專利名稱：3s－3－氨基－3－芳基丙酸及其衍生物的制備方法
相關申請的相互參照本申請要求1999年3月22日提交的US臨時申請60/126,227為優先權基礎。
WO 97/41102所述的化合物是血小板纖維蛋白原受體的拮抗劑(GP IIb/IIIa拮抗劑)。因此，用于治療血小板原因造成的血栓形成疾病，如動脈和靜脈血栓、急性心肌梗塞、溶栓治療及血管成形術后重栓塞、炎癥、不穩定型心絞痛和血管栓塞性疾病。
制備式I化合物的已知方法，包括鋰-N-(三甲硅烷基)-(R)-苯乙酰胺與3-吡啶基丙烯酸乙酯進行不對稱Michael加成反應，得到β-氨基乙酯[Rico，J.G.；Lindmark，R.J.；Rogers，T.E.；Bovy，P.R.J.Org.Chem.1993，58，7948]。此方法會形成無用的酰胺鋰，且難以除去N-甲基芐基基團。
J.Org.Chem.vol.61，p.2222(1996)公開了一種方法，其中將乙酸乙酯的烯醇酸鋰加入對映體純的硫亞胺(sulfinimine)中，所得產物經層析純化并在酸性條件下脫保護基，得到β-氨基酯，對映體過量值高于90％，但因需要用色譜方法純化，不適于大規模生產。類似地，J.Org.Chem.，vol64，p.12(1999)公開了一種方法，將乙酸甲酯的烯醇酸鈦加入對映體純的叔丁基硫亞胺中，得到β-氨基酯，對映體過量值約90％。
WO 98/02410公開了一種立體選擇性加成方法，將從溴乙酸叔丁酯中制備的Reformatsky試劑與從3-吡啶醛和(R)-2-苯基甘氨醇(glycinol)制備的對映體純的亞胺加成。N-(1-苯基-2-羥乙基)基團在乙醇中與NaIO4進行氧化裂解反應，然后再進行酸性水解，得到對映體純的β-氨基酸叔丁酯。但本方法需使用氧化劑，不適于大規模生產。
WO 97/41102公開了一種用青霉酰胺酶進行的(±)β-苯乙酰胺基酸的酶解方法，得到S-酸。該方法因需利用酶，對于大規模生產也是無效和不實際的。
因此，需要有一種既適于大規模生產，又可達到所要求純度和產量的方法。
本發明還涉及式Va中間體，即(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-吡啶基]丙酸的一種新的結晶形式， 其中，Boc是(叔丁氧基)羰基確定的晶型2結構，其由X粉末衍射花樣鑒定。發明詳述除非另有說明，此處所述的″烷基″無論單獨使用或作為取代基部分，均包括含1-10個碳原子的直鏈及支鏈。如烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
除非另有說明，此處所述的″烷氧基″指上述直鏈及支鏈烷基的氧醚基。如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另外說明，在此所指的″芳基″，指未取代的芳基，如苯基、萘基等。芳基可被一個或兩個取代基所取代。芳基上合適的取代基分別選自鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、-NR32(其中R3是烷基)及R4CONH(其中R4是苯基或烷基)。
除非另外說明，在此所指的″雜芳基″指任何五元或六元單環結構，環上含有至少一個選自O，N和S的雜原子，或指雙環體系，其中雜芳基與一個芳基稠合。適宜的雜芳基的實例包括但不限于吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、異噻唑基等。雜芳基上可有一個或兩個取代基。雜芳基上適宜的取代基分別選自鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、-NR32(其中R3是低級烷基)和R4CONH(其中R4是苯基或烷基)。雜芳基可通過環上任何的雜原子或碳原子連接，以形成穩定的結構，除非該雜芳環只含有一個雜原子，此時該雜芳基只能在一個碳原子位置相連接。
優選的雜芳基是吡啶基，優選的雜芳基可被一個或兩個上述取代基所取代。最優選的，吡啶基是未取代的。
除非另有說明，此處所述的″芳烷基″指任何被芳基，如苯基、萘基等取代的烷基。
除非另有說明，此處所述的″鹵素″指氯、溴、氟和碘。
除非另有說明，此處所述的″pKa小于或等于3的酸″包括一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、苦味酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸(tosic)、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、檸檬酸等。
除非另有說明，此處所述的″無機堿″指有一價陽離子的堿，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四丁銨、氫氧化三甲基芐基銨等。
除非另有說明，此處所述的″烷基醇″指上述直鏈或支鏈烷基的羥基衍生物，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇等。
除非另有說明，此處所述的″S″和″R″指具有S或R構型的手性中心。
在優選的本發明實例中，化合物式I中R1是未取代的苯基、取代苯基、未取代嘧啶基、取代嘧啶基、未取代吡啶基、取代吡啶基、未取代萘基或取代萘基。適宜的取代基分別選自鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、-NR32(其中R3是烷基)和R4CONH(其中R4是苯基或烷基)。更優選的，R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4吡啶基、6-甲基吡啶基、5-溴吡啶基、6-氯吡啶基或5，6-二氯吡啶基。最優選的，R1是3-吡啶基。優選的R2是烷基，更優選的是甲基或乙基，最優選的是甲基。
在本發明一個實例中，其中，式I化合物以酸加成鹽形式存在，酸是前述pKa小于或等于3的酸，但不包括硫酸氫鉀、硫酸氫鈉和檸檬酸。優選的式I化合物是鹽酸加成鹽。
本發明涉及制備式I化合物或其酸加成鹽的方法， 其中，R1和R2如上所述，該方法包括使式II化合物反應，形成式III化合物 其中，R5是N-叔丁氧基羰基，使式III化合物反應，形成式IV的鹽 其中，Ph是苯基，使式IV的鹽反應，生成式V化合物 使式V化合物反應，生成式I化合物。
根據本發明，式II化合物(為已知物，或用下述已知方法制備[Profft，V.E.；Becker，F.J.，J.Prakt.Chem.1965，30(1-2)，18])與二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)在一種有機溶劑中反應，如，1，4-二氧六環，叔丁醇或四氫呋喃，優選的是四氫呋喃，加入前述的一種無機堿水溶液，優選氫氧化鈉，反應溫度約在0～100℃，優選溫度約在0～35℃，反應的pH范圍約在7～11，優選范圍約在9.9～10.2，生成式III化合物。
優選的，所需的式III化合物經減壓蒸除有機溶劑進行分離，然后加入前述pKa小于或等于3的酸將殘余的水溶液酸化，優選用硫酸氫鈉或檸檬酸，至pH約在3.5～6.5，優選的至pH約3.8，過濾或用有機溶劑萃取，如用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氧六環、甲苯、乙酸烷基酯(如乙酸乙酯)或它們的混合物，優選的是乙酸乙酯，任選地減壓蒸餾除去有機溶劑。
式III化合物與至少0.5當量(1R，2S)-(-)麻黃堿反應，優選用0.5～1.0當量(1R，2S)-(-)麻黃堿，在乙酸烷基酯溶劑中，優選用乙酸乙酯，反應溫度約在25～78℃，生成式IV的鹽。
式IV的鹽與前述無機堿在水中進行反應，優選的是用氫氧化鈉，形成式V化合物羧酸鹽(溶于水溶液)。
用一種有機溶劑萃取，除去(1R，2S)-(-)麻黃堿，分離出所需式V化合物，所用的有機溶劑是基本不與水相溶的，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸烷基酯或芳香烴，如甲苯，或酮，如甲基異丁基丙酮，然后加入前述pKa小于或等于3的酸，以酸化該殘余的水溶液，優選用硫酸氫鈉或硫酸，至pH約在3.5～6.5，優選至pH約3.8，過濾，得到式V化合物。當所用基本不與水相溶的有機溶劑是甲苯時，優選的是在用甲苯萃取之前，將含式V化合物水溶液加熱至70-80℃，用甲苯萃取后冷卻至室溫，然后再進行酸化。
式V化合物與前述pKa小于或等于3的酸反應，不包括硫酸氫鉀、硫酸氫鈉及檸檬酸，優選的是鹽酸，溶劑是C1-C10烷基醇，優選的是甲醇，反應溫度低于約25℃，生成相應的式I化合物，用常規方法，如用過濾方法分離。
濾方法分離。
晶型2的式Va化合物經X粉末衍射花樣進行鑒定，用SiemensD5000衍射計，系統操作條件如下a)CuKa射線，35mA，40KVb)光學參數1mm隙，Goebel鏡，0.6mm隙，及試管及樣品間垂直soller隙，樣品與檢測計之間LiF單色儀c)在0.02步掃描 5-35°2θ，掃描速度1°2θ/分鐘d)零背景樣品槽粉末X-射線衍射結果
下列實施例對本發明進行的詳盡描述是為了說明本發明，而非對本發明進行限制。
實施例13-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸步驟A在反應瓶中加入300g(264.3mL)(2.8mol)冷3-吡啶甲醛和60mL無水乙醇，反應溫度達13℃。劇烈攪拌下，在約2分鐘的時間內加入291.36g(2.8mol)丙二酸固體，然后再加入90mL乙醇，緊接著用10分鐘時間加入323.73g(4.2mol)乙酸銨固體，然后再加入250mL乙醇。加料期間，將反應液冷卻至約38℃。加熱亮橙色的混合液，并保持緩慢回流5小時。除去加熱罩，將混合液冷至室溫過夜。吸濾收集固體50分鐘，用400mL甲醇(30分鐘)洗。用第二部分200mL甲醇(10分鐘)洗濾餅。將濾餅抽濾60分鐘使其部分干燥。然后在35-40℃真空干燥38小時至恒重。得到303.38g(65.2％)3-氨基3-(3’-吡啶基)丙酸，為白色粉末。步驟B在反應瓶中加入594.52g 3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸及反式3-(3’-吡啶基)丙烯酸的混合物和1,600mL甲醇。劇烈攪拌下，加熱該漿狀物，并保持緩慢回流1.25小時。趁熱過濾該反應漿，先用2×80mL，然后用160mL熱(＞50℃)甲醇洗(30分鐘)。將濾餅抽濾1.25小時使其部分干燥。然后在35-40℃真空干燥21.5小時，得到540.22g(按重量算收率90.9％)產物，為白色粉末。
在反應瓶中加入540.12g 3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸及反式3-(3’-吡啶基)丙烯酸的混合物和1,600mL甲醇。劇烈攪拌下，加熱該漿狀物，并保持緩慢回流5-6小時。趁熱過濾該反應漿，用3×160mL熱(＞50℃)甲醇洗(35分鐘)。將濾餅抽濾1.75小時，使其部分干燥，得到814.45g(按重量算收率＞100％)產物，為白色固體(濕濾餅)。
在反應瓶中加入814.35g 3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸及反式3-(3’-吡啶基)丙烯酸的混合物(濕濾餅)和1,600mL甲醇。劇烈攪拌下，加熱該漿狀物，并保持緩慢回流3.75小時。趁熱過濾該反應漿，用3×160mL熱(＞50℃)甲醇洗(20分鐘)。將濾餅抽濾17.25小時，使其部分干燥，在40-45℃進一步真空干燥20小時，得到390.69g(65.7％按投入的原料重量算收率)，產物為白色粉末。
實施例23-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸劇烈攪拌下，在反應瓶中加入200mL四氫呋喃和170.88g(1.03mol)3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸、614mL四氫呋喃。在室溫(22℃)，用約2分鐘時間緩慢傾入514mL(1.03mol)2M氫氧化鈉溶液。在加料期間，反應溫度升至26℃，大部分固體溶解。在室溫再攪拌45分鐘后，出現稍混濁的無色溶液；在24℃，pH 10.57。在1L恒壓加料漏斗中裝入407mL四氫呋喃和365.3mL(1.54mol)二碳酸二叔丁基酯。在另一個一升恒壓加料漏斗中裝入771mL(1.54mol)2M氫氧化鈉溶液。用約25分鐘時間將二碳酸二叔丁基酯四氫呋喃溶液以細流緩慢加入，同時觀測pH值。一旦pH達到約9.90，開始伴隨加入2M氫氧化鈉溶液。外部冷卻反應液，使反應溫度維持低于35℃。在加入四氫呋喃/二碳酸二叔丁基酯溶液期間，保持pH在9.9-10.2。之后，用81mL新取的四氫呋喃正向沖洗盛過二碳酸酯/四氫呋喃溶液的加料漏斗，再繼續加入余量2M氫氧化鈉溶液，以保持pH在9.9-10.2。加畢余量的2M氫氧化鈉溶液，移去pH檢測儀，在室溫下攪拌反應液17小時。劇烈攪拌下，在約3小時時間內經分步加入393.0g(2.85mol)硫酸氫鈉一水合物，使pH從在21℃ 7.68降至在27℃ 3.87。劇烈攪拌下，將該多相的混合物在冰水浴中冷卻75分鐘。將1,285mL水加入安放在旋轉蒸發器上的5L圓底廣口燒瓶中，并在瓶的外壁做上標記。然后將燒瓶倒空，加入反應漿。用2×250mL 98/2(v/v)四氫呋喃-水溶液沖洗燒瓶。在25℃濃縮該反應漿液約3小時，至體積約為1,285mL。用4×650mL二氯甲烷提取濃縮的混合物。劇烈攪拌下，用23.5g(0.20mol)無水硫酸鎂干燥合并的提取液45分鐘。過濾后，在25℃濃縮所得無色澄明濾液90分鐘，至成為可流動的漿狀。在35℃，在＜5mm Hg壓力下，進一步小心濃縮45分鐘至濃縮液成為粘稠漿狀。
在室溫進一步真空干燥60小時，得到227.24g(83.0％)產物，為透明的不流動玻璃態。經1H NMR檢測，純度為89.8％(w/w)。
實施例3(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽步驟A在反應瓶中加入2,750mL乙酸乙酯和227.23g(0.77mol)3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸。劇烈攪拌下，加熱該溶液至反應溫度62℃。在64℃，用約9分鐘時間緩慢滴加新配制的126.9g(0.77mol)(1R，2S)-(-)-麻黃堿在350mL乙酸乙酯中的溶液。用50mL乙酸乙酯沖洗含麻黃堿溶液的加液漏斗。在澄明，無色溶液(63℃)中種入晶種，待1-2分鐘，產生大量的沉淀產物(結晶過程中，增加攪拌速度，以保持反應漿液保持良好攪拌)。將該漿液緩慢冷至室溫，18小時后，抽濾收集固體，并用2×125mL新取乙酸乙酯洗(15分鐘)。經抽濾35分鐘，部分干燥濾餅。在40-45℃進一步真空干燥21小時，得到153.04g(46.3％)產物，為蓬松的白色固體。步驟B在反應瓶中加入415.33g(0.96mol)(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽和9L乙酸乙酯。劇烈攪拌下，加熱所產生的漿狀液，并保持緩慢回流30分鐘。繼續劇烈攪拌下將該漿液緩慢冷至室溫。15小時后，加入250mL新取乙酸乙酯，恢復劇烈攪拌。再過2小時后，抽濾收集固體，并用2×450mL新取乙酸乙酯洗(10分鐘)。經抽濾75分鐘，部分干燥濾餅。在50-55℃進一步真空干燥44小時，得到311.25g(74.9％)產物，為蓬松的白色固體。
實施例4(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸在燒杯中加入303.47g(0.67mol)(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽和792mLmilliquat水。攪拌5分鐘后，漿液的pH在21℃是7.32。劇烈攪拌下，在約2分鐘時間內將總量595mL(0.60mol)1M氫氧化鈉溶液慢慢傾入，至在23℃pH為11.00。再過5分鐘(pH10.86)，繼續劇烈攪拌下加入20mL(0.02mol)1M氫氧化鈉溶液，至在23℃pH為11.00。再攪拌65分鐘后，(pH在22℃是10.73)，加入50mL(0.05mol)1M氫氧化鈉溶液至在22℃pH是11.07。稍混濁的無色溶液用12×880mL二氯甲烷洗，最后一次洗過之后，pH在20℃為7.76。劇烈攪拌下，用10分鐘，分步加入47.89g(0.35mol)硫酸氫鈉一水合物至在21℃的pH為5.18。在混濁溶液中種入晶種，并攪拌所得漿狀物5分鐘。結晶過程中，在21℃pH增至5.76。用25分鐘另加入47.82g(0.34mol)硫酸氫鈉一水合物，至在22℃ pH 3.79。在冰水浴中冷卻該漿狀物40分鐘，過濾(5分鐘)，經抽濾20分鐘，使部分干燥。濾餅在50-55℃真空干燥17小時，得到151.72g(85.1％)產物，為無色晶狀固體。
實施例5(3S)-3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸甲酯二鹽酸鹽在圓底燒瓶中加入142.01g(0.53mol)(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸和1,350mL甲醇。在25℃將混合液在非真空條件下用旋轉蒸發器旋轉2小時，然后小心濃縮為無色可流動的漿狀物。將該漿狀物溶于1,350mL甲醇，以轉至一反應瓶中。在冰水浴中冷卻該不透明溶液至0-5℃。然后用約3小時通入氯化氫約194.4g(5.33mol)于該溶液中。在加料期間，將反應溫度保持低于15℃。然后種入晶種，該漿狀物溫熱至室溫，并攪拌2小時。在冰水浴中冷卻該漿狀物30分鐘。抽濾收集固體，用2×65mL冷(0-5℃)甲醇洗(5分鐘)。將濾餅抽濾約20分鐘，使部分干燥。進一步在室溫真空干燥14小時，得到105.21g(77.9％)產物，為白色晶狀粉末。
實施例63-氨基-3-[3’-(6-甲基)吡啶基]丙酸在6-甲基吡啶-3-甲醛(23.5g，0.149mol)、乙酸銨(22.9g，1.5當量)和乙醇(350mL)的混合物中加入丙二酸(20.5g，1當量)。將混合物加熱回流6小時，冷卻至室溫，過濾。用乙醇(2×30mL)和乙醚(2×100mL)洗過濾的固體，干燥，得產物為白色固體(23.2g，66％)。
實施例73-氨基-3-[3’-(5-溴)吡啶基]丙酸在5-溴吡啶-3-甲醛(40.4g，0.21mol)、乙酸銨(24.3g，1.5當量)和無水乙醇(650mL)的混合物中加入丙二酸(21.8g，1當量)。將混合物加熱回流6.5小時，冷卻至室溫，過濾。用乙醇和乙醚洗過濾的固體，干燥，得粗產物(28.0g，55％)。將此固體在500mL甲醇中加熱回流30分鐘，趁熱過濾，用熱甲醇洗，干燥，得產物為白色固體(17.4g，34％)。
實施例83-氨基-3-[3’-(6-氯)吡啶基]丙酸在6-氯吡啶-3-甲醛(32.6g，0.229mol)、乙酸銨(26.5g，1.5當量)和無水乙醇(300mL)的混合物中加入丙二酸(23.8g，1當量)。將混合物加熱回流2.5小時，冷卻至室溫，過濾。用乙醇和乙醚洗過濾的固體，干燥，得粗產物(30.6g，66％)。將此固體在500mL甲醇中加熱回流，趁熱過濾，用熱甲醇(3×150mL)和乙醚洗，干燥，得標題化合物(24.5g，53％)。將此固體在500mL甲醇中加熱回流，趁熱過濾，用熱甲醇和乙醚洗，干燥，得產物為白色固體(21.0g，46％)。
實施例93-氨基-3-[3’-(5，6-二氯)吡啶基]丙酸在5，6-二氯吡啶-3甲醛(9.4g，0.053mol)、乙酸銨(6.2g，1.5當量)和無水乙醇(100mL)的混合物中加入丙二酸((5.6g，1當量)。將混合物加熱回流8小時，冷卻至室溫，攪拌過夜，過濾。用乙醇和乙醚洗過濾的固體，干燥，得粗產物(7.0g，56％)。將此固體在125mL甲醇中加熱回流15分鐘，趁熱過濾，用熱甲醇(50mL)洗，干燥，得產物為白色固體(4.4g；35％)。
實施例103-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(6-甲基)吡啶基]丙酸在冷的(5℃)3-氨基-3-[3’-(6-甲基)吡啶基]丙酸(23.2g，0.128mol)、1N氫氧化鈉(256mL，2當量)和二氧六環(150mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(27.9g，1當量)。攪拌該混合物1.5小時，移去冰浴，繼續攪拌16小時。真空除去二氧六環，用10％檸檬酸(250mL)將所得的混合物水溶液pH調至4。在冰浴中冷卻該溶液，攪拌30分鐘，過濾，得到7.7g白色粉末。減壓過濾，至體積為一半，用氯化鈉(30g)處理，冷卻70小時，過濾，得到二次產物(22.4g)。合并兩次產物，得白色固體(30.1g，84％)。
實施例113-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(5-溴)吡啶基]丙酸在冷的(5℃)3-氨基-3-[3’-(5-溴)吡啶基]丙酸(17.4g，0.071mol)、1N氫氧化鈉(142mL，2當量)和二氧六環(100mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(15.5g，1當量)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。真空除去二氧六環，用10％檸檬酸將所得的混合物水溶液pH調至3-4。用9/1(v/v)氯仿/二氧六環(3×150mL)提取該溶液，用無水硫酸鈉干燥合并的提取液，過濾，濃縮，得到產物為白色固體(21.1g，86％)。
實施例123-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(6-氯)吡啶基]丙酸在冷的(5℃)3-氨基-3-[3’-(6-氯)吡啶基]丙酸(21.0g，0.105mol)、1N氫氧化鈉(210mL，2當量)和二氧六環(150mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(22.89g，1當量)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。真空除去二氧六環，用10％檸檬酸將所得的混合物水溶液pH調至3-4。過濾該混合物，用水洗該固體，在空氣中干燥過夜，得到產物為白色固體(21.5g，68％)。
實施例133-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(5，6-二氯)吡啶基]丙酸在冷的(5℃)3-氨基-3-[3’-(5，6二氯)吡啶基]丙酸(4.4g，0.019mol)、1N氫氧化鈉(37.6mL，2當量)和二氧六環(30mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(4.1g，1當量)。將該混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。真空除去二氧六環，用10％檸檬酸將所得的混合物水溶液pH調至3-4。在室溫下再次攪拌后，過濾該混合物，用水洗該固體，在空氣中干燥，得到產物為白色固體(5.0g，79％)。
實施例14(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(6-甲基)吡啶基]丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽在3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(6-甲基)吡啶基]丙酸(3.85g，0.0137mol)和溫的乙酸乙酯(170mL)的漿狀液中加入(1R，2S)-(-)-麻黃堿(2.31g，1當量)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液。將該混合物加熱回流，得澄明溶液。在室溫下放置5分鐘后，在該溫熱溶液中種入晶種，并冷至室溫。當該溶液溫度達30℃，該鹽開始結晶。結晶15分鐘后，將該混合物過濾，用乙酸乙酯(50mL)和乙醚(50mL)洗該固體產物，干燥，得白色粉末(1.9g，31％)。
16小時后，在室溫下從母液中分離出二次產物(0.33g，5.4％)。合并兩次產物，加入乙酸乙酯(60mL)，調成漿狀，過濾，得到2.2g(36％)產物，為白色固體。
實施例15(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(5-溴)吡啶基]丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽在3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(5-溴)吡啶基]丙酸(21.0g，0.061mol)和乙酸乙酯(125mL)的溶液中加入(1R，2S)-(-)-麻黃堿(10.1g，1當量)，得澄明溶液。種入晶種后，在室溫靜置過夜，過濾該混合物，用冷乙酸乙酯和乙醚洗該固體產物，干燥，得到產物為白色粉末(8.3g，27％)。
實施例16(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(6-氯)吡啶基]丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽在3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(6-氯)吡啶基]丙酸(21.4g，0.071mol)和乙酸乙酯(250mL)的漿狀液中加入(1R，2S)-(-)-麻黃堿(11.79g，1當量)。將該混合物加熱回流，得澄明溶液。將溶液冷卻至室溫，種入晶種。結晶后，再加入乙酸乙酯(700mL)，加熱該漿狀物至沸，然后慢慢冷至室溫。攪拌過夜后，過濾該混合物，用乙酸乙酯和乙醚洗該固體產物，干燥，所得產物為蓬松的白色固體(15.36g，46％)。
實施例17(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(5，6-二氯)吡啶基]丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽在3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-[3’-(5，6-二氯)吡啶基]丙酸(4.9g，0.015mol)和乙酸乙酯(150mL)的漿狀液中加入(1R，2S)-(-)-麻黃堿(2.42g，1當量)。將該混合物加熱回流，過濾以除去少量不溶性物質。將該澄明濾液慢慢冷至室溫。過濾該混合物，固體產物用乙酸乙酯和乙醚洗，干燥，得粗產物(3.1g)。用沸騰乙酸乙酯(75mL)重結晶，得純化產物為白色固體(2.8g，38％)。
實施例183-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸將乙酸銨(194.28g，2.52mol)懸浮于乙醇(285g)。用10分鐘于15℃-20℃在懸浮液中加入吡啶-3-carbaldehyde(62.9g，1.68mol)的乙醇(80g)溶液。攪拌反應混合物1小時至澄明黃色溶液形成，然后加入丙二酸(174.86g，1.68mol)在乙醇(235g)中的懸浮液(在30分鐘內)。在室溫30分鐘后，加熱回流該混合物5小時(78℃)。可觀測到有氣體逸出。3-4小時后，白色固體開始沉淀出。冷卻該橙色懸浮液至15℃-20℃，得到稠的漿狀液，往其中加入甲醇(80g)，再次將該混合物加熱回流(65℃)。將懸浮液趁熱過濾，濾餅用三部分熱甲醇(120g)洗(在55-65℃)。將濕產物在70-80℃真空干燥，得到的產物為無色固體(137.73g，49.3％)。LC純度95.8％。
實施例193-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸在15-25℃將3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸(73.00g，0.439mol)懸浮于四氫呋喃(239.5g)。在10-20分鐘內加入氫氧化鈉(43.93g，1.10mol)的純水(395.4g)溶液，得一淡黃色溶液。2-3小時內加入BOC-酐(143.82g，0.659mol)的四氫呋喃(124.2g)溶液，同時保持溶液溫度不超過30℃。在15-25℃攪拌該溶液過夜(約17小時)。在1-2小時內加入硫酸氫鈉一水合物(167.9g，1.22mol)的水(160g)溶液。調pH約為3.8-3.9。可觀測到有固體沉淀，并有大量氣體逸出。將懸浮物冷卻至5-10℃，過濾，用四氫呋喃(50g)洗。蒸餾該合并一起的濾液，使之減少至原體積的1/3，然后加入乙酸乙酯(102.9g)，蒸除等體積的溶劑，再次加入乙酸乙酯(99.4g)，再蒸除同樣體積的溶劑。在所產生的乳狀水液中加入氯化鈉(64.6g)和乙酸乙酯(100.5g)。分出相，用乙酸乙酯(3×20g)洗水相。用無水硫酸鈉(20g)干燥合并一起的有機相，濾除干燥劑，用乙酸乙酯(5g)洗濾餅，所得溶液(約250g)直接用于下步反應。
實施例20(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸，(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽將3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸(250g)在含3[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸(71.5g，0.269mmol)及乙酸乙酯(178.5g)的乙酸乙酯中的溶液加熱至60-70℃。10分鐘內加入(-)-麻黃堿(48.80g，0.295mol)的乙酸乙酯(90.0g)溶液。將此澄明溶液冷卻至20-30℃此時產物結晶為體積較大的白色固體。開始結晶后，加入乙酸乙酯(270g)保持混合物可以攪動。將懸浮物冷卻至15-25℃，攪拌3-5小時，濾集固體，用乙酸乙酯(90g)分兩部分洗濾餅。在70-80℃真空干燥，得到的產物為無色固體(52.72g，28％)。LC純度大于99％。
實施例21(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸在15-25℃，將(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽(25.11g，0.058mol)溶于水(50.0g)。10-20分鐘內加入氫氧化鈉(2.63g，0.066mol)的水(23.3g)溶液，得一澄明溶液。劇烈攪拌下加入甲苯(17.4g)，將產生的乳狀液加熱至70-80℃。停止攪拌后，將澄明的有機相從略混濁的水相中分出。用甲苯(4×17.4g)在70-80℃提取水相。然后將水相冷卻至15-25℃，過濾，用水(2.5g)洗濾液。在合并的濾液中加入硫酸氫鈉一水合物(9.50g，0.069mol)的水(12.1g)溶液，使pH為3.6-3.9，并有產物結晶。將該反應混合物冷卻至0-5℃，再攪拌1小時，濾集產物，用兩部分水(5g)洗，在40-50℃真空干燥，得到的產物為無色固體(11.08g，72％)。LC純度高于95％。
實施例22(3S)-3-氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸甲酯二鹽酸鹽在0-5℃將(3S)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-3-(3’-吡啶基)丙酸(9.93g，0.037mol)溶于甲醇(45.8g)，2-3小時內在溶液中通入氯化氫(34.2g，0.938mol)，同時保持溶液溫度低于約15℃。氯化氫加畢，在20-25℃攪拌該反應混合物至少2小時，然后冷卻至0-5℃。在0-5℃攪拌30分鐘后，濾集固體，用冷甲醇(14.2g)(約0-5℃)分兩部分洗，在20-30℃真空干燥，得到的產物為無色固體(7.86g，83％)。LC純度高于95％。
權利要求
1.式Va化合物的晶型2，
其特征在于具有下述X射線粉末衍射花樣粉末X-射線衍射結果
2.制備式I化合物或其酸加成鹽的方法，
其中，R1是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基，該方法包括式II化合物在pH范圍約7～11反應， 形成式III化合物， 其中，R5是N-叔丁氧基羰基，式III化合物與至少0.5當量(1R，2S)-(-)麻黃堿在乙酸烷基酯溶劑中反應，形成式IV的鹽， 其中，Ph是苯基，式IV的鹽與無機堿在水中反應，形成式V化合物的羧酸鹽，用pKa小于或等于3的酸將該式V化合物羧酸鹽酸化，至pH約在3.5～6.5，生成式V化合物， 式V化合物在溫度低于約25℃時反應，生成化合物式I。
3.式I化合物或其酸加成鹽的制備方法 其中，R1是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R2是氫、烷基或芳烷基，該方法包括式III化合物與至少0.5當量(1R，2S)-(-)麻黃堿在乙酸烷基酯溶劑中反應，形成式IV的鹽， 其中，R5是N-叔丁氧基羰基， 其中，Ph是苯基，式IV的鹽與無機堿在水中反應，形成式V化合物的羧酸鹽，用pKa小于或等于3的酸將該式V化合物羧酸鹽酸化，至pH約在3.5～6.5，生成式V化合物， 式V化合物在溫度低于約25℃時反應，生成式I化合物。
4.權利要求2所述的方法，還包括用pKa小于或等于3的酸將式III化合物酸化至pH約在3.5～6.5，以分離式III化合物。
5.權利要求2所述的方法，其中，所述乙酸烷基酯溶劑是乙酸乙酯。
6.權利要求2所述的方法，其中，式III化合物與(1R，2S)-(-)麻黃堿的反應溫度范圍約在25～78℃。
7.權利要求2所述的方法，還包括用pKa小于或等于3的酸將式V化合物的羧酸鹽酸化，至pH約3.8，生成式V化合物。
8.權利要求2所述的方法，其中，所述pKa小于或等于3的酸選自一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、苦味酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉和檸檬酸。
9.權利要求2所述的方法，還包括式V化合物與pKa小于或等于3的酸反應，所述酸不包括硫酸氫鉀、硫酸氫鈉和檸檬酸。
10.權利要求3所述的方法，還包括用pKa小于或等于3的酸將式III化合物酸化至pH約在3.5～6.5。
11.權利要求3所述的方法，其中，所述乙酸烷基酯溶劑是乙酸乙酯。
12.權利要求3所述的方法，其中，式III化合物與(1R，2S)-(-)麻黃堿的反應溫度約在25～78℃。
13.權利要求3所述的方法，還包括用pKa小于或等于3的酸將式V化合物的羧酸鹽酸化至pH約3.8，生成式V化合物。
14.權利要求3所述的方法，其中，所述pKa小于或等于3的酸選自一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、苦味酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉和檸檬酸。
15.權利要求3所述的方法，還包括式V化合物與pKa小于或等于3的酸反應，所述酸不包括硫酸氫鉀、硫酸氫鈉和檸檬酸。
16.權利要求2所述的方法，其中，R1是2-吡啶基、3吡啶基、4-吡啶基、6-甲基吡啶基、5-溴吡啶基、6-氯吡啶基或5，6-二氯吡啶基。
17.權利要求3所述的方法，其中，R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基吡啶基、5-溴吡啶基、6-氯吡啶基或5，6-二氯吡啶基。
18.權利要求2所述的方法，其中，R2是烷基。
19.權利要求3所述的方法，其中，R2是烷基。
20.權利要求2所述的方法，其中，R1是3-吡啶基。
21.權利要求3所述的方法，其中，R1是3-吡啶基。
22.權利要求2所述的方法，其中，R1是3-吡啶基，R2是甲基。
23.權利要求3所述的方法，其中，R1是3-吡啶基，R2是甲基。
24.權利要求2所述的方法，其中，式I的酸加成鹽是鹽酸鹽。
25.權利要求3所述的方法，其中，式I的酸加成鹽是鹽酸鹽。
26.一種制備式V化合物的方法， 其中，R1是芳基、雜芳基、取代芳基或取代雜芳基，R5是N-叔丁氧基羰基，該方法包括式III化合物與至少0.5當量(1R，2S)-(-)麻黃堿在乙酸烷基酯溶劑中反應，形成式IV的鹽， 其中，Ph是苯基，式IV的鹽與一種無機堿在水中進行反應，形成式V化合物的羧酸鹽，用pKa小于或等于3的酸酸化該式V化合物的羧酸鹽，至pH約3.5～6.5。
全文摘要
本發明涉及3S－3－氨基－3－芳基丙酸及其衍生物的一種制備方法。
文檔編號C07D213/55GK1362948SQ00807448
公開日2002年8月7日 申請日期2000年3月21日 優先權日1999年3月22日
發明者L·斯科特, 小F·J·維拉尼, D·G·瓦爾克 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司