專利名稱：新方法
技術領域：
本發明涉及可用于生產氮雜環丁烷-2-羧酸(AzeOH)的化合物的新的生產方法。
先有技術已經知道L-氮雜環丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)可用于合成特別是高分子量的多肽，尤其用作眾所周知的氨基酸-脯氨酸的類似物。
該氨基酸的天然來源是有限的，因此希望開發一種生產該化合物的有效和經濟的合成方法。
多年來已經知道通過鹵代丁酸衍生物的環化來生成外消旋的AzeOH衍生物。
例如，Fowden(在Biochem.J.(生物化學雜志)(1956)64，323中)使用氫氧化鋇，以及Duplan等人(在Bull.Soc.Chem.Chim.France(1968)4079中)使用氫氧化鈉來實現4-氨基-2-鹵代丁酸類化合物的環化。
類似地，Phillips和Cromwell(在J.Heterocyclic Chem.(雜環化學雜志)(1973)10，795中)首次報導了從2，4-二溴丁酸芐酯合成外消旋的AzeOH芐酯衍生物的方法。該文獻聲稱，在二苯甲基胺和光譜級的乙腈存在下將2，4-二溴丁酸芐基回流24小時就可制得1-二苯甲基-2-AzeOH芐酯。
更近些時候，歐洲專利申請EP 827 954公開了通過丁酸酯衍生物與光活性烷基芐胺反應來形成N-(烷基芐基)-AzeOH酯的方法。該丁酸酯在2-和4-位被離去基團(如鹵素)所取代。其中具體提到了2，4-二氯丁酸的芐基酯和某些烷基酯，以及2，4-二溴丁酸的芐基酯和某些烷基酯。
上述文獻中沒有一篇描述過2-溴-4-氯丁酸的烷基苯基酯或烷基酯在芐基胺的存在下進行環化以生成N-芐基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法。我發現，只用這樣的一種方法就可以以意料不到的效率和意料不到的高產率制得包含氮雜環丁烷-2-羧酸酯部分的四元環。
發明的描述按照本發明的第一個方面，提供的是一種生產任選取代的N-芐基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法，該方法包括2-溴-4-氯丁酸的任選取代的烷基苯基酯或任選取代的烷基酯與任選取代的芐胺的反應，該方法以下稱為“本發明的方法”。
本發明進一步提供一種制備式I化合物的方法， 其中R1代表任選取代的低級烷基或任選取代的低級烷基苯基；和R2代表任選取代的芐基，該方法包括式II化合物 其中R1的定義同上，與式III化合物的反應，R2NH2III其中R2的定義同上。
R1可能代表的烷基基團可以是直鏈的或支化的。合適的基團包括直鏈或支化的C1-6烷基，尤其C1-4烷基基團，例如叔丁基、正丙基、異丙基、乙基，尤其甲基基團。
R1可能代表的烷基苯基基團包括任選取代的C1-3烷基苯基基團，例如任選取代的芐基基團。R1和R2可能代表的烷基苯基(包括芐基)基團可以是在烷基部分和/或在苯基部分上有取代的。
R1和R2基團上的任選的取代基包括鹵素(如氯和溴)、C1-6(如C1-4)烷基(例如甲基)和C1-6(如C1-4)烷氧基(例如甲氧基)。烷基苯基基團的苯基部分上的取代基可以是1個或多個，且可以在相對于烷基部分的任何位置上。苯環上取代基的優選位置包括在相對于烷基部分而言的4-位上。烷基苯基基團的烷基部分上的取代基優選包括C1-6(如C1-4)烷基，例如丙基、乙基或甲基。
本發明還提供一種式I的化合物，其中R1代表任選取代的低級烷基苯基(如芐基或4-甲氧基芐基)，R2代表任選取代的芐基(如芐基或4-甲氧基芐基)。
本發明還提供一種式II的化合物，其中R1代表任選取代的低級烷基苯基(如芐基或4-甲氧基芐基)。
業內人士將會知道，本發明的方法包括2個連續的反應，第一個是用式III化合物進行的式II化合物的胺化反應，第二個是胺化的中間體環化生成式I化合物的反應。在這方面，如果需要的話，可將式Ia的胺化中間體分離出來(或至少部分分離) 其中R1和R2的如前面所定義。然而，我們偏向于以一步法進行本發明的方法。
本發明的方法可以在不干擾胺化/環化反應的適合反應溶劑中進行。適合的反應溶劑包括酯類如乙酸乙酯和乙酸異丙酯，醚類如四氫呋喃，極性非質子傳遞溶劑如乙腈，氯化溶劑如二氯甲烷，或其混合物。優選的胺化用溶劑包括極性非質子傳遞溶劑(尤其乙腈)、醚類(尤其乙酸乙酯和乙酸異丙酯)。優選的環化用溶劑包括極性非質子傳遞溶劑(尤其乙腈)。
本發明的方法可以在適合的反應溫度下進行。適合的胺化反應溫度在室溫(如20℃)至所用溶劑的回流溫度之間。適合的環化反應溫度在35℃至所用溶劑的回流溫度之間，例如40℃至回流溫度之間。在本發明的一步法的情況下，使用的溶劑是乙腈，此時優選的反應溫度在50℃至回流溫度之間，尤其是回流溫度，然而業內人士明白，甚至在一步法中也可以在室溫或室溫附近開始反應，然后再提高溫度以加速環化反應。
本發明的方法也可以在堿例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如碳酸鉀或碳酸鈣)，和/或催化劑例如一種碘源(如堿金屬或堿土金屬的碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，或一種碘化季銨鹽)的存在下進行。
本發明的方法可以采用本技術中業內人士熟知的手段進行監控。合適的反應時間取決于轉化的程度和效率，但一般為1分鐘至48小時，優選為1～36小時，更優選為2～24小時(指胺化和環化步驟總共，無論是單獨進行或以其它方式進行)。
合適的反應物濃度和試劑的比例可由業內人士容易地決定。在任何情況下，業內人士都將知道反應參數，如溶劑、試劑、反應時間和反應溫度都是相互關聯的，并且將能根據常規技術設計和/或優化合適的參數。
式I化合物的后處理及分離可用常規技術如后面描述的那些技術進行。
式II化合物可以通過使4-氯丁酰氯與溴反應，接著使溴化的中間體與適當的式IV代表的烷基醇或烷基苯基醇反應來制備R1OH IV其中R1的定義同上。該反應可有利地以一步法進行，即無需分離溴化中間體。
溴化可以通過在適當的反應溫度，如在90～120℃或左右，如100～110℃，將溴直接加入到4-氯丁酰氯中來進行。酯化可以在室溫或室溫附近，任選地在不干擾反應的適當溶劑例如低級(如C6-12)烷烴(如庚烷)的存在下進行。替代地，也可以用式IV的烷基醇作為溶劑。該反應也可以任選地在適當的堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或任選地，碳酸鈣或碳酸鉀的存在下進行。合適的溴化反應時間將取決于轉化的程度和效率，但一般為1～5小時，優選2～4小時。合適的酯化反應時間也將取決于轉化的程度和效率，但一般為2～20小時，優選3～15小時。
當2-溴-4-氯丁酸的烷基酯和烷基苯基酯用這種方法制備時，我們發現，有利的是，在進行這里所述的隨后的環化步驟之前不必精制(如通過蒸餾)該丁酸酯化合物。
式I化合物可用標準脫保護技術(例如在適當催化劑的存在下進行氫解、酸或堿水解，或這些方法的組合，如后面所述)脫除保護基，生成AzeOH，例如呈外消旋化合物形式。
業內人士將會知道，如果希望或需要的話，可以在制備式I化合物的總路線中的某些階段，或實際上在這種化合物生成之后進行酯交換反應。例如，式I和式II的化合物一旦形成后就可以用已知技術(如后面敘述的)進行酯交換反應。分別生成其它式I和式II的化合物。
具體說，我們發現，其中R1代表任選取代的芐基的式I化合物可用標準的脫保護技術，例如本文中提到的那些技術有利地在一步法中進行脫保護。
其中R1代表任選取代的芐基的式I化合物可通過使其中R1代表任選取代的芐基的式II化合物與式III化合物進行反應直接制備。但是，優選的是，其中R1代表任選取代的芐基的式I化合物可通過使其中R1代表低級烷基(例如叔丁基、正丙基、異丙基、乙基或尤其甲基)的式II化合物與式III化合物進行反應，接著用標準的技術(如用任選取代的芐醇)例如后面所述的技術使所生成的式I化合物進行酯交換反應來制備。令人驚奇的是，我們發現，用后一種方法生產其中R1代表任選取代的芐基的式I化合物大大有利于總的生產方法，并且導致了所生成的化合物的改善的雜質分布。
如果希望的話，脫保護后所形成的AzeOH可以用已知的拆開技術，例如國際專利申請WO 97/02241或WO 97/41084中所述的技術進行拆解，以便得到對映體純的D-和/或，尤其，L-AzeOH，所述文獻的公開內容并入本文作為參考。所謂“對映體純”的AzeOH是指包括AzeOH的各種對映體的任何混合物，其中一種對映體以大于其它對映體的比例存在。
因此，本發明的方法可作為從4-氯丁酰氯生產AzeOH，D-和/或L-AzeOH的總合成方法中的一部分。用本發明的方法制備的AzeOH可用于隨后的肽的偶合反應中。如果對映體純的AzeOH是用國際專利申請WO 97/02241和/或WO 97/41084中所述方法，或類似方法制得的，則業內人士將知道，該化合物可通過非對映體活性的酒石酸鹽的方法制得。在這種情況下，在隨后的偶合步驟進行之前不需要將對映體純的AzeOH單獨進行拆解或分離。
本發明方法的優點在于該方法用于生成AzeOH時，可以減少合成最終化合物所需的步驟。
此外，由本發明方法所制得的產物(式I化合物)容易以化學純的形式從反應溶液中萃取出來。另外，這種產物可以原位(即無需將其分離)進行脫保護，得到AzeOH，使產率損失降至最小。
本發明方法的優點還在于與采用先有技術所述的方法進行制備時相比，本發明的方法能以較高的產率、較高的化學純度、較少的時間、較高的濃度和較低的成本更方便地使鹵代丁酸衍生物環化生成包含氮雜環丁烷-2-羧酸酯部分的四元環。
下列實施例進一步說明、但決不限制本發明。
實施例12-溴-4-氯丁酸芐酯(a)2-溴-4-氯丁酰氯將4-氯丁酰氯(282.0g，2.00mol，Aldrich)加熱至103℃，然后在103-105℃用3小時的時間加入溴(352.0g，2.20mol)。混合物在105℃再攪拌1小時，然后冷卻至室溫。往混合物中通氮1.5小時后加入庚烷(1.5升)。在60℃進行真空(降至80mmHg)蒸餾將混合物濃縮。GC(氣相色譜)分析表明溴化完畢。含有子標題產物的化合物直接用于下一步驟中。
(b)2-溴-4-氯丁酸芐酯往上述步驟(a)中得到的蒸餾殘留物中加入庚烷(1.5升)和碳酸鈣(150g，1.50mol)，然后在攪拌下在23-25℃加入芐醇(236.8g，2.19mol)。在23-25℃攪拌3.5小時后，GC分析表明存在約20％未反應的酰氯。再攪拌20小時后通過GC分析測得還存在約10％未反應的酰氯。將所得到的混合物過濾，濾餅用庚烷(600ml)洗滌。往合并的濾液中加入四氫呋喃(200ml)和6％碳酸氫鈉水溶液(400ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。分出并棄去水相(pH約1)。有機相用水(400ml)洗滌，在60℃進行真空濃縮(降至25mmHg)。對殘留物(497.7g，85％產率)進行的GC分析表明存在約7％未反應的酰氯。再加入庚烷(1.52升)、四氫呋喃和6％碳酸氫鈉水溶液(600ml)使未反應的原料完全水解。在室溫下攪拌1小時后，通過GC測得存在小于1％的未反應酰氯。分出并棄去水相(pH約8)。有機相用水(200ml)洗滌，在60℃進行真空濃縮(降至25mmHg)，得到418.1g(72％)茶色殘油狀粗標題化合物。純度(GC)87.7％13C NMR(300 MHz；CDCl3(77.0))δ36.8(C-3)，41.6(C-4)，42.5(C-2)，67.8(C-芐基)，128.2，128.57，128.63，134.9(Ph)，168.95(CO2Bn)實施例2N-芐基-D，L-AzeOH芐酯往2-溴-4-氯丁酸芐酯(413.4g，1.42mol，得自上面實施例1)的乙腈(2.8升)溶液中加入芐胺(152.0g，1.42mol)，將混合物加熱回流(81℃)1小時。回流1小時后，GC分析表明存在約50％未反應的原料。然后將混合物冷卻至45-50℃，在5分鐘內加入碳酸鉀(391.9g，2.84mol)。然后加入碘化鈉(106.3g，0.71mol)，將該懸浮液加熱至回流。混合物在回流下加熱過夜，通過GC測得生成標題化合物的轉化率高于98％。將該懸浮液冷卻至室溫后進行過濾。濾餅用乙腈(1200ml)洗滌，合并后的濾液在60℃進行真空蒸餾濃縮(降至10mmHg)。往殘余油和結晶的混合物中加入庚烷(2.5升)、甲苯(475ml)和水(1.4升)。在攪拌下將混合物加熱至46-48℃，然后靜置令其相分離。棄去水相。往有機相中加入水(1.5升)和甲醇(550ml)，加入6N硫酸水溶液(220ml，1.32mol)將pH調節至2.2。混合物在46-48℃攪拌后靜置，讓其相分離。分離出水相，有機相用水(500ml)和甲醇(100ml)的混合物在46-48℃萃取2次。棄去有機相，包括少量分出的油(主要含雜質)。往合并的水相(3.8升)中加入甲苯(1.5升)，通過加入固體碳酸鉀(80.8g，0.58mol)將pH調節至4.8。分離出有機相，渾濁的水相用甲苯(各500ml)萃取2次。合并的有機相用水洗滌，然后盡可能在70℃進行真空濃縮(降至25mmHg)。由此分離出殘余黃色油狀標題化合物(277.4g，70％)。GC表明純度為98.0％。往該油狀物中加入甲苯(1000ml)、庚烷(1500ml)和水(2.250ml)，將該粗產物精制。然后加入5％重量濃度的過氧化氫水溶液(500ml)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入3N鹽酸水溶液(275ml，0.83mol)將pH調節至2.1。分離出水相，有機相用水(500ml)洗滌。往合并的水相中加入甲苯(1800ml)，然后加入10％重量濃度的碳酸鉀水溶液(516.2g，0.37mol)將pH調節至4.8。分離出有機相，渾濁的水相用甲苯(600ml)萃取。合并的有機萃取物在70℃進行真空濃縮(降至20mmHg)。分離出196.5g(80％)精制的標題化合物。13C NMR(300MHz；CDCl3(77.0))δ21.5(C-3)，50.8(C-4)，62.3(C-2)，64.3，66.2(C-芐基)，127.2，128.1，128.2，128.5，128.7 129.0，135.7，137.0(Ph)，172.35(CO2Bn)實施例32-溴-4-氯丁酸甲酯將4-氯丁酰氯(527g)加熱至105℃，在3小時內慢慢加入溴(232ml)。反應混合物再加熱0.5小時，冷卻至20℃，然后加入到攪拌著的甲醇(3.5升，15-17℃)中，保持反應溫度低于30℃。在21℃反應過夜。然后將該甲酯溶液冷卻至15℃，加入25％重量濃度的碳酸鉀水溶液(1升)，保持溫度低于25℃。從所得到的混合物中蒸發掉甲醇，加入乙酸異丙酯(2.2升)。加入水(350ml)使沉淀出的鹽溶解，然后用25℃碳酸鉀水溶液將pH調節至8.5-9。棄去水相。有機層用15％重量濃度的NaCl水溶液(300ml)洗滌一次，然后蒸發。往殘留的液體產物(720g，90％)中加入乙酸異丙酯(1.5升)，得到2.9升約25％重量的產物溶液。純度98.0％(GC)MS(EI)m/z 183(M-31)+，152(M-CH2CHCl)+實施例4N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯(a)2-(芐氨基)-4-氯丁酸甲酯和N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯往一個2升的反應器中加入25％重量濃度的2-溴-4-氯丁酸甲酯的乙酸異丙酯溶液(見實施例3，相當于147g 100％的2-溴-4-氯丁酸甲酯)，然后用乙酸異丙酯(600ml)稀釋。在劇烈攪拌下于20℃加入K2CO3(固體)，接著加入芐胺(150.4g，1.4mol)。在1.5小時內使反應罩溫程序升溫至55℃，然后切換至設定在55℃的反應溫度控制。在大約20小時后，讓反應冷卻下來。在15℃加入水(450ml)，使鉀鹽溶解，棄去水相。再加入水(375ml)，用32％重量濃度的HCl水溶液(35ml)將混合物酸化至pH約5.5。在20℃分離出水相，用乙酸異丙酯(100ml)萃取1次。合并的有機相用15％NaCl水溶液(160ml)洗滌1次。蒸出溶劑后得到微黃色液體223.2g(純度(GC)81.7％面積)，呈2-(芐氨基)-4-氯丁酸甲酯和N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯的混合物形式。2-(芐氨基)-4-氯丁酸甲酯和N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯的計算產率為約95％。該液體在下一步驟中照原樣使用。
(b)N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯往裝有155.8g得自上面步驟(a)的液體的2升反應器中加入乙腈(1.4升)。在劇烈攪拌下在20℃加入K2CO3(固體)(97.6g)，然后再加入KI(14.9g)。在回流下加熱進行反應24小時。冷卻至20℃后，將淤漿過濾，濾餅用乙腈(3×100ml)洗滌。將合并的濾液蒸發掉，加入乙酸異丙酯(400ml)，再次將混合物蒸發。所得混合物在乙酸異丙酯(600ml)和15％重量濃度的食鹽水(150ml)之間進行分配，棄去水相。有機層用15％重量濃度的食鹽水(100ml)再洗滌一次。往所得到的粗產物溶液中加入乙酸異丙酯(700ml)和水(800ml)，然后用1M H2SO4將pH調節至2.35。分離后有機相用水(50ml)再萃取1次，合并的水相用乙酸異丙酯(2×50ml)洗滌2次。往該酸性水相中加入乙酸異丙酯(1.75升)，加入固體K2CO3(59.5g)在pH 8.9萃取N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯。棄去水相，有機層用15％重量濃度的食鹽水(100ml)洗滌。有機相蒸發后得到呈亮棕-微黃色液體的N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯，產率82％(純度(GC)89.8％面積)。MS(EI)m/z 205(M)+，190(M-15)+，177(M-CH2CH2)+，146(M-59)+
實施例5N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸芐酯往68.3g N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸甲酯(見上面實施例4，純度89.8％面積)中加入乙腈(127ml)、K2CO3(固體)(23.3g)和芐醇(75.6g)。將攪拌的反應淤漿加熱至75～80℃，然后施加中度真空(p≥700毫巴)。蒸出甲醇和乙腈，隨著反應淤漿變得高度濃縮，加入更多的乙腈并繼續蒸餾。重復該程序直至達到97％的轉化率為止。濃反應混合物冷卻至20℃后用乙腈(70ml)稀釋。濾出固體鹽，濾餅用乙腈(3×50ml)洗滌。在40℃蒸發溶劑。往殘留的高沸點液體中加入庚烷(1.5升)和5％重量濃度的NaCl水溶液(700ml)，得到三相的混合物。加入2M H2SO4(5ml)使pH變為約8。有機相用5％重量濃度的NaCl水溶液和水在pH 8再萃取2次后，幾乎全部第三相(芐醇)成功地溶解。往有機相中加入水(550ml)，然后用2M H2SO4(38ml)將pH調節至2.6。分離后，有機相再用2份酸化的水(150ml pH 2.2的水，接著用50ml pH 2.6的水)萃取。棄去有機相。往合并的水相(pH 2.5)中加入庚烷(1.25升)，然后用K2CO3(固體)將pH調節至4.5。分離出有機相，用10％重量濃度的NaCl水溶液和水洗滌。將得到的有機相在40℃蒸發，直至殘留物由亮黃色變成淺棕色液體(65.1g，根據滴定含94.0％重量的產物，4.3％重量的芐醇，純度(GC)為99.5％面積)。按照上述方法再用3份庚烷(0.25/0.1/0.1升pH5.8/5.2/4.9的庚烷)萃取其余的水相(pH 4.5)，分離出第二次產物收獲。得到7.8g顏色略微深一點的產物(按滴定法測得含90％重量，純度(GC)97.9％面積)，總產率為87％(68.2g，0.242mol)。MS(EI)m/z 280(M-1)+，190(M-91)+，146(M-CO2Bn)+實施例6氮雜環丁烷-2-羧酸用披鈀木炭催化劑將上面實施例2得到純標題化合物(70.35g，250mmol)在乙酸(700ml)中進行加氫。加氫完畢后，濾出催化劑，濾液濃縮后得到含有理論量的25.25g D，L-AzeOH的混合物。往殘留物中加入乙酸，形成13.5％重量濃度的D，L-AzeOH的乙酸溶液。按與國際專利申請WO 97/41084中所述程序相類似的方式對5.05g(50mmol)D，L-AzeOH進行D-酒石酸折開，得到8.05g(64％)L-AzeOH-D-酒石酸鹽粗產物，非對映體過量為95.8％。該粗鹽從含水乙醇中重結晶后得到6.28g純的L-AzeOH-D-酒石酸鹽白色結晶。HPLC表明非對映過量為100％。
權利要求
1.一種生產任選取代的N-芐基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法，該方法包括2-溴-4-氯丁酸的任選取代的烷基苯基酯或任選取代的烷基酯與任選取代的芐胺的反應。
2.如權利要求1所要求的方法，其中該N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸酯具有式I的結構 其中R1代表任選取代的低級烷基或任選取代的低級烷基苯基；和R2代表任選取代的芐基，該方法包括式II化合物 其中R1的定義同上，與式III化合物的反應，R2NH2III其中R2的定義同上。
3.如權利要求2所要求的方法，其中R1代表直鏈或支化的C1-6烷基或C1-3烷基苯基，該烷基苯基可任選地被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
4.如權利要求3所要求的方法，其中R1代表叔丁基、正丙基、異丙基、乙基、甲基、芐基或4-甲氧基芐基。
5.如權利要求2～4中任何一項所要求的方法，其中R2可任選地被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
6.如權利要求5所要求的方法，其中R2代表芐基或4-甲氧基芐基。
7.如前述權利要求中任何一項所要求的方法，該方法是在一鍋中以連續的胺化和環化反應進行的。
8.如權利要求2～6中任何一項所要求的方法，其中式Ia表示的胺化中間體至少部分地被分離， 其中R1和R2如權利要求2-6(視適合)中所定義。
9.如前述權利要求中任何一項所要求的方法，其中該反應是在一種或多種作為溶劑的乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸異丙酯、二氯甲烷和乙腈的存在下進行的。
10.如權利要求9所要求的方法，其中該溶劑是乙腈和/或乙酸異丙酯。
11.如前述權利要求中任何一項所要求的方法，其中該反應是在50℃至回流溫度進行的。
12.如權利要求11所要求的方法，其中該反應是在回流溫度進行的。
13.如前述權利要求中任何一項所要求的方法，其中該反應是在堿的存在下進行的。
14.如權利要求13所要求的方法，其中該堿是碳酸鉀或碳酸鈉。
15.如前述權利要求中任何一項所要求的方法，其中該反應是在催化劑的存在下進行的。
16.如權利要求15所要求的方法，其中該催化劑是碘化鈉或碘化鉀。
17.如前述權利要求中任何一項所要求的方法，其中該反應進行15分鐘至48小時。
18.如權利要求2～17中任何一項所要求的方法，其中式II化合物是通過4-氯丁酰氯與溴反應，接著使該溴化的中間體與式IV表示的一種適當的烷基醇或烷基苯基醇反應來制備的，其中R1如 2-4中任何一項所定義。
19.一種生產氮雜環丁烷-2-羧酸的方法，該方法包括如前述權利要求中任何一項所要求的方法，接著使如此生成的N-芐基氮雜環丁烷-2-羧酸酯脫保護。
20.一種生產對映體純D-和/或L-氮雜環丁烷-2-羧酸的方法，該方法包括如權利要求19所要求的方法，接著將如此生成的氮雜環丁烷-2-羧酸拆開。
21.如權利要求20所要求的方法，其中所述拆開包括將氮雜環丁烷-2-羧酸的非對映體純酒石酸鹽進行選擇性結晶。
22.如權利要求21所要求的方法，其中所述結晶在氮雜環丁烷-2-羧酸、一種有機酸和一種醛的均相溶液中進行。
23.如權利要求22所要求的方法，其中該有機酸是一種C1-8的單官能或二官能羧酸。
24.如權利要求22或23所要求的方法，其中該醛是一種C3-8的單官能或二官能醛。
25.如權利要求2所定義的式I化合物，其中R1代表任選取代的低級烷基苯基。
26.如權利要求25所定義的化合物，其中R1和R2獨立地代表芐基或4-甲氧基芐基。
27.如權利要求2所定義的式II化合物，其中R1代表任選取代的低級烷基苯基。
28.如權利要求27所定義的式II化合物，其中R1代表芐基或4-甲氧基芐基。
29.一種制備如權利要求2所定義的式II化合物的方法，該方法包括4-氯丁酰氯與溴的反應，接著與如權利要求18所定義的式IV化合物的反應。
30.如權利要求29所要求的方法，其中式IV化合物是芐醇。
31.一種形成如權利要求2所定義的式I化合物的方法，其中R1代表任選取代的芐基，該方法包括使其中R1代表低級烷基的式II化合物與式III化合物反應，接著使所形成式I化合物進行酯交換反應。
全文摘要
提供的是一種生產任選取代的N－芐基AzeOH的烷基苯基酯或烷基酯的方法,該方法包括2－溴－4－氯丁酸的任選取代的烷基苯基酯或任選取代的烷基酯與任選取代的芐胺的反應,該方法可用作生產氮雜環丁烷－2－羧酸的總方法中的一部分。
文檔編號C07D205/04GK1350522SQ0080739
公開日2002年5月22日 申請日期2000年5月9日 優先權日1999年5月11日
發明者B·林德奎斯特, P·西韋森 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司