二氮雜衍生物的制備方法

專利名稱：：二氮雜衍生物的制備方法二氮雜蕈衍生物的制備方法
技術領域：
：本發明涉及制備下述通式(I)二氮雜蕈衍生物的方法:其中R1是低級烷基并且R2是氫，或W和R2—起是-(CH2)n-，并且n是2或3;R3是g素、低級烷基、低級烷氧基并且m是O、1或2;R4是氫或低級烷基。通式I化合物是制備咪唑并[l，5-a][l，4]二氮雜蕈衍生物、例如象7-氯-3-(5-二甲氨基甲基_[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5_二氫-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜蕈-6-酮的有價值的中間體，作為中樞笨并二氮雜蕈受體激動劑，該二氮雜蕈衍生物顯示出良妤的精神藥理學性質。通式I化合物可由已知方法獲得，該方法是使下述通式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3、R4和m如上文定義，與下式通式III化合物進行反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W和R2如上文定義。此反應步驟在極性溶劑如DMF中、在大氣壓下并且在110°C至反應混合物沸點之間的溫度下進行。依次而言，可通過使下述式IV化合物其中R3和m如上文定義，與下述化合物進行反應獲得式II化合物a)于THF中的光氣和鹽酸；或b)卣代甲酸(haloformiate)乙酯例如氯代甲酸乙酯在二巧悉烷中進行反應，接著用乙酰氯進行處理。兩個方法均是在分批體系中、在大氣壓下并且在反應混合物的沸騰溫度下進行的(參見G.M.Coppola，"TheChemistryofIsatoicAnhydride",5>/7tAe^,GeorgThiemeVerlag，(1980),pp505-535)。上文生產途徑的后一步是以低產率為特征的。這主要是因為反應物的低轉化率，在某些情況下還因為對目的產物的低選擇性，原因是會形成下式副產物這些低產率和低選擇性意味著生產通式I化合物時的高成本，并且由于式V化合物不能用于其它目的，因此必須將其破壞或再循環，所以會導致很重要的處理問題。因此，本發明的根本問題是提供一種生產通式I化合物的方法，該方法可以克服上述缺陷。按照本發明制備通式I二氮雜蕈衍生物的方法可以解決上述問題，該方法包括使式II化合物與式III化合物反應的步驟，其特征在于所述的式II化合物和所述式III化合物是在沒有溶劑的情況下或者是在非極性溶劑中進行化學反應的。令人吃驚地發現，如果反應組分(即式II化合物和式III化合物)在反應混合物中不進行溶劑化時，其轉化率以及在某些情況下生成式I化合物的選擇性顯著提高。這種情況只有在反應混合物中根本沒有加入溶劑或者是在反應物和/或產物不溶解于所用溶劑的情況下才能發生。由于所存在的化合物是極性的，為了得到所希望的結果，在本發明的方法中可以使用非極性溶劑。特別優選的溶劑是取代的苯環類，例如二甲苯、菜、乙苯、異丙苯等，最優選的是將對二甲笨或二甲苯的混合物用作反應溶劑，以實施本發明方法。反應溫度優選設定在反應混合物的沸騰溫度以下0-30°C。本發明方法特別適于制備6-氯-3，4-二氬-4-甲基-2H-1,4-笨并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮。現將通過實施例對本發明優選的實施方案進行描迷。使式II化合物和式III化合物按照常規方法進行反應，即用DMF作為(極性)溶劑進行對比試驗。表l中描述的式I化合物的產率(Y(CI))是以純產物計算的。表2中化合物I和化合物V之比(R(CI)和R(CV))由HPLC測定結果直接得到(HP1050，柱CC70/4nucleosil100-5C18HD),并是指反應粗產物中CI和CV的摩爾百分數。Y(CI)=100*[molCl/molCII]CI，CII，CV:通式I、II、V化合物實施例16-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1,4-笨并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮將25.0g(126mmo1)5-氯-1H-苯并[d][1，3]噁溱-2，4-二酮和12.4g(139fflfliol)肌氨酸懸浮于100ffll對二甲苯中，并加熱回流(油浴溫度(Text)〈150°C)2小時。在冷卻至室溫(r.t.)之后，再攪拌懸浮液1小時。過濾出沉淀，用25ml對二甲苯洗滌二次，在50。C真空干燥。在0'C下，將得到的固體于75ml水中消化1小時，過濾，用25ml水洗滌并在80。C真空干燥18小時，得到25.2g(88%mol)6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.230-232°C。M(EI):224(M+，52);153(68);44(100)。實施例26-甲基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮將L0g(5.6mmo1)5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁溱-2,4-二酮和0.57g(6.4咖ol)肌氨酸懸浮于4ml對二甲笨，并加熱回流(Text〈150°C)5.5小時。減壓除去對二甲苯，固體殘余物于0'C下在5.0ml水中消化1小時，過濾，在80。C真空干燥18小時，得到0.93g(81%mol)6-甲基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-笨并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮，m.p.203.5-205"C。堅(EI):204(M+，94);175(38);133(100);44(100).實施例37-氟-3,4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮將1.0g(5.5mmo1)6-氟-1H-苯并[d][1，3]2,4-二酮和0.54g(6.l邊mol)肌氨酸懸浮于4.0ml對二甲苯，并加熱回流4小時。將懸浮液冷卻至r.t.,過濾出沉淀。在0r:下，將得到的固體于5ml去離子水中消化30分鐘，過濾，并在60t:真空干燥16小時，得到0.92g(80%mol)7-氟-3，4-二氫-4-甲基-2H-1,4-笨并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.>250r。堅(EI):208(IT,94);179(100);137(92)。實施例47-氯-6-氟-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮將1.0g(4.6mmo1)5-氯-6-氟-1H-苯并[d][1，3],'漆-2，4-二酮和0.45g(5.Ommol)肌氨酸懸浮于4.0ml對二甲笨，并加熱回流(Text=145°C)7小時。減壓除去溶劑，殘佘物在室溫下于2.Oinl去離子水中消化1小時，過濾出沉淀，在10ml甲醇和10ml乙醚中結晶，得到0.63g(56%mol)7-氯-6-氟-3，4-二氬-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.〉250°C。濃縮母液并由3ml甲醇和9ml乙醚中結晶，再得到0.13g(ll%mol)7-氯-6-氟-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮，m.p.>250°C。堅(EI):242(M+，56);213(58);171(76);44(100)。實施例5(S)-6-氯-1，2，3，1la-四氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜輩-5，11(10H)-二酮將0.50g(2.5mmo1)5-氯-lH-笨并[d][1，3]噁嗪-2,4-二酮和0.32g(2.8mmol)L-脯氨酸懸浮于4.0ml對二甲苯中，并加熱回流(U150X:)2.5小時(得到黃色溶液)。冷卻至室溫后，過濾出沉淀，在6(TC真空干燥。在0。C下，將得到的固體于1.5ml水中消化1小時，過濾，用1.0ml水洗滌并在60t:真空干燥16小時，得到0.49g(78%mol)(S)-6-氯-1，2，3,lla-四氫-5H-吡咯并[2,1-c][1，4]-笨并二氮雜蕈-5，11(10H)-二酮，m.p.〉250°C。堅咖250(M+，40);221(30);70(100).實施例6(S)-l,10a_5-氯-2H-氮雜環丁烷并[2，1-c][1,4]-笨并二氮雜蕈—4,10(9H)-二酮將1.0g(5.l畫l)5-氯-1H-苯并[d][1，3]嗜溱-2,4-二酮和0.56g(5.6咖ol)(S)-氮雜環丁烷-2-羧酸懸浮于6.0ml對二甲笨中，并加熱回流24小時。減壓除去對二甲苯，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液干燥(疏酸鈉)，減壓除去溶劑。在室溫下，將得到的棕色固體于5ml叔丁基甲基醚中消化16小時，過濾，減壓干燥，得到0.99g(82%mol)(S)-1，lOa-5-氯-2H-氮雜環丁烷并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜蕈-4，10(卵)-二酮，為米黃色粉末，m.p.=180-198°C。堅(EI):236(M+，44);180(24);153(62);56(100)。實施例7(S)-l-甲基-l，2，3，11a-四氳-5H-吡咯并[2，l-c][1，4]-苯并二氮雜蕈-5，11(10H)-二酮將0.5g(2.82mmo1)N-甲基-lH-苯并[d][1，3]唾溱-2,4-二酮和0.36g(3.lminol)L-脯氨酸懸浮于1.0ml對二甲苯中，并加熱回流1小時(加熱后成為溶液)。冷卻至室溫后，反應混合物用10ml二氯甲烷和5ml去離子水稀釋進行相分離。水相用8ml二氯甲烷萃取二次。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取液，蒸發。殘余物在室溫于2ml叔丁基甲基醚中消化2小時，得到0.53g(81.5%mol)(S)-l-甲基-1，2，3，lla-四氬-5H-吡咯并[2，1-c][l，4]-苯并二氮雜蕈-5，11(10H)-二酮，為米黃色結晶，m.p.=117-118.5°C。堅(EI):230(M+，56);161(99);133(90);105(88);70(100)。實施例86-氯-3，4-二氬-4-甲基-2H-1，4-笨并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮將L0g(5.0m邁o1)5-氯-1H-苯并[d][1，3]嗜、嗪-2,4-二酮和0.50g(5.56mmol)肌氨酸懸浮于4.0ml二甲苯混合物中，并加熱回流(Text〈150X:)4小時。冷卻至室溫后，再攪拌1小時。過濾出沉淀，用1.5ml己烷洗滌二次，并在6(TC真空干燥。在0。C下，所得固體于3.0ml水中消化1小時，過濾，用2.0ml水洗滌并在60。C真空干燥4小時，得到0.86g(74%mol)6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮，m.p.=235-237。C。堅(EI):224(M+，48);195(34);153(60);126(36);44(100)。實施例97-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2,5(1H)-二酮將1.0g(5.06咖o1)6-氯-1H-笨并[d][l,3]噶嚷-2,4-二酮和0.67g(7.59mmol)肌氨酸充分混合，于140'C加熱2小時，然后在150。C加熱20小時。將得到的棕色粉末冷卻至室溫，在0。C下，于4.0ml水中消化1小時，過濾，用1.Oml水洗滌。真空干燥后，得到1.0g(88%mol)7-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(lH)-二酮，為米黃色粉末，m.p.>250°C。MS(EI):224(M+，78);195(86);153(80);44(100)。實施例10(S)-6-氯-1，2，3，lla-四氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-笨并二氮雜蕈-5，ll(謹)-二酮將0.50g(2.5,1)5-氯-lH-苯并[d][1，3]噶溱-2，4-二酮和0.43g(3.75mmol)L-脯氨酸一起細磨，于15(TC加熱18小時。在0。C下，將得到的棕色粉末于2.0ml水中消化1小時，過濾，用2.0ml冷水洗滌，真空干燥后得到0.57g(91%mol)(S)-6-氯-1,2，3，lla-四氫-5H-吡咯并[2，l-c][1，4]-苯并二氮雜蕈-5，ll(l啦-二酮，為米黃色粉末，m.p.>250€。MS(EI):250(IT,36);221(28);194(28);153(32);126(30);70(100)。表l:純化后的反應產率<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如上表所示，本發明的方法使目的產物的產率比常規方法所得到的產率更高，因此本發明的方法能夠提高產量，降低成本和減少處理中的問題。如上所述，用本發明的方法得到的產品可用于制備具有良好心理藥理學性質的咪唑并[1，5-a][l，4]二氮雜蕈衍生物。實施例ll說明了制備一種此類二氮雜蕈衍生物的可能方法。實施例117-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[l,5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-6-酮7-或-56-二產-5-，差-6-真^-^7-5-aj7"7,<7-,#二崖^蕈-J-f浚乙游在攪拌和氬氣氛中將25.0g6-氯-3,4-二氳-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮懸浮于200ffll甲苯和32.lmlN，N-二甲基-對甲笨胺中。將懸浮液加熱至IO(TC,在30分鐘內加入ll.2ml磷酰氯，繼續在100。C攪拌2.5小時。將暗橙色溶液冷卻至4(TC，減壓除去甲苯，得到82g暗橙色油。同時，將81.2ml六甲基二硅氮烷和265ml四氫呋喃混合并冷卻至-35。C。在45分鐘內加入229.5ml丁基鋰，在-35。C攪拌30分鐘后，在30分鐘內加入35.2g(二甲氨基-亞甲基氨基)乙酸乙酯的70.4ml四氫呋喃溶液。將得到的橙色溶液在-35。C再攪拌1小時，在1小時內于-15。C加入偕氯代亞胺粗產物的100ml四氬呋喃溶液。暗紅色溶液于-15。C下攪拌1小時，然后在室溫攪拌18小時。在10分鐘內加入75ml乙酸，并一次加入75ml去離子水，使橙色溶液回流加熱2小時。減壓除去四氫呋喃，殘余物在200ml二氯甲烷和100ml去離子水之間分配，相分離，有機相用100ml1N鹽酸水溶液洗滌二次，再用100ml去離子水洗滌。水相用100ml二氯甲烷萃取二次。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，蒸發。殘余物于室溫下，在200ml正庚烷中消化30分鐘，過濾。將得到的粘稠晶體于213.5ml乙醇中回流消化30分鐘，然后于室溫攪拌3小時，再在-20。C下攪拌2小時。過濾出沉淀物(7-氯-5，6-二氳-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-笨并二氮雜蕈-3-甲酸乙酯)，用20ml乙醇洗滌三次，于60。C減壓干燥16小時。得到23.4g粗產物，為米黃色粉末，m.p.225.5-226.5°C。7-虞-56-二產-5-真W-欲-5-a7/X<7-苯并二i襲蕈-3-f應應在攪拌和氬氣氛中，將22.8g7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-甲酸乙酯懸浮于91.2ml1,4-二嗜、烷中。依次加入14.lml甲酰胺和13.9ml甲醇酸鈉，得到澄清淺橙色溶液，10分鐘后成為白色懸浮液。此懸浮液于30X:攪拌2小時。一次加入200ml去離子水，在4(TC減壓蒸出1，4-二噁烷。留下的白色懸浮液在O'C下攪拌2小時，過濾。沉淀物(7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-甲酰胺)用50ml去離子水洗滌三次，于8(TC減壓干燥18小時。得到19.43g粗產物，為白色粉末，m.p.〉250°C。7-虞-5《-二盧-5-，差-6-真/t'-欲-5-</-苯#二^終+應在攪拌和氬氣氛中，將19.0g7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-甲酰胺懸浮于95ml1，4-二嗜、烷中，一次加入6.58ml磷酰氯。反應混合物回流加熱1小時，得到黃色溶液，該溶液于50'C減壓濃縮。殘佘物于室溫下，在100ml去離子水中消化2小時。過濾出沉淀物(7-氯_5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[l，5-a][1，4]-笨并二氮雜蕈-3-腈)，用30ml去離子水洗滌三次，于80。C真空干燥18小時。得到17.3g粗產物，為淺黃色粉末，m.p.238.5-239.5"C。7-6-二產-5"-^差-6-真^-^唾茅/X5-aJ/X皋#二產染蕈-3-^廢界在攪拌和氬氣氛中，將16.8g7-氯-5，6-二氬-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][l,4]-苯并二氮雜蕈-3-腈懸浮于lOlmlN，N-二甲基甲酰胺中，一次加入13.48g鹽酸羥胺。然后在60分鐘內向此黃色懸浮液中加入34.2ml甲醇酸鈉，使其轉化為無色懸浮液。在室溫攪拌l小時，然后冷卻至0-2°C，在30分鐘內加入202ml去離子水。再于O'C攪拌1小時，過濾出沉淀物(7-氯-5,6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][l，4]-苯并二氮雜蕈-3-酰胺肟(VIII)),用40ml去離子水洗滌二次，并于7(TC真空干燥18小時。得到17.84g粗產物，為白色粉末，m.p.>250°C。襲f差-/7,《47噁二^-3-，差-《5-二盧-^咝#/X5-a_7/7,^7苯#二^殺蕈-6-銜在攪拌和氬氣氛中，將8.0g7-氯-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜蕈-3-酰胺籽和l.Og氧化鎂懸浮于160ml1,4-二噁烷中。一次加入2.7ml氯乙酰氯，得到白色祐稠的凝膠于室溫攪拌4小時，然后回流17小時得到淺橙色流體懸浮液。蒸出100ml二嗜、烷，將反應混合物冷卻至室溫。在15分鐘內加入180ml去離子水，于室溫下攪拌懸浮液1小時。過濾出沉淀，用50ml去離子水洗滌二次，于80。C真空干燥18小時。粗產物為8.3g淺粉色粉末。在回流下，將此粗產物溶解于120ml四氫呋喃中，加入0.83g活性炭DarcoG60。4吏該體系回流1小時，然后于25gDicalit—Speedex上過濾，濾餅用三份50ml溫熱的四氫呋喃洗滌。濾液在40。C減壓濃縮。殘余物在80ml乙醇中回流消化1小時，然后于室溫攪拌16小時，最后在21C下攪拌2小時。過濾出沉淀物(7-氯-3-(5-氯甲基-[1，2，4]嗜、二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1,5-a][1，4]苯并二氮雜蕈-6-酮(IX)),用2份25ml冷的叔丁基甲基醚洗滌，于80。C真空干燥5小時。粗產物為7.6g淺來黃色粉末，m.p.234-238°C。7-"-二，虞差^差-/X之噁二喳-3-差J-5-尸差-《3-二盡-求^并/X5-a7/X<7^#二慮殺蕈-《-銜在攪拌和氬氣氛中，將7.0g7-氯-3-(5-氯甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氫-咪唑并[1,5-a][l，4]笨并二氮雜蕈-6-酮懸浮于70ml1,4-二噴、烷中，在60分鐘內加入25.7ml二甲胺(33%的乙醇溶液)。反應混合物于室溫再攪拌l小時，然后于35。C減壓除去溶劑。殘余物在50ml二氯甲烷和20ml去離子水之間分配，相分離，有機相用20ml去離子水洗滌二次。水相單獨用同樣部分的25ml二氯甲烷萃取二次。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。粗產物為8.0g淺黃色泡沫狀物。純化將粗產物溶于40ml回流下的乙醇中，加入A00mgDarcoG60活性炭。該體系于回流下攪拌1小時，然后用DicalitSpeedex熱板過濾，其用2份40ml熱乙醇洗滌。減壓濃縮濾液至14g,加熱回流，在此溫度下在5分鐘內加入40ml叔丁基甲基醚。將懸浮液緩慢地冷卻至室溫，攪拌16小時，進一步冷卻至2。C。在2。C下攪拌1小時后，過濾出沉淀物，用20ml叔丁基甲基醚洗滌，在6(TC真空干燥1小時。將如此得到的粉末回流溶解于26ml乙酸乙酯中。然后蒸出6.5ml乙酸乙酯，使得到的混濁溶液緩慢冷卻至室溫，再冷卻至ox:。在ot:攪拌1小時后，過濾出沉淀物，用10ml冷的叔丁基甲基醚洗滌，在60°C真空干燥16小時。如此得到的粉末(7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1,2，4]嗜、二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5-a][1,4]苯并二氮雜蕈-6-酮(1))在24.3ml乙酸乙酯中按上迷方法第二次結晶。產物為5.5g白色粉末，m.p.151.5—153°C。權利要求1.制備下述通式I的二氮雜衍生物的方法其中R1是低級烷基并且R2是氫，或R1和R2一起是-(CH2)n-，并且n是2或3；R3是鹵素、低級烷基、低級烷氧基并且m是0、1或2；R4是氫或低級烷基，該方法包括使下述通式II化合物與下式通式III化合物進行反應其中R1、R2、R3、R4、m和n如上文定義，其特征在于所述的通式II化合物和所述的通式III化合物在沒有溶劑或在非極性溶劑存在下進行化學反應。2.權利要求l所述的方法，其中的溶劑是取代的苯環。3.權利要求2所述的方法，其中的溶劑是對二甲苯。與下式通式III化合物進行反應:H—N—CH——C〇〇HfVR24.權利要求2所迷的方法，其中的溶劑是二甲苯混合物。5.權利要求1-4中任意一項所述的方法，其中的式I化合物是6-氯-3，4-二氬-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜蕈-2，5(1H)-二酮。6.權利要求l-5中任意一項所述的方法，其中反應溫度是在反應混合物沸騰溫度之下0-30°C。7.按照權利要求1-6中任意一項所述的方法得到的產物。8.前述的發明。全文摘要本發明涉及制備通式(I)的二氮雜衍生物的方法，其中R¹是低級烷基并且R²是氫，或R¹和R²一起是-(CH₂)_n-，并且n是2或3；R³是鹵素、低級烷基、低級烷氧基并且m是0、1或2；R⁴是氫或低級烷基。通式(I)化合物是制備咪唑并[1，5-a][1，4]二氮雜衍生物，如7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的很有價值的中間體，作為中樞苯并二氮雜受體激動劑，該二氮雜衍生物顯示出良好的精神藥理學性質。文檔編號C07D205/00GK101426771SQ00807422公開日2009年5月6日申請日期2000年5月5日優先權日1999年5月12日發明者F·哈夫曼-埃默里申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司