被溶解到20ml的正己烷/甲苯1∶1混合物中。
以10ml甲苯進行重結晶而得到一種白色固體，將其真空干燥。
得到1.35g2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯(收率＝50％)。
C17H14F3NO5MW＝369-NMR光譜1H(400MHz)在CDCl3中與預期的結構相符。
-元素分析
實施例2以下化合物按與實施例1所述相同的方法制備(a)下式的4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯，
NMR光譜1H(500MHz)在DMSO中與預期結構相符。
(b)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸對甲苯酯，
NMR光譜1H(500MHz)在DMSO中與預期結構相符。
(c)下式的2-羥基-4-(2-苯基-2-羥基丙酰氨基)苯甲酸苯酯， (d)下式的2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯， (e)下式的2-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯， (f)下式的2-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯，
(g)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3，5-雙(三氟甲基)芐酯， (h)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯， (i)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3-嗎啉基丙酯，
(j)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-辛基苯酯， (k)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-(O-甲基肟)苯酯， (1)下式的2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯， NMR光譜1H(500MHz)在DMSO中與預期結構相符實施例3日用洗劑制備包括以下組分的組合物-實施例1中的化合物 1g-乙醇30g-香精，色素 適量-去離子水適量至100g
通過上述實施例3至7中的每種組合物，根據處理對象的不同情況，經過幾個月的使用后，可以觀察到頭發脫落過程的延緩。
權利要求
1.一種具有下式(I)的化合物 式中*R1代表-線性的或支鏈的C1-C12脂族烷基，任選地被OH、NH2、SH中的一個或多個基團取代；CONHR5、COOR5、OR5、SR5、SiOR5、NHR5，其中R5是線性的或支鏈的C1-C4烷基；CN、CF3、鹵素，或具有一個或多個C3-C6的脂環或芳環，任選雜環；-芳基，任選地被OH、NH2、SH、COOH中的一個或多個基團取代；CONHR6、COOR6、OR6、SR6、NHR6，其中R6是線性的或支鏈的C1-C12烷基；CN、CF3、鹵素，或具有一個或多個的C3-C6的脂環或芳環，任選雜環；或-天然的或合成的聚合物或共聚物，具有一個或多個以下的基團的組合羥基、羧酸根、伯胺、仲胺、叔胺、硫醇、醛；*R2代表氫或鹵素原子，基團CN、CF3、OH、OCF3、COOH、R7、OR7或OCOR7，其中R7代表線性的或支鏈的C1-C4脂族烷基；*R3代表單或多鹵代線性或支鏈的C1-C4烷基，或芳基，任選地被以下基團中的一個或多個取代OH、NH2、SH、CN、CF3、鹵素、COOH、CONHR8、COOR8、OR8、SR8、NHR8，其中R8是線性的或支鏈的C1-C12烷基；*R4代表線性的或支鏈的C1-C4烷基，任選地被鹵素原子取代；或代表CF3基團。
2.權利要求1的化合物，其中R1代表任選被取代的芳基，特別是苯基或芐基。
3.上述權利要求中任一項的化合物，其中R2代表氫原子，鹵素原子尤其是氯原子，或者羥基。
4.上述權利要求中任一項的化合物，其中R3代表鹵代特別是氟代烷基或苯基，尤其是CF3基。
5.上述權利要求中任一項的化合物，其中R4代表甲基。
6.上述權利要求中任一項的化合物，選自單一或混合物形式的下列物質-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-(O-甲基肟)苯酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)-苯甲酸苯酯；-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸對甲苯酯；-2-羥基-4-(2-苯基-2-羥基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)-苯甲酸甲酯；-2-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；-2-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3，5-雙(三氟甲基)芐酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3-嗎啉基丙酯；-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-辛基苯酯；以及-2-羥基-4-(3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯。
7.一種組合物，該組合物至少包括在一種生理上可接受的介質中的一種權利要求1至6中任一項定義的化合物。
8.一種化妝品組合物，該組合物至少包括在一種化妝品上可接受的介質中的一種權利要求1至6中任一項定義的化合物。
9.權利要求7或8的組合物，其中所述的具有式(I)的化合物的存在量為組合物總重量的0.0001％至30％重量，特別為0.01％至10％重量，優選為0.1％至5％重量。
10.權利要求7至9中任一項的組合物，該組合物另外包括一種或多種提高頭發再生和/或延緩頭發脫落活性的化合物。
11.權利要求7至10中任一項的組合物，它以洗劑、凝膠、乳劑、膏霜、脂質體的形式存在，其中洗劑可增稠至較高或較低程度。
12.至少一種如權利要求1至6中任一項的具有式(I)的化合物的用途，該化合物用于一種組合物或用于一種生理上可接受的組合物的制備，以減少和/或延緩頭發和/或體毛的脫落，或者甚至誘導和/或刺激其生長。
13.如權利要求12在一種化妝品組合物中的用途。
14.一種用于頭發、體毛和/或頭皮的化妝品處理方法，其中按照權利要求7至11中任一項定義的化妝品組合物被施加于頭發、體毛和/或頭皮，使之與頭發和/或頭皮和/或體毛相接觸，并任選沖洗掉。
全文摘要
本發明涉及到一種具有式(I)的新型化合物,其中R
文檔編號C07C235/16GK1353688SQ00808100
公開日2002年6月12日 申請日期2000年3月24日 優先權日1999年4月1日
發明者J·B·加利, M·達爾科, L·布雷頓 申請人:萊雅公司