芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3529867閱讀：293來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及作為醫藥、獸藥、水產用藥和抗菌性保存劑有用的喹諾酮類合成抗菌劑。
            
也就是說，本發明涉及喹諾酮母核的7位或相當于其位置(例如，1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架的7位；2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位等)的取代基的結構對抗菌活性影響大的喹諾酮類合成抗菌藥中，具有可以賦予優良抗菌活性結構的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷-1-基作為取代基的喹諾酮衍生物，以及含有該化合物的抗菌藥、抗菌性制劑。
            
而且，還涉及喹諾酮類合成抗菌藥中，具有可以賦予優良抗菌活性的結構，作為制備中間體有用的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷及其被保護的化合物。
            
近年來，臨床上對喹諾酮類合成抗菌藥敏感性低的菌日益增加。例如，象革蘭氏陽性菌中對β-內酰胺類抗生素不敏感的金黃色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)，以及對氨基糖苷類抗菌藥不敏感的腸球菌(VRE)那樣對喹諾酮類合成抗菌藥以外的藥物具有耐藥性的菌中，甚至對喹諾酮類合成抗菌劑敏感性變低的菌也不斷增加。因此，臨床上期望出現有效性更高的藥物。
            
另外，已知由于與非甾體類抗炎藥一起服用誘發痙攣的副作用或光毒性等副作用，也需要開發安全性更高的喹諾酮類合成抗菌劑。
            
另一方面，已知喹諾酮類合成抗菌劑的抗菌活性、藥動學和安全性與7位和1位取代基的結構關系密切。已經得知具有3-(氨基甲基)吡咯烷基作為7位取代基的喹諾酮衍生物對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌顯示較強的抗菌活性。例如，7-〔3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基〕喹諾酮甲酸衍生物〔Journal of Medicinal Chemistry，第29卷，445頁(1986年)〕。而且，作為3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上具有取代基的喹諾酮甲酸衍生物，已知7-〔3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基〕喹諾酮甲酸衍生物〔Journal ofMedicinal Chemistry，第36卷，871頁(1993年)〕、7-〔3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基〕喹諾酮甲酸衍生物〔Journalof Medicinal Chemistry，第37卷，733頁(1994年)〕、7-〔3-(1-氨基烷基)吡咯烷-1-基〕喹諾酮甲酸衍生物〔Chemical &Pharmaceutical Bulletin，第42卷，1442頁(1994年)〕等。
            
但是，以前3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上的取代基僅僅是烷基，具有芳香族取代基的本發明涉及的喹諾酮化合物尚不知道。
            
而且，作為例舉3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上具有環狀取代基的喹諾酮甲酸衍生物的文獻，例如有特表平3-502452號公報，其中記載了如下所示2個通式表示的化合物。但是，其中記載的3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上的環狀取代基僅僅是環狀烷基，并沒有涉及本發明的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷-1-基的公開。 〔式中，R12為1～4個碳原子的烷基、乙烯基、鹵代烷基、2～4個碳原子的羥基烷基、3～6個碳原子的環烷基、苯基或被鹵素、烷基、NH2或OH取代的苯基，R14為1～3個碳原子的低級直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基，X3為CH、CF、CCl、CBr、N、CCF3、CNH2、CNO2、CR或COR’(式中，R為低級烷基，而且R’是氫或低級烷基)。〕上述式中，Z為下式所示基團， (式中，m為0至4的整數，取代基R15和R16分別獨立，為氫、低級烷基或環烷基)。另外，上述2個通式中取代基等的定義即使使用相同符號，也與本發明的化合物無關。
            
而且，特表平9-503783號公報中公開下式所示的4H-4-氧代喹嗪酮骨架等的2-吡啶酮甲酸衍生物。但是，其中并沒有例舉本發明涉及的在3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基部分具有芳香族取代基的喹諾酮化合物。
            
  
            
本發明人發現在安全性優良的2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位、或6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架的7位引入芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物得到的式(I)表示的化合物、其鹽以及它們的水合物對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均顯示廣譜的優良抗菌活性。與此同時，還發現對包括MRSA、PRSP和VRE在內的耐藥性革蘭氏陽性菌也具有強效的抗菌能力，這是本發明之前未曾預料到的。
            
也就是說，本發明涉及下述式(I)表示的化合物、其鹽以及它們的水合物。 {式中，R1表示碳原子數6～10的芳基或雜芳基，該雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子，這些芳基和雜芳基也可以具有選自碳原子數1至6的烷基、鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中的1個以上基團作為取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基，而且，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基，R2和R3分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，該烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，Q表示下式表示的部分結構。 〔式中，R9表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數1至6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數3至6的環狀烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷基氨基，R10表示氫原子或碳原子數1至6的烷硫基，該R10與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基，R11表示氫原子、氨基、羥基、巰基、鹵代甲基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至6的酰基中的1或2個基團作為取代基。
            
R11為氨基、羥基或巰基的場合，也可以被保護基保護。
            
X1表示鹵素原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)表示的部分結構。 〔式中，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至5的酰基中的1或2個基團作為取代基，而且，該X2與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基。〕A2和A3分別表示氮原子或碳原子，A2和A3以及與之結合的碳原子形成下述部分結構＞C＝C(-A1＝)-N(-R9)-或下述部分結構＞N-C(-A1＝)＝C(-R9)-(式中，“＞”表示氮原子或碳原子上具有2個鍵。以下同樣。)Y表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲氨基乙基、5-二氫化茚基、肽基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至7的烷氧基甲基或苯基烷基(由碳原子數1至6的亞烷基與苯基構成)。〕}而且，本發明還涉及式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q具有下述2種結構式表示的結構； 或 (式中，A1、R9、R10、R11、X1和Y與上述定義相同。)式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q具有下述結構式表示的結構； (式中，A1、R9、R10、R11、X1和Y與上述定義相同。)式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-8-氯-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕； 式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基，其芳基部分為苯基或萘基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的雜芳基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的雜芳基，其雜芳基部分為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)的化合物為立體化學上單一的化合物；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R9為具有鹵素原子作為取代基的環丙基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基為1，2-順-鹵代環丙基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基為立體化學上單一的取代基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基為(1R，2S)-2-鹵代環丙基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基的鹵素原子為氟；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R4、R5、R6、R7和R8均為氫原子；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基，或含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子的5元環或6元環的可以具有取代基的雜芳基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為苯基或萘基；式(I)的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基；藥物，其特征在于含有式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分；抗菌藥，其特征在于含有式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分；感染癥的治療藥，其特征在于含有式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分；疾病的治療方法，其特征在于給予式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物；感染癥的治療方法，其特征在于給予式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物；藥物的生產方法，其特征在于配合式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分；抗菌藥的生產方法，其特征在于配合式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分；感染癥治療藥的生產方法，其特征在于配合式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分；式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物在生產藥物中的應用；式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物在生產抗菌藥中的應用；式(I)的化合物、其鹽或它們的水合物在生產感染癥治療藥中的應用等。
            
本發明還分別涉及下述內容。即，下式表示的化合物、其鹽或它們的水合物， 〔式中，R1表示碳原子數6～10的芳基或雜芳基，該雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子，這些芳基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中的1個以上基團作為取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基，而且，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基，R222表示氫原子、碳原子數1至6的烷基或氨基的保護基，R3表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，  
            
其中，R222和R3的烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，Q’表示氨基的保護基。〕；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，氨基的保護基為選自可以具有取代基的烷氧基羰基、可以具有取代基的芳烷氧基羰基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷基和取代甲硅烷基中的保護基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，氨基的保護基為選自叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基，叔丁基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基或芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基中的保護基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R222和Q’不同；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基，其芳基部分為苯基或萘基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的雜芳基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的雜芳基，其雜芳基部分為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R4、R5、R6、R7和R8均為氫原子等。
            
而且，本發明還分別涉及下述內容。即，下式表示的化合物、其鹽或它們的水合物， 〔式中，R1表示碳原子數6～10的芳基或雜芳基，該雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子，這些芳基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中的1個以上基團作為取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基，而且，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基，R222表示氫原子、碳原子數1至6的烷基或氨基的保護基，R3表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，其中，R222和R3的烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基。〕；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，氨基的保護基為選自可以具有取代基的烷氧基羰基、可以具有取代基的芳烷氧基羰基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷基和取代甲硅烷基中的保護基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，氨基的保護基為選自叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基，叔丁基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基或芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基類中的保護基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基，其芳基部分為苯基或萘基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的雜芳基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的雜芳基，其雜芳基部分為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基；上述結構式的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R4、R5、R6、R7和R8均為氫原子等。
            
而且，本發明還涉及喹諾酮化合物的制備方法，其特征在于，將下式表示的化合物、其鹽或它們的水合物中的Q’除去，根據需要分離精制后，與化合物(III)或式(V)表示的化合物在堿存在下反應，進一步根據需要進行脫保護， 〔式中，R1表示碳原子數6～10的芳基或雜芳基，該雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子，這些芳基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中的1個以上基團作為取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基，而且，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基，R222表示氫原子、碳原子數1至6的烷基或氨基的保護基，R3表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，其中，R222和R3的烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷硫基，  
            
其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，Q’表示氨基的保護基。〕 〔式中，X1表示鹵素原子或氫原子，X4表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子數1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等發揮離去基團功能的取代基，Y1表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲氨基乙基、5-二氫化茚基、肽基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至7的烷氧基甲基或苯基烷基(由碳原子數1至6的亞烷基與苯基構成)，或式(IV)表示的含硼取代基，-B(Y11)Y12IV(式中，Y11和Y12表示氟原子或碳原子數2至4的烷基羰基氧基。)R9表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數1至6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數3至6的環狀烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷基氨基，R10表示氫原子或碳原子數1至6的烷硫基，該R10與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基，R11表示氫原子、氨基、羥基、巰基、鹵代甲基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至6的酰基中的1或2個基團作為取代基。
            
R11為氨基、羥基或巰基的場合，也可以被保護基保護。
            
A1表示氮原子或式(II)表示的部分結構。 (式中，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至5的酰基中的1或2個基團作為取代基，而且，該X2與上述R9也可以與母核的一部分連成一體形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基。)〕 (式中，X1、X4、R9、R10、R11、A1和Y與上述定義相同。)另外，本發明還涉及喹諾酮化合物的制備方法，其特征在于，使下式表示的化合物、其鹽或它們的水合物與化合物(III)或式(V)表示的化合物在堿存在下反應，進一步根據需要進行脫保護， 〔式中，R1表示碳原子數6～10的芳基或雜芳基，該雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子，這些芳基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中的1個以上基團作為取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基，而且，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基，R222表示氫原子、碳原子數1至6的烷基或氨基的保護基，R3表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，其中，R222和R3的烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基。〕 〔式中，X1表示鹵素原子或氫原子，X4表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子數1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等發揮離去基團功能的取代基，Y1表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲氨基乙基、5-二氫化茚基、肽基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至7的烷氧基甲基或由碳原子數1至6的亞烷基與苯基構成的苯基烷基，或式(IV)表示的含硼取代基，-B(Y11)Y12IV(式中，Y11和Y12表示氟原子或碳原子數2至4的烷基羰基氧基。)R9表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數1至6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數3至6的環狀烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷基氨基，R10表示氫原子或碳原子數1至6的烷硫基，該R10與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基，R11表示氫原子、氨基、羥基、巰基、鹵代甲基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至6的酰基中的1或2個基團作為取代基。
            
R11為氨基、羥基或巰基的場合，也可以被保護基保護。
            
A1表示氮原子或式(II)表示的部分結構。 (式中，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至5的酰基中的1或2個基團作為取代基，而且，該X2與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基。)〕 (式中，X1、X4、R9、R10、R11、A1和Y與上述定義相同。)發明的實施方式以下，說明本發明式(I)表示的化合物的取代基。
            
取代基R1是芳香族取代基(aromatic substituent)。本發明化合物的特征在于該位置上存在芳香族取代基。該芳香族取代基可以是烴類(芳基)、雜環類(雜芳基)中任意一種。烴類的場合，可以是單環式或雙環式。雜環的場合也可以是單環式或雙環式。雜環類單環式的場合，為5元環或6元環，雜環類環雙式的場合，可以例舉苯并稠合環類或此外的6-5稠合環類或6-6稠合環類。另外，雜環類的場合，作為含有的雜原子，是從氮原子、氧原子和硫原子中任選的1至4個。
            
也就是說，取代基R1是芳香族取代基中碳原子數6至10的芳基或雜芳基。
            
其中，雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。
            
這些芳基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中的1個以上基團作為取代基。
            
芳基或雜芳基上作為取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以進一步具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基。
            
另外，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基。
            
作為芳香族取代基的碳原子數6至10的芳基例如苯基、并環戊二烯基、萘基、環戊并環庚五烯基等，優選苯基、1-萘基和2-萘基。
            
作為芳香族取代基的含有1至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子的5元環或6元環的雜芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基等。其中優選2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-三噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基。更優選2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、4-吡啶基。
            
這些芳基和雜芳基的環上的取代基可以選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子)。其中優選烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素原子、羥基、氨基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、苯基，特別優選的取代基為烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素原子、羥基、氨基。
            
以下，說明芳基和雜芳基的環上的取代基優選烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素原子、羥基、氨基時的取代芳基和取代雜芳基。
            
芳基和雜芳基具有烷基作為取代基時，該烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，優選甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
            
該烷基進一步具有鹵素原子作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，取代的鹵素原子優選氟原子。另外，氟原子的數目可以是單取代至全氟取代任一種。例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
            
烷基進一步具有羥基作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基。羥基的取代位置沒有特別的限定，更優選在烷基的末端碳原子上取代。作為具有羥基的烷基，優選碳原子數不超過3，優選羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基等。
            
烷基進一步具有烷氧基作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，取代的烷氧基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基。烷氧基的取代位置沒有特別的限定，更優選在烷基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷基優選烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更優選烷氧基的碳原子數也不超過3。更優選的基團例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
            
烷基進一步具有烷硫基作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，取代的烷硫基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基。烷硫基的取代位置沒有特別的限定，更優選在烷基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷基優選烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更優選烷硫基的碳原子數也為1至3。更優選的基團例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。
            
具有上述“可以具有取代基的烷基”作為取代基的芳基和雜芳基中，其烷基的數目可以是單取代至全烷基取代。存在多個烷基時，這些烷基可以相同或不同。烷基取代優選一-、二-或三-取代。
            
芳基和雜芳基具有烷氧基作為取代基時，烷氧基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，優選甲氧基、乙氧基。
            
該烷氧基進一步具有鹵素原子作為取代基時，烷氧基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，鹵素原子優選氟原子。另外，氟原子的數目可以是單取代至全氟取代。例如一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
            
烷氧基進一步具有羥基作為取代基時，烷氧基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基。羥基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷氧基的末端碳原子上取代。作為具有羥基的烷氧基，最好碳原子數不超過3，優選1-羥基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基等。
            
烷氧基進一步具有烷氧基作為取代基時，烷氧基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，取代的烷氧基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基。烷氧基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷氧基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷氧基優選烷氧基乙氧基，更優選烷氧基的碳原子數也不超過3。更優選的基團例如2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基。
            
烷氧基進一步具有烷硫基作為取代基時，烷氧基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，取代的烷硫基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基。烷硫基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷氧基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷氧基優選烷硫基乙氧基，更優選烷硫基的碳原子數也為1至3。更優選的基團例如2-甲硫基乙氧基、2-乙硫基乙氧基。
            
具有上述“可以具有取代基的烷氧基”作為取代基的芳基或雜芳基中，烷氧基的數目可以是單取代至全烷氧基取代。存在多個烷氧基時，這些烷氧基可以相同或不同。烷氧基取代優選一-、二-或三-取代。
            
芳基和雜芳基具有烷硫基作為取代基時，烷硫基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基，優選甲硫基、乙硫基。
            
該烷硫基進一步具有鹵素原子作為取代基時，烷硫基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基，鹵素原子優選氟原子。另外，氟原子的數目可以是單取代至全氟取代。例如一氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
            
烷硫基進一步具有羥基作為取代基時，烷硫基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基。羥基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷硫基的末端碳原子上取代。作為具有羥基的烷硫基，最好碳原子數不超過3，優選羥基甲硫基、1-羥基乙硫基、2-羥基乙硫基、2-羥基丙硫基、3-羥基丙硫基等。
            
烷硫基進一步具有烷氧基作為取代基時，烷硫基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基，取代的烷氧基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基。烷氧基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷硫基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷硫基優選烷氧基乙硫基，更優選烷氧基的碳原子數也不超過3。更優選的基團例如2-甲氧基乙硫基、2-乙氧基乙硫基。
            
烷硫基進一步具有烷硫基作為取代基時，烷硫基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基，取代的烷硫基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基。烷硫基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷硫基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷硫基優選烷硫基乙硫基，更優選烷硫基的碳原子數也為1至3。更優選的基團例如2-甲硫基乙硫基、2-乙硫基乙硫基。
            
具有上述“可以具有取代基的烷硫基”作為取代基的芳基或雜芳基中，烷硫基的數目可以是單取代至全烷硫基取代。存在多個烷硫基時，這些烷硫基可以相同或不同。烷硫基取代優選單取代。
            
芳基和雜芳基具有鹵素原子作為取代基時，鹵素原子優選氟原子、氯原子、溴原子。特別優選氟原子，這時氟原子的數目可以是單取代至全氟取代。
            
可以例舉2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、五氟苯基、4-氟-1-萘基、7-氟-1-萘基、3-氟-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、2，4，5，6-四氟-3-吡啶基、2，3，5，6-四氟-4-吡啶基等。
            
芳基和雜芳基具有羥基作為取代基時，優選被羥基取代的芳基，特別優選取代苯基。例如2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，4-二羥基苯基等。
            
芳基和雜芳基具有氨基作為取代基時，優選氨基取代芳基，特別優選氨基取代苯基。這時的氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個取代基，優選一烷基氨基取代苯基、二烷基氨基取代苯基(這時的烷基可以相同或不同)、酰氨基取代苯基。
            
可以例舉2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氨基苯基、4-甲氨基苯基、2-二甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙酰氨基苯基等。
            
芳基和雜芳基具有2個以上取代基時，其組合可以是從鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子。)中任選的組合，優選其中一方從烷基、烷氧基、鹵素原子、羥基和氨基中選擇。鹵素原子特別優選氟原子。
            
作為芳基和雜芳基具有2個以上取代基時的例子，可以例舉2-氟-4-羥基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基、4，6-二氟-3-甲氨基苯基、2，6-二氟-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羥基-3，5-二甲基苯基、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基、6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基、5-氯-6-甲基-4-吡啶基等。
            
另外，R1結合的碳原子會成為手性碳，產生異構體，這些異構體也包括在本發明中。
            
而且，R1的取代基為(取代)苯基或者含有從氮原子、氧原子和硫原子中任選的1至4個雜原子的5元環或6元環(取代)雜芳基(“(取代)”是指可以具有取代基)的二芳基型時，會產生來源于軸手性的異構體，這些異構體也包括在本發明中。
            
取代基R2和R3分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，該烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基。
            
其中，烷基優選碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，優選甲基、乙基、正丙基和異丙基。
            
烷基進一步具有羥基作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基。羥基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷基的末端碳原子上取代。作為具有羥基的烷基，最好碳原子數不超過3，優選羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基等。
            
烷基進一步具有鹵素原子作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，鹵素原子優選氟原子。另外，氟原子的數目可以是單取代至全氟取代。例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
            
烷基進一步具有烷硫基作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，取代的烷硫基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基。烷硫基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷基優選烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更優選烷硫基的碳原子數也為1至3。更優選的基團例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。
            
烷基進一步具有烷氧基作為取代基時，烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，取代的烷氧基也可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基。烷氧基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷基優選烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更優選烷氧基的碳原子數也不超過3。更優選的基團例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
            
R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基。而且，R5和R6也可以連成一體，形成碳原子數3至6的聚亞甲基鏈(與吡咯烷環一起形成螺環)、羥基亞氨基或碳原子數1至6的烷氧基亞氨基。
            
鹵素原子優選氟原子或氯原子。
            
烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，優選甲基、乙基、正丙基和異丙基。
            
烷氧基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，優選甲氧基、乙氧基。
            
烷硫基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷硫基，優選甲硫基、乙硫基。
            
羥基作為碳原子數1至6的烷基上的取代基存在時，烷基可以是直鏈狀或支鏈狀的烷基。羥基的取代位置可以是任何位置，更優選在烷基的末端碳原子上取代。羥基取代的碳原子數1至6的烷基優選例如羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基。
            
具有鹵素原子的烷基上的鹵素原子優選氟、氯原子，特別優選氟原子。烷基可以是直鏈狀或支鏈狀的烷基。
            
具有烷氧基的碳原子數1至6的烷基中，任何烷基部分均可以是直鏈狀或支鏈狀，優選烷氧基甲基或烷氧基乙基。更優選甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基。
            
取代基R5和R6連成一體形成聚亞甲基鏈時，對于吡咯烷環增加新的3至6元環，形成螺環狀結構。該新形成的環的大小優選碳原子數2或3的環丙基環、環丁基環。
            
另外，R5和R6連成一體形成下式表示的烷氧基亞氨基時，烷基可以是直鏈狀或支鏈狀烷基。烷氧基亞氨基優選甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基。
            
＝N-O-Alkyl取代基R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基。烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，優選甲基、乙基、正丙基和異丙基。其中優選均為氫原子的場合。
            
Q表示下式表示的部分結構。 該結構式中，A2和A3分別表示氮原子或碳原子，A2和A3以及與之結合的碳原子形成下述部分結構＞C＝C(-A1＝)-N(-R9)-或下述部分結構＞N-C(-A1＝)＝C(-R9)-  
            
作為Q優選的結構為下述2種結構式表示的稠合雜環類的部分結構。 或 取代基R9為碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數1至6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數3至6的環狀烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷基氨基。
            
其中，碳原子數1至6的烷基特別優選乙基。碳原子數2至6的烯基優選乙烯基或1-異丙烯基。碳原子數1至6的鹵代烷基優選2-氟乙基。環狀烷基特別優選環丙基，作為該環狀烷基的取代基優選鹵素原子，鹵素原子特別優選氟原子。
            
作為可以具有取代基的芳基，例如可以具有選自氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子、羥基、氨基、硝基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基等中的1至3個基團作為取代基的苯基，優選苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羥基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲氨基苯基。該芳基可以與取代基R1的芳基相同，也可以不同。
            
雜芳基是由含有選自氮原子、氧原子、硫原子的1個以上雜原子的5元環或6元環芳香族雜環化合物衍生得到的化合物。該雜芳基可以與取代基R1的雜芳基相同，也可以不同。取代基R9的雜芳基例如吡啶基、嘧啶基等。這些環上的取代基優選烷基和鹵素原子等。特別優選6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基。
            
碳原子數1至6的烷氧基優選甲氧基。碳原子數1至6的烷基氨基優選甲氨基。
            
取代基R9優選環狀烷基或鹵代環烷基。其中優選環丙基或2-鹵代環丙基。該鹵素原子優選氟原子。
            
R10表示氫原子或碳原子數1至6的烷硫基，或者R9與R10也可以與母核的一部分連成一體(即，包括R10結合的碳原子和A2)形成烴類的環狀結構。這樣形成的環也可以含有硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基。其中，形成的環最好是4元環至6元環的大小，而且該環可以是飽和或不飽和的環。這樣形成的稠合環結構例如以下所示的結構。 取代基X1是鹵素原子或氫原子，鹵素原子的場合優選氟原子。其中優選氟原子或氫原子作為取代基。
            
R11表示氫原子、氨基、羥基、巰基、鹵代甲基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至6的酰基中的1或2個基團作為取代基。
            
烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，優選甲基、乙基、正丙基和異丙基。烯基可以是碳原子數2至6的直鏈狀或支鏈狀烯基，優選乙烯基。炔基可以是碳原子數2至6的直鏈狀或支鏈狀炔基，優選乙炔基。鹵代甲基的鹵素特別優選氟原子，其數目可以是1至3。烷氧基可以是碳原子數1至6的烷氧基，優選甲氧基。
            
取代基R11優選氫原子、烷基或氨基，其中優選甲基或未取代的氨基。
            
R11為氨基、羥基或巰基的場合，這些基團也可以被通常使用的保護基保護。
            
作為這種保護基的例子，可以例舉叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等(取代)醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基和/或芳烷基)取代甲硅烷基。具有被這些取代基保護的取代基的化合物作為制備中間體特別優選。
            
A1為式(II)的部分結構時，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至5的酰基中的1或2個基團作為取代基。 烷基可以是碳原子數1至6的直鏈狀或支鏈狀烷基，優選甲基、乙基、正丙基和異丙基。烯基可以是碳原子數2至6的直鏈狀或支鏈狀烯基，優選乙烯基。炔基可以是碳原子數2至6的直鏈狀或支鏈狀炔基，優選乙炔基。鹵代甲基的鹵素特別優選氟原子，其數目可以是1至3。烷氧基可以是碳原子數1至6的烷氧基，優選甲氧基。鹵代甲氧基的鹵素特別優選氟原子，其數目可以是1至3。
            
這些取代基中，優選烷基或烷氧基。更優選甲基和乙基。這些取代基在Q為下式表示的部分結構時是特別優選的取代基。 而且，該X2與上述R9也可以與母核的一部分連成一體(即，包括X2結合的碳原子和A2)形成烴類的環狀結構(環的大小為4元環至7元環，可以是飽和的，也可以是不飽和的)，這樣形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基。這樣形成的稠合環結構例如以下所示的結構。 這些稠合環中，優選2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-6-甲酸-10-基，特別是3位(S)-甲基體。
            
Q優選下式的部分結構。而且，這時A1優選式(II)的部分結構。 Q為上述部分結構，A1為式(II)的部分結構時，R11與X2的組合優選R11為氨基、氫原子、羥基或碳原子數1至6的烷基，X2為碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、鹵代甲氧基或氫原子的場合。
            
更優選的組合是R11為氨基、氫原子、羥基或甲基，X2為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氫原子的場合。
            
特別優選的組合是R11為氨基、氫原子、羥基或甲基，X2為甲基或甲氧基的場合。
            
對于這些R11和X2，X1優選氟原子。
            
取代基R1和X2分別為素原子時，R1特別優選氟原子，X2優選氟原子或氯原子。
            
Q優選下式表示的部分結構，A1優選式(II)的部分結構時，R11與X2的組合優選R11為氨基、氫原子、羥基或碳原子數1至6的烷基，X2為碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、鹵代甲氧基或氫原子的場合。 更優選的組合是R11為氨基、氫原子、羥基或甲基，X2為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氫原子的場合。
            
特別優選的組合是R11為氨基、氫原子、羥基或甲基，X2為甲基或甲氧基的場合。
            
取代基X1和X2均為鹵素原子時，X1特別優選氟原子，X2優選氟原子或氯原子。
            
以下，說明R9的鹵代環丙基。
            
作為取代的鹵素原子，例如氟原子和氯原子，特別優選氟原子。
            
這一部分的立體環境特別優選鹵素原子和吡啶酮甲酸部分對于環丙烷環為順式構型。
            
僅該R9的順-2-鹵代環丙基部分存在所謂對映關系的異構體，確認這些異構體均具有強抗菌活性和高安全性。
            
本發明的化合物由于具有以下所示結構的吡咯烷基取代基，顯示優良的特征。 該取代基中，存在來源于取代基-CH(-R1)N(-R2)-R3和取代基R4結合的吡咯烷環上的手性碳，以及取代基R1結合的手性碳的上述4種異構體。
            
另一方面，7-〔3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基〕喹諾酮甲酸衍生物中，來源于7位取代基立體構型的4種光學活性體的結構活性關系記載于Chemical & Pharmaceutical Bulletin，第42卷，1442頁(1994年)。其中記載了3-(S)-〔1-(R)-氨基乙基〕吡咯烷-1-基在4種光學異構體中抗菌活性最高。
            
本發明人認為具有上述結構的4種光學異構體中，下述結構更優選。 也就是說，式(I)表示的芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物、其鹽以及它們的水合物對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌顯示廣譜強效的抗菌活性，特別是對包括MRSA、PRSP和VRE在內的革蘭氏陽性菌的耐藥性菌也顯示強效的抗菌活性，這是本發明化合物的特征。
            
特別是在安全性優良的2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位或6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架的7位上，引入上述結構的芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物得到的式(I)表示的化合物、其鹽以及它們的水合物對包括耐藥性菌在內的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均顯示廣譜的優良抗菌活性，這是本發明之前沒有預料到的。
            
本發明化合物——式(I)的化合物為存在非對映異構體的結構的場合，將本發明化合物給予人或動物時，優選給予由單一的非對映異構體構成的物質。所述“由單一的非對映異構體構成”解釋為不僅僅包括完全不含其它非對映異構體的場合，也包括化學純程度的場合。也就是說，只要對物理常數和生理活性沒有影響，也可以含有其它非對映異構體。
            
另外，“立體化學上單一的”是指由于化合物等中含有手性碳，存在異構體關系的多種化合物時，僅由其中1種構成的物質。這時，關于所述“單一性”，作與上述相同的理解。
            
本發明的吡啶酮甲酸衍生物可以是游離體，也可以形成酸加成鹽或羧基的鹽。酸加成鹽的場合，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽類，或醋酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽類。
            
另外，羧基的鹽例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽，銨鹽以及三乙胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等無機鹽類、有機鹽類中任何一種。
            
另外，這些本發明化合物的游離體、酸加成鹽、羧基的鹽有時存在水合物。
            
另一方面，羧酸部分為酯的喹諾酮衍生物作為合成中間體或前體藥物是有用的。例如，烷基酯類、苯甲基酯類、烷氧基烷基酯類、苯基烷基酯類和苯基酯類作為合成中間體是有用的。
            
另外，用作前體藥物的酯是在生物體內容易斷裂生成羧酸游離體的酯，例如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、乙氧基羰基酯、膽堿酯、二甲氨基乙酯、5-二氫化茚基酯和肽基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲酯以及3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等氧代烷基酯。
            
式(I)表示的本發明化合物可以采用各種方法制備，例舉其中優選的一個實例，例如可以通過使式(III)表示的化合物或式(V)表示的化合物與式(VI)表示的化合物或其加成鹽反應制備。 〔式中，X4表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子數1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等發揮離去基團功能的取代基，Y1為式(I)中定義的Y，或表示式(IV)表示的含硼取代基，-B(Y11)Y12IV(式中，Y11和Y12表示氟原子或碳原子數2至4的烷基羰基氧基)R9、R10、R11、A1和X1與式(I)中的定義相同。〕 (式中，X4表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子數1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等發揮離去基團功能的取代基，R9、R10、R11、A1、X1和Y與式(I)中的定義相同。) 〔式中，R222與式(I)中定義的R2相同，或表示氨基的保護基，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8與式(I)中的定義相同。〕反應可以使用溶劑或不使用溶劑進行。反應中使用的溶劑只要在反應條件下是惰性溶劑即可，例如二甲基亞砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、水、3-甲氧基丁醇或其混合物。
            
反應優選在無機堿或有機堿等酸受體，例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環十一碳烯、N，N-二異丙基乙胺等有機堿性化合物的存在下進行。
            
反應溫度通常可以在室溫至200℃的溫度范圍內實施，優選25～150℃。反應時間可以在30分鐘至48小時的范圍內，通常30分鐘至2小時左右結束。
            
氨基的保護基只要是本領域通常使用的保護基即可，例如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等(取代)醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基和/或芳烷基)取代甲硅烷基。
            
Y和Y1為碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至7的烷氧基甲基或由碳原子數1至6的亞烷基和苯基構成的苯基烷基時，一般可以通過在羧酸酯水解時采用的酸性或堿性條件下處理，轉變成相應的羧酸。
            
Y1為式(IV)的結構時，可以通過式化合物(VI)對化合物(III)或化合物(V)反應后，在酸性或堿性條件下處理，轉變成相應的羧酸。
            
另外，需要脫去保護基的場合，可以通過在與保護基相對應的適當條件下除去保護基，得到式(I)表示的目的化合物。
            
式(VI)的化合物可以采用各種方法制備，作為其中優選的一個實例，可以按照參考例所示的方法合成，但是并不限于此。
            
式(VI)的化合物可以通過從下式表示的化合物中除去Q’生成。 〔式中，R222與式(I)中定義的R2相同，或表示氨基的保護基，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8與式(I)中的定義相同。
            
另外，Q’為氨基的保護基。
            
氨基的保護基可以選自(取代)烷氧基羰基、(取代)芳烷氧基羰基、(取代)酰基、(取代)烷基、(取代)芳烷基以及取代甲硅烷基。〕該上述化合物也可以存在鹽、水合物或鹽的水合物。作為酸加成鹽的例子，可以例舉無機酸鹽和有機酸鹽。作為這些鹽的具體實例，可以例舉鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽類，或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽類)、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽類)等有機酸鹽類。
            
R222與Q’均為氨基的保護基時，它們可以相同或不同，為了制備化合物(I)，能夠分別根據不同的反應條件斷裂是較理想的。
            
氨基的保護基R222和Q’可以例舉下述基團。即，(取代)烷氧基羰基、(取代)芳烷氧基羰基、(取代)酰基、(取代)烷基、(取代)芳烷基以及取代甲硅烷基。
            
具體而言，是叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等(取代)醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
            
使用具有保護基Q’的上述化合物制備化合物(I)時，有必要除去保護基Q’進行反應。這時，除去保護基之后，通常可以在同一容器(one pot)中與化合物(III)或(V)反應，也可以除去保護基，分離出化合物(VI)后使之反應。
            
合成單一異構體構成的式(I)的化合物時，優選的單一異構體構成的順-2-氟環丙胺例如可以按照特開平2-231475號記載的方法合成。以這樣得到的光學活性順-2-氟環丙胺衍生物為原料合成單一異構體構成的式(I)的化合物，可以按照特開平2-231475號記載的方法實施。
            
本發明化合物具有很強的抗菌活性，因此可以用作人體、動物和魚類用的藥物，或者用作農藥、食品的保存劑。
            
本發明化合物用作人體用藥物時，給藥量為成人每天50mg至1g，優選100mg至500mg。
            
另外，作為動物用的給藥量根據給藥的目的(治療或預防)、所要處置的動物種類或大小、感染的病原菌種類、程度而不同，一日給藥量一般為每1kg動物體重1mg至200mg，優選5mg至100mg。
            
上述一日給藥量可以一日1次，或分2至4次給藥。另外，一日給藥量根據需要也可以超出上述量。
            
本發明化合物對引起各種感染的廣范圍微生物類具有活性，可以治療、預防或減輕這些病原體引起的疾病。
            
作為本發明化合物有效的細菌類或細菌樣微生物類，可以例舉葡萄球菌屬、化膿性鏈球菌、溶血鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、消化鏈球菌屬、淋病球菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、志賀氏菌屬、肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形菌屬、綠膿桿菌、流感桿菌、不動桿菌屬、彎曲桿菌屬、砂眼衣原體等。
            
另外，作為這些病原體引起的疾病，可以例舉毛囊炎、癤、癰、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結)炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、聚會性痤瘡、感染性粉瘤、直腸周膿腫、乳腺炎、外傷·燙傷·手術創傷等淺表性二次感染、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張、彌漫性細支氣管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、細菌性痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、鼻竇炎、牙周炎、冠周炎、顎炎、腹膜炎、心內膜炎、敗血癥、髓膜炎、皮膚感染等。
            
另外，對于引起動物感染的各種微生物，例如埃希氏桿菌屬、沙門氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血菌屬、博德特氏菌屬、葡萄球菌屬、支原體屬等有效。
            
作為具體的疾病名稱，鳥類的場合例如大腸桿菌病、雞白痢、鳥副傷寒、家禽霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌病、支原體屬感染等，豬的場合例如大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血菌感染、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、支原體感染等，牛的場合例如大腸桿菌病、沙門氏菌病、出血性敗血癥、支原體感染、牛胸膜肺炎、乳房炎等，狗的場合例如大腸桿菌性敗血癥、沙門氏菌感染、出血性敗血癥、子宮積膿癥、膀胱炎等，而且貓的場合例如滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血菌感染、仔貓腹瀉、支原體感染等。
            
本發明化合物構成的抗菌制劑可以根據給藥方法選擇適當的制劑，按照通常使用的各種制劑的配制方法制備。以本發明化合物作為主藥的抗菌制劑的劑型，作為口服制劑，例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性的懸濁液等。作為注射劑，有時在制劑中使用穩定劑、防腐劑、溶解助劑，也可以將有時含有這些助劑的溶液存貯在容器中后，通過冷凍干燥等制成固體制劑，得到用時配制的制劑。另外，可以將一次給藥量存貯于容器中，也可以將多次給藥量存貯在同一容器中。
            
另外，作為外用制劑，可以例舉溶液劑、懸濁液、乳濁液、軟膏、凝膠劑、霜劑、洗劑、噴霧劑等。
            
作為固體制劑，可以含有活性化合物以及制劑學上允許的添加劑，能夠根據需要選擇例如填充劑或增量劑、粘合劑、崩解劑、溶解促進劑、潤濕劑、潤滑劑等，進行混合，制成制劑。
            
作為液體制劑，例如溶液、懸濁液、乳液等，作為添加劑也可以含有懸浮劑、乳化劑等。
            
作為將本發明化合物給予動物的方法，例如直接或在飼料中混合口服給藥的方法；制成溶液后，直接或添加到飲用水、飼料中口服給藥的方法；通過注射給藥的方法等。作為用于將本發明化合物給予動物的制劑，可以按照本領域中通常采用的技術，適當制成散劑、細粒劑、可溶性粉劑、糖漿劑、溶液劑或注射劑。
            
以下，給出制劑處方例。表1制劑例1(膠囊劑)實施例2的化合物100.0mg玉米淀粉   23.0mgCMC鈣  22.5mg羥甲基纖維素   3.0mg硬脂酸鎂   1.5mg合計   150.0mg制劑例2(溶液劑)實施例2的化合物1～10g醋酸或氫氧化鈉 0.5～2g對羥基苯甲酸乙酯   0.1g蒸餾水 88.9～98.4g合計   100g制劑例3(飼料混合用散劑)實施例2的化合物1～10g玉米淀粉   98.5～89.5g輕質硅酸酐 0.5g合計   100g發明的最佳實施方式以下結合實施例和參考例說明本發明，但本發明并不限于此。〔參考例1〕N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺冰冷條件下，向1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.66g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，0.075mol)、二甲基甲酰胺(3滴)，室溫下攪拌1夜。減壓蒸餾除去溶劑后，加入甲苯(100ml)，再次減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入二氯甲烷(200ml)、N，O-甲基羥胺鹽酸鹽(5.47g，0.055mol)，冰冷、攪拌條件下，用15分鐘滴加三乙胺(17.4ml，0.125mol)的二氯甲烷溶液(50ml)。冰冷條件下攪拌30分鐘后，室溫下攪拌3小時。依次用10％枸櫞酸水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌反應液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用氯仿∶甲醇(50∶1)至(20∶1)洗脫，得到褐色油狀的標題化合物11.32g(82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q；J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m)。〔參考例2〕4-(R)-苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(2.49g，9.0mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)中滴加溴化苯基鎂(3mol/l乙醚溶液，15ml)后，室溫下攪拌30分鐘。冰冷條件下，向反應液中加入1mol/l鹽酸(50ml)，用乙酸乙酯(8ml×2)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物2.36g(89％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.79(1H，dd，J＝17.09，9.77Hz)，2.81(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.76，6.35Hz)，3.97-4.05(1H，m)，5.54(1H，q，J＝6.83Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.88-7.90(2H，m).〔參考例3〕4-(R)-〔1-羥基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向4-(R)-苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(2.17g，7.40mmol)的無水乙醇(40ml)溶液中加入硼氫化鈉(280mg)，相同溫度下攪拌1小時。冰冷條件下，向反應液中加入10％枸櫞酸(50ml)，減壓蒸餾除去乙醇。用氯仿(80ml×2)萃取殘留物，用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶3)至乙酸乙酯(100％)洗脫，得到低極性的標題化合物〔F1〕892mg(41％)，接著得到高極性的標題化合物〔F2〕1.163g(53％)，均為淡黃色油狀物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.03-2.14(2H，m)，2.44-2.54(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.45(1H，d，J＝7.81Hz)，5.38(1H，q，J＝6.84Hz)，7.22-7.31(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝7.32Hz)，2.26-2.32(1H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.00-3.04(1H，m)，4.32(1H，brs)，4.42(1H，d，J＝6.8Hz)，5.33(1H，q，J＝7.32Hz)，7.15-7.27(10H，m).〔參考例4〕4-(R)-〔1-疊氮基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向4-(R)-〔1-羥基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(738mg，2.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.46ml)和甲磺酰氯(217μl，2.80mmol)，相同溫度下攪拌1小時。冰冷條件下，向反應液中加入10％枸櫞酸(20ml)，用氯仿(30ml×2)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入疊氮化鈉(488mg，7.50mmol)，60℃下加熱1.5小時。放冷后，向反應液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，用飽和食鹽水(150ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到無色油狀的標題化合物701mg(87％)。
            
對于4-(R)-〔1-羥基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(77％)。[ F1 ]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.66(3H，m)，2.82(1H，d d，J＝9.76，7.81Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.76，5.86Hz)，4.37(1H，d，J＝7.81Hz)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.42(10H，m).[F2] ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.14(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，2.26(1H，dd，J＝17.09，8.78Hz)，2.55-2.65(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝10.26，7.81Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，4.36(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.43(10H，m).〔參考例5〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-疊氮基-1-苯甲基〕-1-〔 1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(641mg，2.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，600mg)，室溫、常壓下進行催化加氫6小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于二氯甲烷(20ml)，加入二碳酸二叔丁酯(655mg)和三乙胺(560μl)，室溫下攪拌13小時。向反應液中加入氯仿(50ml)，用10％枸櫞酸(8ml)、水(8ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(2∶3)洗脫，得到無色晶體狀的標題化合物629mg(80％)。
            
對于4-(R)-〔1-疊氮基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(76％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.47-2.76(3H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.20-7.34(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.32Hz)，2.08-2.26(2H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，4.52-4.66(1H，m)，5.01-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.19-7.35(10H，m).〔參考例6〕3-(R)〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷〔F1〕氮氣環境中，冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(600mg，1.52mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(4.6ml)后，室溫下攪拌13小時。減壓蒸餾除去溶劑后，向殘留物中加入80％含水乙醇(15ml)、三乙胺(3ml)，加熱回流5小時。放冷后減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(30ml)。用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫，得到無色晶體狀的標題化合物510mg(88％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(86％)。[F1]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d，J＝6.35Hz)，1.47(9H，s)，1.60-1.78(2H，m)，2.18-2.39(3H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.11(1H，q，J＝6.35Hz)，4.47-4.57(1H，m)，6.06-6.18(1H，m)，7.16-7.33(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d，J＝6.35Hz)，1.46(9H，s)，1.67-1.78(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.37-2.50(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，4.48-4.58(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.07-7.34(10H，m).〔參考例7〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F1〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷〔F1〕(495mg，1.30mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，500mg)，在外部溫度50℃下加熱，同時在常壓下進行催化加氫4小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去溶劑，得到無色晶體狀的粗制標題化合物359mg(定量)。不進行精制，直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應(定量)。〔實施例1〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(S)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈懸濁液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F1〕(332mg，1.2mmol)，在三乙胺(2ml)存在的條件下加熱回流14小時。放冷后減壓蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸櫞酸(30ml×2)、飽和食鹽水(20ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，室溫下攪拌10分鐘。用氯仿(20ml×3)洗滌該鹽酸溶液后，冰冷條件下，加入30％氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇-乙醚的混合溶劑重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物214mg(51％)。1H-NMR(400MHz，0.1mol/1NaOD)δ1.28-1.43(2H，m)，1.53-1.66(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.58-3.70(2H，m)，4.64-4.71(0.5H，m)，47.8-4.96(0.5H，m)，7.27-7.40(5H，m)，8.10(1H，s).熔點111.8-114.3℃(分解)元素分析值C24H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，60.44；H，4.97；N，11.75.  
            
實測值C，60.31；H，4.92；N，11.74.〔實施例2〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(S)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈懸濁液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(332mg，1.2mmol)，在三乙胺(2ml)存在的條件下加熱回流14小時。放冷后減壓蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸櫞酸(30ml×2)、飽和食鹽水(20ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，室溫下攪拌10分鐘。用氯仿(20ml×3)洗滌該鹽酸溶液后，冰冷條件下，加入30％氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇-乙醚的混合溶劑重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物388mg(82％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.19-1.58(5H，m)，2.27-2.43(1H，m)，3.27-3.41(1H，m)，3.46-3.74(4H，m)，4.71-5.12(1H，m)，7.  
            
21-7.41(5H，m)，8.18(1H，s).  
            
熔點202.3-205.1℃ (分解)元素分析值C24H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，60.44；H，4.97；N，11.75.  
            
實測值C，60.31；H，4.89；N，11.84.〔實施例3〕7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸BF2螯合物(325mg，0.9mmol)的二甲基亞砜(3ml)溶液中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(304mg，1.1mmol)、三乙胺(0.42ml)，30℃下攪拌19小時。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入80％含水乙醇(10ml)、三乙胺(2ml)，加熱回流3小時。放冷后，蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(50ml)，用10％枸櫞酸(40ml×2)、水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，室溫下攪拌10分鐘后，用氯仿(20ml×3)洗滌該水層，冰冷條件下用30％氫氧化鈉水溶液調節至堿性。向其中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物294mg(70％)。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.23-1.61(5H，m)，2.42-2.57(1H，m)，3.32-3.44(1H，m)，3.51(3H，s)，3.54-3.64(1H，m)，3.69-3.79(2H，m)，3.93-4.03(1H，m)，4.85-4.93(0.5H，m)，4.99-5.09(0.5H，m)，7.26-7.44(5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.16Hz)，8.40(1H，s)熔點141.8-144.2℃(分解)元素分析值C25H25F2N3O4·0.5H2O理論值C，62.75；H，5.48；N，8.78.  
            
實測值C，63.00；H，5.35；N，8.78.〔實施例4〕10-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸〔F2〕向9，10-二氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸BF2螯合物(296mg，0.9mmol)的二甲基亞砜(3ml)溶液中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(304mg，1.1mmol)、三乙胺(0.42ml)，30℃下攪拌19小時。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入80％含水乙醇(10ml)、三乙胺(2ml)，加熱回流3小時。放冷后，蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(50ml)，用10％枸櫞酸(40ml×2)、水(50ml)對其進行洗滌，用硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，室溫下攪拌10分鐘后，用氯仿(20ml×3)洗滌該水層，冰冷條件下用30％氫氧化鈉水溶液調節至堿性。加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物158mg(40％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/1NaOD)δ1.35-1.61(5H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.29-3.38(1H，m)，3.53-3.77(4H，m)，4.21-4.29(1H，m)，4.  
            
41-4.48(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，7.28-7.42(5H，m)，7.51(1H，d，J＝13.18Hz)，8.32(1H，s).  
            
熔點169.3-171.0℃(分解)元素分析值C24H24FN3O4·0.25H2O理論值C，65.22；H，5.59；N，9.51.  
            
實測值C，65.50；H，5.50；N，9.52.〔實施例5〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向5-氨基-6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(312mg，1.0mmol)的二甲基亞砜(3ml)溶液中，加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(414mg，1.5mmol)、三乙胺(2ml)，在氮氣環境中130℃下攪拌5天。蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(60ml)，用10％枸櫞酸(40ml×2)對其進行洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，室溫下攪拌10分鐘后，用氯仿(30ml×3)洗滌該水層，冰冷條件下用30％氫氧化鈉水溶液調節至堿性。加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(80ml×3)萃取。用硫酸鈉干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，用制備TLC處理殘留物。用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開，進行分離精制，得到粗制的標題化合物148mg(32％)。將其用乙醇-己烷的混合溶劑重結晶精制，得到淡黃色晶體狀物質79mg(17％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ0.90-1.09(2H，m)，1.22-1.51(3H，m)，2.16(3H，s)，2.34-2.49(1H，m)，2.99-3.09(1H，m)，3.35-3.  
            
46(1H，m)，3.46-3.62(1H，m)，3.62-3.73(1H，m)，3.78-3.89(1H，m)，4.79-4.88(0.5H，m)，4.94-5.04(0.5H，m)，7.22-7.41(5H，m)，8.26(1H，s).  
            
熔點179.4-183.6℃(分解)元素分析值C25H26F2N4O3理論值C，64.09；H，5.59；N，11.96.  
            
實測值C，63.91；H，5.40；N，11.96.〔實施例6〕7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向7-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸(266mg，0.9mmol)的二甲基亞砜(5ml)溶液中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(304mg，1.1mmol)、三乙胺(1ml)，100℃下攪拌14小時。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(50ml)，用10％枸櫞酸(40ml×2)、水(50ml)對其進行洗滌，用硫酸鈉干燥后蒸餾除去溶劑。向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，室溫下攪拌10分鐘后，用氯仿(20ml×3)洗滌該水層，冰冷條件下用30％氫氧化鈉水溶液調節至堿性。加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.2后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇-己烷的混合溶劑重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物274mg(67％)。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.25-1.67(4H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.30-3.49(3H，m)，3.49(3H，s)，3.61-3.71(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.88-4.94(0.5H，m)，5.03-5.10(0.5H，m)，7.00(1H，d，J＝9.28Hz)，7.31-7.43(5H，m)，7.92(1H，d，J＝9.28Hz)，8.39(1H，s).熔點116.8-120.4℃(分解)元素分析值C25H26FN3O4·0.25H2O理論值C，65.85；H，5.86；N，9.21.  
            
實測值C，66.14；H，5.80；N，9.18.〔參考例8〕4-(R)-(2-甲氧基)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(6.20g，22.4mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)中滴加由2-溴苯甲醚制備的1mol/l 2-甲氧基苯基溴化鎂(38ml)后，室溫下攪拌5分鐘。冰冷條件下，向反應液中加入1mol/l鹽酸(40ml)，用乙酸乙酯(80ml×2)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)至(1∶3)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物2.45g(33％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.73(2H，d，J＝8.30Hz)，3.18(1H，dd，J＝8.79，9.77Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.34，9.77Hz)，3.82(3H，s)，4.04(1H，dd，J＝6.34，8.  
            
79Hz)，5.51(1H，q，J＝6.84Hz)，6.94(1H，d，J＝8.30Hz)，7.00-7.04(1H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.68-7.70(1H，m).〔參考例9〕4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向4-(R)-(2-甲氧基)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(2.45g，7.57mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入硼氫化鈉(150mg)，相同溫度下攪拌20分鐘。向反應液中加入水(30ml)，室溫下攪拌30分鐘后，用氯仿(80ml×3)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用2％甲醇-氯仿洗脫，得到無色油狀的合成中間體4-(R)-〔1-(2-甲氧基)苯基-1-羥甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮1.97g(6.05mmol)無色油狀物(1∶1的異構體混合物)。將其制成二氯甲烷(35ml)的溶液，冰冷條件下加入甲磺酰氯(900mg，7.87mmol)和三乙胺(1.8ml)后，室溫下攪拌50小時。用水(30ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入疊氮化鈉(2.11g)，80℃下加熱13小時。放冷后向反應液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，用飽和食鹽水(150ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到低極性的標題化合物〔F1〕621mg(29％)，接著得到高極性的標題化合物〔F2〕1.0g(47％)，均為無色油狀物  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(3H，d，J＝6.83Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.85-2.94(1H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.83(3H，s)，4.95(1H，d，J＝7.81Hz)，5.49(1H，q，J＝6.83Hz)，6.92(1H，d，J＝8.30Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.23-7.34(7H，m).  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6.84Hz)，2.18-2.34(2H，m)，2.63-2.74(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝8.30，10.25Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.84，10.25Hz)，3.84(3H，s)，4.94(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝6.84Hz)，6.92(1H，d，J＝8.30Hz)，6.98-7.01(1H，m)，7.25-7.36(7H，m).〔參考例10〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(621mg，1.77mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，700mg)，室溫、常壓下催化加氫1小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液。將殘留物溶解于二氯甲烷(40ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(600mg)和三乙胺(1ml)，室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應液，向殘留物中加入氯仿(20ml)，用水(10ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠，20g)處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到無色無定形的標題化合物〔F1〕589mg(78％)。
            
對于4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(80％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.84Hz)，2.50-2.54(2H，m)，2.70-2.86(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.82(3H，s)，4.73-4.80(1H，m)，5.45-5.56(2H，m)，6.85-6.93(2H，m)，7.12-7.30(7H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.03-2.15(2H，m)，2.68-2.81(1H，m)，3.00-3.13(1H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.84(3H，s)，4.60-4.72(1H，m)，5.39-5.56(2H，m)，6.79-6.96(2H，m)，7.05-7.38(7H，m).〔參考例11〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(589mg，1.39mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(5.5ml)后，室溫下攪拌17小時。冰冷條件下加入甲醇(10ml)，室溫下攪拌20分鐘后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于80％含水乙醇(40ml)中，在三乙胺(3ml)存在的條件下，加熱回流30分鐘。放冷反應液后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(30ml)。用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用3％甲醇-氯仿洗脫，得到無色油狀的標題化合物488mg(86％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(99％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，d，J＝6.34Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.74(2H，m)，2.18-2.31(3H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.11(1H，q，J＝6.34Hz)，3.79(3H，s)，4.70(1H，t，J＝7.32Hz)，6.17(1H，brd，J＝6.35Hz)，6.80-6.91(2H，m)，7.17-7.33(7H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝6.83Hz)，1.45(9H，s)，1.80-1.92(1H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)，2.75-2.82(1H，m)，2.89-2.98(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.79(3H，s)，4.74(1H，t，J＝6.83Hz)，6.78(1H，d，J＝7.81Hz)，6.97-7.35(8H，m).〔參考例12〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(488mg，1.19mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，500mg)，在外部溫度50℃下加熱，同時在常壓下進行催化加氫3小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液，得到無色晶體狀的粗制標題化合物353mg(97％)。不進行精制，直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應(97％)。〔實施例7〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6， 8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈懸濁液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕(353mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的條件下，加熱回流11小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑，將殘留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸櫞酸(30ml×2)和飽和食鹽水(20ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入濃鹽酸(3ml)，室溫下攪拌5分鐘。用氯仿(20ml×3)洗滌該鹽酸溶液后，冰冷條件下，加入30％氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗制的標題化合物482mg。將其用甲醇-乙醚的混合溶劑重結晶精制，得到標題化合物213mg。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.18-1.38(2H，m)，1.41-1.55(1H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.02-3.16(1H，m)，3.15-3.33(2H，m)，3.43-3.52(1H，m)，3.64(3H，s)，3.78-3.85(1H，m)，4.48-4.55(0.5H，m)，4.65-4.73(0.5H，m)，6.84-6.88(2H，m)，7.12-7.20(2H，m)，8.08(1H，s).熔點114.8-126.6℃元素分析值C25H25F3N4O4·1.25H2O理論值C，57.19；H，5.28；N，10.67.  
            
實測值C，57.18；H，5.12；N，10.61.〔實施例8〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈懸濁液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(353mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的條件下加熱回流11小時。放冷后減壓蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸櫞酸(30ml×2)和飽和食鹽水(20ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入濃鹽酸(3ml)，室溫下攪拌5分鐘。用氯仿(20ml×3)洗滌該鹽酸溶液后，冰冷條件下，加入30％氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗制的標題化合物468mg。將其用甲醇-乙醇的混合溶劑重結晶精制，得到標題化合物226mg。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.05-1.48(4H，m)，2.19-2.38(1H，m)，3.05-3.58(5H，m)，3.52(3H，s)，3.72-3.80(1H，m)，4.52-4.60(0.5H，m)，4.70-4.79(0.5H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.94-7.10(2H，m)，8.12(1H，s).熔點251.1-253.2℃元素分析值C25H25F3N4O4理論值C，59.76；H，5.01；N，11.15.  
            
實測值C，59.89；H，5.05；N，11.12.〔參考例13〕4-(R)-(2，4-二氟)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(5.50g，19.9mmol)的四氫呋喃溶液(110ml)中滴加由2，4-二氟溴苯制備的1mol/l 2，4-二氟苯基溴化鎂(54.3ml)后，50℃下攪拌4小時。冰冷條件下，向反應液中加入1mol/l鹽酸(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取，用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶1)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物2.00g(29％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.21(1H，t，J＝9.28Hz)，3.71-3.75(1H，m)，3.85-3.90(1H，m)，5.52(1H，q，J＝6.83Hz)，6.85-6.91(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.26-7.92(5H，m)，7.94-7.97(1H，m).〔參考例14〕4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向4-(R)-(2，4-二氟)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(2.89g，8.78mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入硼氫化鈉(332mg，8.77mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(3ml)，室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶2)洗脫，得到無色油狀的合成中間體4-(R)-〔1-(2，4-二氟)苯基-1-羥甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮2.09g(72％)(1∶1的異構體混合物)。冰冷條件下，將其中1.76g(5.30mmol)溶解于二氯甲烷(35ml)中，加入三乙胺(1.04ml，7.46mmol)和甲磺酰氯(492μl ，6.36mmol)后，相同溫度下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(30ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(17ml)中，加入疊氮化鈉(862mg，13.3mmol)，50℃下加熱14小時。冰冷后，向反應液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml×2)萃取，用水(50ml×3)和飽和食鹽水(150ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到低極性的標題化合物〔F1〕913mg(40％)，接著得到高極性的標題化合物〔F2〕894mg(39％)，均為無色油狀物。[F1]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.65(3H，m)，2.86-2.91(1H，m)，2.96-2.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝8.30Hz)，5.49(1H，q，J＝7.32Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.23-7.36(6H，m).[F2]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝7.32Hz)，2.17(1H，dd，J＝8.06，16.85Hz)，2.31(1H，dd，J＝9.04，16.85Hz)，2.61-2.67(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.06，10.25Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.35，10.25Hz)，4.75(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝7.32Hz)，6.65-6.91(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.26-7.36(6H，m)〔參考例15〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(913mg，2.56mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，900mg)，室溫、常壓下進行催化加氫1小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液中的溶劑。將殘留物溶解于二氯甲烷(20ml)，加入二碳酸二叔丁酯(647μl，2.82mmol)和三乙胺(464μl，3.33mmol)，室溫下攪拌24小時。減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無色無定形的標題化合物〔F1〕567mg(52％)。
            
對于4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(84％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.48(3H，d，J＝6.84Hz)，2.44-2.95(5H，m)，4.78-4.80(1H，m)，5.04-5.07(1H，m)，5.49(1H，q，J＝6.84Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.18-7.32(6H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.55(3H，d，J＝7.33Hz)，2.08(1H，dd，J＝8.06，17.09Hz)，2.22(1H，dd，J＝8.79，17.09Hz)，2.65-2.67(1H，m)，3.10-3.14(1H，m)，3.25-3.29(1H，m)，4.70-4.72(1H，m)，4.99-5.01(1H，m)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，6.79-6.89(2H，m)，7.26-7.37(6H，m).〔參考例16〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(560mg，1.30mmol)的四氫呋喃溶液(12ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(9.60ml)后，室溫下攪拌17小時。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘留物溶解于80％含水乙醇(10ml)中，在三乙胺(1ml)存在的條件下，加熱回流1小時。放冷反應液后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(30ml)，用飽和氯化銨水溶液(10ml)和飽和食鹽水(10ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無色油狀的標題化合物485mg(90％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(82％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.84Hz)，1.48(9H，s)，1.67-1.69(1H，m)，2.20-2.24(1H，m)，2.36-2.39(1H，m)，2.57-2.59(1H，m)，3.01-3.15(2H，m)，4.67-4.72(1H，m)，6.35-6.39(1H，m)，6.71-6.83(2H，m)，7.22-7.36(6H，m).[F2]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d，J＝6.84Hz)，1.48(9H，s)，1.74-1.76(1H，m)，2.01-2.04(2H，m)，2.19-2.23(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，3.14-3.17(2H，m)，4.71-4.73(1H，m)，6.68-6.70(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.26-7.34(6H，m).〔參考例17〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(243mg，0.58mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，245mg)，在外部溫度50℃下加熱，同時在常壓下進行催化加氫2小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，得到無色晶體狀的粗制標題化合物200mg。不進行精制，直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應。〔實施例9〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2，4二氟)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1.4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕  
            
向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(183mg，0.58mmol)的乙腈懸濁液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕(0.58mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下，加熱回流15小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(50ml)中。將其用10％枸櫞酸(30ml)和飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(5ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×3)洗滌，過濾除去不溶物。冰冷條件下，向該鹽酸溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物125mg(42％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.51(2H，m)，1.84-1.89(1H，m)，2.28-2.29(1H，m)，2.57-2.59(1H，m)，3.35-3.90(5H，m)，4.13(1H，d，J＝9.28Hz)，4.79(1H，brd，J＝62.50Hz)，6.38(1H，s)，6.79-6.91(2H，m)，7.37-7.41(1H，m)，8.51(1H，s).  
            
熔點182-183℃元素分析值C24H21F5N4O3·0.25H2O理論值C，56.20；H，4.22；N，10.92.  
            
實測值C，56.30；H，4.39；N，10.77.〔實施例10〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R )-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(158mg，0.50mmol)的乙腈懸濁液(7ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.50mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下加熱回流15小時。放冷后減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸櫞酸(30ml)和飽和食鹽水(20ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(5ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×3)洗滌，過濾除去不溶物。冰冷條件下，向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物165mg(65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.60(3H，m)，1.69-1.71(1H，m)，2.52-2.58(1H，m)，3.66-3.91(5H，m)，4.08(1H，d，J＝9.76Hz)，4.83(1H，brd，J＝62.75Hz)，6.42(1H，s)，6.80-6.93(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，8.54(1H，s).  
            
熔點218-220℃(分解)元素分析值C24H21F5N4O3理論值C，56.69；H，4.16；N，11.02.  
            
實測值C，56.20；H，4.22；N，10.92.〔參考例18〕4-(R)-(2-呋喃基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(8.30g，30.0mmol)的四氫呋喃溶液(160ml)中滴加由呋喃制備的0.5mol/l 2-呋喃基溴化鎂(180ml)后，攪拌30分鐘。冰冷條件下，向反應液中加入1mol/l鹽酸(200ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶2)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物3.94g(46％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6.84Hz)，2.72-2.87(2H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝6.83，9.77Hz)，3.80-3.89(1H，m)，5.53(1H，q，J＝6.84Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.46，3.42Hz)，7.18-7.38(6H，m)，7.60(1H，d，J＝0.98Hz).〔參考例19〕4-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向4-(R)-(2-呋喃基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(3.90g，13.8mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入硼氫化鈉(522mg，13.8mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，室溫下攪拌30分鐘后，用氯仿(100ml×3)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用甲苯∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到無色油狀的合成中間體4-(R)-〔1-(2-呋喃基)-1-羥甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮3.64g(12.7mmol)(1∶1的異構體混合物)。將其制成二氯甲烷(90ml)溶液，冰冷條件下，加入三乙胺(5.97ml，42.8mmol)和甲磺酰氯(2.83ml，36.7mmol)后，室溫下攪拌24小時。用飽和氯化銨水溶液(100ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中，加入疊氮化鈉(4.97g，76.45mmol)，50℃下加熱3小時。冰冷后，向反應液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用水(80ml×3)和飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶1)洗脫，得到無色油狀的合成中間體4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮4.02g(12.7mmol)(1∶1異構體混合物)。將其制成乙醇(100ml)溶液，加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，4.80mg)，室溫、常壓下進行催化加氫2小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液中的溶劑。用硅膠柱色譜法處理殘留物。用氯仿∶甲醇(98∶2)至(95∶5)洗脫，得到低極性的標題化合物〔F2〕1.42g(39％)，接著得到高極性的標題化合物〔F1〕1.75g(49％)，均為無色油狀物。[F1]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.47-2.65(3H，m)，2.93-2.91(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.86，9.76Hz)，3.87(1H，d，J＝6.84Hz)，5.46(1H，q，J＝6.84Hz)，6.14(1H，d，J＝2.93Hz)，6.29-6.31(1H，m)，7.26-7.34(6H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，d，J＝7.32Hz)，2.28(1H，dd，J＝7.81，17.09Hz)，2.41(1H，dd，J＝8.79，17.09Hz)，2.54-2.59(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝8.30，10.01Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.35，10.01Hz)，3.79(1H，d，J＝8.30Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，6.13(1H，d，J＝2.93Hz)，6.30(1H，dd，J＝1.96，2.93Hz)，7.26-7.36(6H，m).〔參考例20〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(2.00g，7.03mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.95ml，8.44mmol)和三乙胺(1.38ml，9.84mmol)，室溫下攪拌8小時。減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無色無定形的標題化合物〔F1〕2.32g(86％)。
            
對于4-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(78％)。[F1]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.32Hz)，2.43(1H，dd，J＝7.08，17.33Hz)，2.56(1H，dd，J＝9.04，17.33Hz)，2.44-2.77(1H，m)，2.97-2.99(1H，m)，3.12-3.14(1H，m)，4.82-4.92(2H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，6.18(1H，d，J＝3.41Hz)，6.29-6.31(1H，m)，7.26-7.33(6H，m).[F2]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.49(3H，d，J＝6.84Hz)，2.27(1H，dd，J＝7.32，17.09Hz)，2.41(1H，dd，J＝8.79，17.09Hz)，2.67-2.69(1H，m)，3.05-3.06(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝5.86，10.25Hz)，4.75-4.84(2H，m)，5.47(1H，q，J＝6.84Hz)，6.21(1H，s)，6.31(1H，dd，J＝1.95，2.93Hz)，7.26-7.36(6H，m).〔參考例21〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(2.03g，5.28mmol)的四氫呋喃溶液(40ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(14.8ml)后，室溫下攪拌17小時。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘留物溶解于80％含水乙醇(40ml)中，在三乙胺(1ml)存在的條件下，加熱回流1小時。放冷反應液后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(100ml)，用飽和氯化銨水溶液(80ml)和飽和食鹽水(80ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用氯仿至氯仿∶甲醇(97∶3)洗脫，得到白色晶體狀的標題化合物1.54g(79％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(63％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.84Hz)，1.47(9H，s)，1.67-1.73(1H，m)，1.83-1.85(1H，m)，2.25-2.31(3H，m)，2.45-2.47(1H，m)，2.60-2.62(1H，m)，2.76-2.78(1H，m)，3.13-3.15(1H，m)，4.60-4.62(1H，m)，5.64-5.66(1H，m)，6.13(1H，s)，6.27(1H，dd，J＝1.965，2.93Hz)，7.22-7.31(6H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d，J＝6.34Hz)，1.46(9H，s)，1.63-1.65(1H，m)，1.90-1.99(1H，m)，2.30-2.59(4H，m)，2.85-2.87(1H，m)，3.16-3.18(1H，m)，4.60-4.62(1H，m)，6.01(1H，s)，6.22(1H，dd，J＝1.95，2.93Hz)，7.23-7.32(6H，m).〔參考例22〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(658mg，1.77mmol)的二氯乙烷溶液(15ml)中滴加氯甲酸苯甲酯(761μl，5.31mmol)后，加熱回流30分鐘。減壓蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用氯仿至氯仿∶甲醇(97∶3)洗脫，得到白色晶體狀的標題化合物526mg(74％)。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應(定量)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.76-1.87(1H，m)，2.03-2.05(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.32-3.59(2H，m)，4.70-4.72(1H，m)，4.92-4.94(1H，m)，5.11(2H，s)，6.18(1H，s)，6.31(1H，s)，7.26-7.38(6H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.58-1.61(1H，m)，1.84-1.86(1H，m)，2.26-2.29(1H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.52-3.64(2H，m)，4.76-4.78(1H，m)，4.89-4.91(1H，m)，5.13(2H，s)，6.19(1H，s)，6.30(1H，s)，7.26-7.36(6H，m).〔參考例23〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕(507mg，1.37mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，500mg)，室溫、常壓下進行催化加氫4小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，得到無色晶體狀的粗制標題化合物358mg。不進行精制，直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應。〔實施例11〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕  
            
向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.00mmol)的乙腈懸濁液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕吡咯烷〔F1〕(1.30mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下，加熱回流19小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％枸櫞酸(80ml)和飽和食鹽水(80ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗滌，過濾除去不溶物。冰冷條件下，向該鹽酸溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物294mg(64％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.34-1.56(3H，m)，2.35-2.39(1H，m)，2.06-2.08(1H，m)，3.18-3.20(2H，m)，3.40-3.42(1H，m)，3.  
            
48-3.50(1H，m)，3.58-3.60(1H，m)，3.69(1H，d，J＝9.28Hz)，4.76(1H，br.d，J＝62.50Hz)，6.18(1H，d，J＝3.42Hz)，6.34(1H，s)，7.37(1H，s)，8.07(1H，s).  
            
熔點188-189℃元素分析值C22H21F3N4O4理論值C，57.14；H，4.58；N，12.12.  
            
實測值C，57.14；H，4.78；N，12.07.〔實施例12〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(215mg，0.681mmol)的乙腈懸濁液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.749mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下加熱回流19小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％枸櫞酸(80ml)和飽和食鹽水(80ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗滌，過濾除去不溶物。冰冷條件下，向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物120mg(38％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.24-1.43(3H，m)，1.57-1.59(1H，m)，2.27-2.29(1H，m)，3.27-3.29(1H，m)，3.35-3.37(1H，m)，3.  
            
51-3.56(3H，m)，3.63(1H，d，J＝8.79Hz)，4.  
            
79(1H，br.d，J＝62.99Hz)，6.13(1H，d，J＝2.  
            
93Hz)，6.31(1H，s)，7.34(1H，s)，8.09(1H，s).  
            
熔點187-188℃元素分析值C22H21F3N4O4·0.5H2O理論值C，56.05；H，4.70；N，11.88.  
            
實測值C，56.06；H，4.89；N，11.62.〔參考例24〕4-(R)-(噻唑-2-基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境中-78℃下，用10分鐘向2-溴噻唑(4.92g，30.0mmol)的四氫呋喃溶液(200ml)中滴加正丁基鋰(20.4ml，30.0mmol，1.47M己烷溶液)后，相同溫度下攪拌1小時。用10分鐘向其中滴加N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(6.91g，25.0mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)后，-78℃下攪拌30分鐘，冰冷條件下攪拌1小時。冰冷條件下，向反應液中加入1mol/l鹽酸(150ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用飽和食鹽水(300ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物2.70g(36％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝7.32Hz)，2.04-2.92(2H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.63-3.68(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，5.53(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.73(1H，d，J＝2.93Hz)，8.00(1H，d，J＝2.93Hz)〔參考例25〕4-(R)-〔1-羥基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2 〕冰冷條件下，向4-(R)-(噻唑-2-基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(3.24g，10.80mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硼氫化鈉(409mg)，相同溫度下攪拌30分鐘。冰冷條件下，向反應液中加入10％枸櫞酸(50ml)，減壓蒸餾除去乙醇后，用氯仿(80ml×2)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用乙酸乙酯洗脫，得到淡黃色晶體狀的低極性標題化合物〔F1〕1.28g(39％)，接著得到淡黃色油狀的高極性標題化合物〔F2〕1.38g(42％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(3H，d，J＝7.32Hz)，2.46(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.61(1H，dd，J＝7.32，7.09Hz)，2.73-2.83(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝10.26，8.30Hz)，3.40(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，3.55(1H，d，J＝5.37Hz)，4.98(1H，t，J＝5.37Hz)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.35(6H，m)，7.73(1H，d，J＝2.93Hz).〔F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(3H，d，J＝6.84Hz)，2.49(2H，d，J＝8.30Hz)，2.79-2.88(1H，m)，2.96-3.01(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝9.77，5.86Hz)，4.97(1H，dd，J＝5.37，4.96Hz)，5.27(1H，brs)，5.43(1H，q，J＝6.84Hz)，7.23-7.32(6H，m)，7.66(1H，d，J＝3.42Hz).〔參考例26〕4-(R)-〔1-疊氮基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向4-(R)-〔1-羥基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(1.21g，4.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入三乙胺(725μl)和甲磺酰氯(341μl，4.40mmol)后，相同溫度下攪拌1小時。冰冷條件下向反應液中加入10％枸櫞酸(30ml)，用氯仿(30ml×2)萃取，用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入疊氮化鈉(780mg，12.0mmol)，60℃下加熱15小時。放冷后，向反應液中加入水(70ml)，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，用飽和食鹽水(200ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)至(1∶3)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物1.263g(96％)。
            
對于4-(R)-〔1-羥基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(85％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝7.32Hz)，2.37(1H，dd，J＝7.32，7.09Hz)，2.52(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，2.84-2.96(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝10.25，8.30Hz)，3.36(1H，dd，J＝10.25，6.35Hz)，4.81(1H，d，J＝7.81Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.37(5H，m)，7.39(1H，d，J＝3.42Hz)，7.81(1H，d，J＝3.42Hz).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，2.60(2H，d，J＝7.81Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝10.25，8.30Hz)，3.22(1H，dd，J＝10.25，5.86Hz)，4.81(1H，d，J＝7.81Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.25-7.34(5H，m)，7.38(1H，d，J＝3.41Hz)，7.80(1H，d，J＝3.41Hz).〔參考例27〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-疊氮基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(1.18g，3.60mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，1.20g)，室溫、常壓下進行催化加氫3小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于二氯甲烷(30ml)，加入二碳酸二叔丁酯(1.179g)和三乙胺(1ml)，室溫下攪拌14小時。向反應液中加入氯仿(50ml)，用10％枸櫞酸(80ml)、水(80ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶3)洗脫，得到無色無定形的標題化合物1.205g(83％)。
            
對于4-(R)-〔1-疊氮基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(75％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.51(3H，d，J＝6.84Hz)，2.38(1H，dd，J＝17.09，7.82Hz)，2.49(1H，dd，J＝17.09，9.28Hz)，2.83-2.95(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.28(1H，dd，J＝9.77，6.84Hz)，5.01-5.09(1H，m)，5.19-5.26(1H，m)，5.48(1H，q，J＝6.84Hz)，7.26-7.35(6H，m)，7.73(1H，d，J＝2.93Hz).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝7.33Hz)，1.45(9H，s)，2.42(1H，dd，J＝17.09，6.84Hz)，2.56(1H，dd，J＝17.09，9.28Hz)，2.90-3.00(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.28(1H，dd，J＝9.76，5.85Hz)，5.07-5.13(1H，m)，5.38-5.46(1H，m)，5.45(1H，q，J＝7.33Hz)，7.25-7.34(6H，m)，7.71(1H，d，J＝2.92Hz).〔參考例28〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(1.084g，2.70mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(8.1ml)后，室溫下攪拌14小時。減壓蒸餾除去溶劑后，向殘留物中加入80％含水乙醇(20ml)、三乙胺(4ml)，加熱回流4小時。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫，得到無色油狀的標題化合物984mg(94％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(85％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝6.35Hz)，1.51(9H，s)，1.58-1.71(2H，m)，1.76-1.89(1H，m)，2.02-2.30(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)，3.08-3.23(2H，m)，4.82-4.90(1H，m)，7.09(1H，d，J＝3.42Hz)，7.20-7.32(5H，m)，7.63(1H，d，J＝3.42Hz).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d，J＝6.35Hz)，1.52(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，2.11-2.23(1H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.03-3.21(2H，m)，4.83-4.91(1H，m)，6.64-6.73(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.41Hz)，7.22-7.32(5H，m)，7.70(1H，d，J＝3.41Hz).〔參考例29〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(852mg，2.20mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中滴加氯甲酸苯甲酯(628μl，4.40mmol)后，加熱回流16小時。放冷后，向反應液中加入氯仿(50ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無色油狀的標題化合物646mg(70％)。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應(83％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.65-1.84(1H，m)，1.84-2.00(1H，m)，2.75-2.91(1H，m)，3.22-3.39(2H，m)，3.47-3.68(2H，m)，4.98-5.12(1H，m)，5.12(2H，s)，5.53-5.62(1H，m)，7.24-7.35(6H，m)，7.71(1H，d，J＝3.42Hz).[F2]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.74-1.91(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，2.76-2.89(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.29-3.39(1H，m)，3.49-3.64(2H，m)，4.97-5.09(1H，m)，5.11(2H，s)，5.38-5.47(1H，m)，7.25-7.35(6H，m)，7.71(1H，d，J＝3.42Hz).〔參考例30〕3-(R)-〔1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕吡咯烷二(三氟乙酸)鹽〔F1〕、〔F2〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-苯甲基氧基羰基吡咯烷〔F1〕(480mg，1.15mmol)中加入三氟乙酸(10ml)，室溫下攪拌1小時后，加熱回流17小時。放冷后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入甲苯(10ml)。再次減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的粗制標題化合物473mg(定量)。不進行精制，直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應。〔實施例13〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(253mg，0.8mmol)的乙腈懸濁液(10ml)中加入3-(R)-〔1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕吡咯烷二(三氟乙酸)鹽〔F1〕(473mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的條件下，加熱回流18小時。放冷后，減壓蒸餾除去反應液的溶劑，向殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，室溫下攪拌5分鐘。用氯仿(20ml×3)洗滌該鹽酸溶液后，冰冷條件下，加入30％氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇進行2次重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物73mg(19％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.46-1.62(2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.71-2.84(1H，m)，3.51-3.88(5H，m)，4.  
            
85-4.92(0.5H，m)，5.01-5.08(0.5H，m)，5.  
            
15(1H，d，J＝9.27Hz)，7.50(1H，d，J＝3.42Hz)，7.72(1H，d，J＝3.42Hz)，8.19(1H，s).  
            
熔點237.2-241.6℃(分解)元素分析值C21H20F3N5O3S·1.25H2O理論值C，50.25；H，4.52；N，13.95.  
            
實測值C，50.10；H，4.52；N，14.09.〔實施例14〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(253mg，0.8mmol)的乙腈懸濁液(10ml)中加入3-(R)-〔1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕吡咯烷二(三氟乙酸)鹽〔F2〕(473mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的條件下，加熱回流18小時。放冷后，減壓蒸餾除去反應液的溶劑，向殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，室溫下攪拌5分鐘。用氯仿(20ml×3)洗滌該鹽酸溶液后，冰冷條件下，加入30％氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將其用乙醇進行2次重結晶精制，得到淡黃色晶體狀的標題化合物113mg(29％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.46-1.62(2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.73-2.85(1H，m)，3.58-3.88(5H，m)，4.  
            
84-4.92(0.5H，m)，5.01-5.08(0.5H，m)，5.  
            
15(1H，d，J＝9.27Hz)，7.50(1H，d，J＝3.42Hz)，7.72(1H，d，J＝3.42Hz)，8.19(1H，s).  
            
熔點236.4-239.8℃(分解)元素分析值C21H20F3N5O3S·1.0H2O理論值C，50.70；H，4.46；N，14.08.  
            
實測值C，50.90；H，4.42；N，14.16.〔參考例31〕1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(2-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境中-78℃下，向2-溴吡啶(1.94ml，19.9mmol)的四氫呋喃溶液(40ml)中，滴加正丁基鋰(1.5mol/l四氫呋喃溶液；13.2ml，19.9mmol)后，攪拌10分鐘。再在-78℃下，滴加N-甲基-N-甲氧基1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(3.66g，13.2mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)后，攪拌30分鐘。向反應液中加入1mol/l鹽酸(200ml)，升溫至室溫后，用乙醚(200ml×2)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠100g)處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)至(1∶1)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物1.97g(52％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7.08Hz)，2.80-2.83(2H，m)，3.35(1H，t，J＝9.37Hz)，3.61(1H，dd，J＝6.35，9.37Hz)，4.49-4.54(1H，m)，5.54(1H，q，J＝7.08Hz)，7.25-7.38(5H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.86(1H，dt，J＝1.71，7.81Hz)，8.08(1H，d，J＝7.81Hz)，8.64-8.65(1H，m).〔參考例32〕4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(2-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮(1.81g，6.15mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入硼氫化鈉(233mg，6.15mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，室溫下攪拌30分鐘后，用氯仿(100ml×3)萃取。用飽和食鹽水(50ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的4-(R)-〔1-羥基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮2.23g(定量)(1∶1的異構體混合物)。將其制成二氯甲烷(40ml)溶液，冰冷條件下，加入三乙胺(1.20ml，8.61mmol)和甲磺酰氯(0.571ml，7.38mmol)后，室溫下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入疊氮化鈉(1.00g，15.4mmol)，50℃下加熱15小時。用冰冷卻后，向反應液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，用水(40ml×3)和飽和食鹽水(40ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠100g)處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶3)洗脫，得到低極性的標題化合物〔F1〕754mg(38％)，接著得到高極性的標題化合物〔F2〕651mg(33％)，均為無色油狀物。[ F1 ]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(3H；d，J＝7.20Hz)，2.52-2.55(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.62，9.28Hz)，4.50(1H，d，J＝7.32Hz)，5.47(1H，q，J＝7.20Hz)，7.23-7.34(7H，m)，7.75(1H，dt，J＝1.71，7.69Hz)，8.58-8.60(1H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d，J＝7.21Hz)，2.23(1H，dd，J＝7.81，17.09Hz)，2.34(1H，dd，J＝9.03，17.09Hz)，2.86-2.96(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.06，10.13Hz)，3.36(1H，dd，J＝6.35，10.13Hz)，4.45(1H，d，J＝8.55Hz)，5.48(1H，q，J＝7.21Hz)，7.26-7.36 (7H，m)，7.75(1H，dt，J＝1.71，7.69Hz)，8.62(1H，d，J＝3.91Hz).〔參考例33〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(619mg，1.93mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，620mg)，室溫、常壓下進行催化加氫20分鐘。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液中的溶劑。向殘留物的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(463mg，2.12mmol)和三乙胺(350μl，2.51mmol)，室溫下攪拌17小時。減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法(硅膠，40g)處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶3)洗脫，得到無色無定形的標題化合物〔F1〕750mg(87％)。
            
對于4-(R)-〔1-疊氮基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(50％)。〔F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.39(3H，d，J＝7.20Hz)，1.44(9H，s)，2.37-2.42(1H，m)，2.48-2.54(1H，m)，2.77-2.79(1H，m)，2.89-2.94(1H，m)，3.25-3.27(1H，m)，4.82-4.84(1H，m)，5.40(1H，q，J＝7.20Hz)，5.89(1H，d，J＝7.32Hz)，7.19-7.32(7H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.79，7.69Hz)，8.53(1H，d，J＝4.39Hz).[F2]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.24-2.26(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝8.33，10.04Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.61，10.04Hz)，4.72(1H，t，J＝8.33Hz)，5.46(1H，q，J＝7.10Hz)，5.61(1H，d，J＝8.33Hz)，7.19-7.34(7H，m)，7.64(1H，dt，J＝1.72，7.72Hz)，8.52-8.54(1H，m).〔參考例34〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(668mg，1.69mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(6.76ml，6.76mmol)后，室溫下攪拌16小時。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘留物溶解于80％含水乙醇(15ml)中，在三乙胺(1ml)存在的條件下，加熱回流4小時。放冷反應液后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(50ml)，用水(40ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠，20g)處理殘留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(95∶5)洗脫，得到白色晶體狀的標題化合物600mg(93％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(87％)。[F1]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，d，J＝6.43Hz)，1.47(9H，s)，1.67-1.70(1H，m)，2.23-2.35(4H，m)，2.67-2.69(1H，m)，2.86-2.91(1H，m)，3.13(1H，q，J＝6.43Hz)，4.62(1H，t，J＝6.00Hz)，6.35(1H，s)，7.10-7.13(1H，m)，7.13-7.33(6H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.16Hz).[F2]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝6.61Hz)，1.46(9H，s)，1.71-1.74(1H，m)，1.91-1.94(1H，m)，2.22-2.36(3H，m)，2.66(1H，s)，2.94-2.95(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，4.60-4.63(1H，m)，6.60-6.69(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.21-7.32(6H，m)，7.51(1H，dt，J＝1.71，7.72Hz)，8.47(1H，d，J＝4.16Hz)〔參考例35〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(648mg，1.70mmol)的二氯乙烷溶液(20ml)中滴加氯甲酸苯甲酯(728μl，5.09mmol)后，加熱回流30小時。減壓蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(硅膠，40g)處理殘留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(97∶3)洗脫，得到白色晶體狀的標題化合物500mg(72％)。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應(61％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.45(1H，m)，1.42(9H，s)，1.86-1.94(1H，m)，2.59-2.62(1H，m)，3.04-3.11(1H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.54-3.58(1H，m)，4.66-4.72(1H，m)，5.09(2H，s)，5.71-5.73(1H，m)，7.16-7.34(7H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.71，7.59Hz)，8.53(1H，d，J＝3.92Hz).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.58-1.67(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.27-3.55(4H，m)，4.70-4.80(1H，m)，5.10(1H，s)，5.12(1H，s)，5.71-5.78(1H，m)，7.17-7.36(7H，m)，7.60-7.63(1H，m)，8.55(1H，s).〔參考例36〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕(500mg，1.22mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，500mg)，室溫、常壓下進行催化加氫18小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，得到無色晶體狀的粗制標題化合物。不進行精制，直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應。〔實施例15〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.00mmol)的乙腈懸濁液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕(339mg，1.22mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下，加熱回流14小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％枸櫞酸(80ml)和飽和食鹽水(80ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(10ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗滌，過濾除去不溶物。向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×4)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物316mg(67％)。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.45-1.47(2H，m)，1.75-1.77(1H，m)，2.25-2.27(1H，m)，2.48-2.50(1H，m)，2.97-3.00(1H，m)，3.30-3.83(5H，m)，4.76(1H，br.d，J＝62.50Hz)，7.35-7.44(2H，m)，8.52(1H，t，J＝7.81Hz)，8.12(1H，s)，8.46(1H，d，J＝4.39Hz).  
            
熔點194-196℃元素分析值0.5H2O·0.5EtOH·C23H22F3N5O3理論值C，57.03；H，5.18；N，13.85.  
            
實測值C，57.03；H，5.11；N，13.85.〔實施例16〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(169mg，0.534mmol)的乙腈懸濁液(5ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.535mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下加熱回流19小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸櫞酸(40ml)和飽和食鹽水(40ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(5ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×5)洗滌。向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，室溫下攪拌1小時。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物136mg(54％)。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.52-1.54(3H，m)，2.49-2.51(2H，m)，3.41-3.86(6H，m)，4.69-4.77(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，8.17(1H，s)，8.46(1H，s).  
            
熔點178-180℃元素分析值0.75H2O·C23H22F3N5O3理論值C，56.73；H，4.86；N，14.38.  
            
實測值C，56.50；H，4.81；N，14.29.〔實施例17〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基)-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟環丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(F2D91-5400)向5-氨基-6，7-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(284mg，0.910mmol)的二甲基亞砜懸濁液(3ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(1. 00mmol)，在N-甲基哌啶(0.146ml，1.09mmol)存在的條件下，80℃下攪拌93小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(50ml)中，將其用10％枸櫞酸(50ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(硅膠，40g)處理殘留物，用氯仿∶甲醇(100∶0)至(98∶2)洗脫，減壓蒸餾除去洗脫部分的溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(5ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗滌。向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑后，用PTLC(Whatman，PLK5F，150)對殘留物進行粗精制，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用異丙醇重結晶精制，得到標題化合物70.0mg(16％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.02-1.11(1H，m)，1.46-1.59(2H，m)，2，20-2.26(1H，m)，2.23(3H，s)，2.58-2.61(1H，m)，3.13-3.  
            
17(1H，m)，3.45-3.64(3H，m)，3.87-3.92(2H，m)，4.78-4.83(1H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.85-7.87(1H，m)，8.27(1H，s)，8.45(1H，s).  
            
熔點127-129℃元素分析值1.25H2O·C24H25F2N5O3理論值C，58.59；H，5.63；N，14.23.  
            
實測值C，58.69；H，5.52；N，14.25.〔參考例37〕1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(3-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮氮氣環境中-78℃下，向3-溴吡啶(2.61ml，27.2mmol)的四氫呋喃溶液(200ml)中，滴加正丁基鋰(1.5mol/l四氫呋喃溶液；18.1ml，27.2mmol)后，攪拌10分鐘。再在-78℃下，滴加N-甲基-N-甲氧基1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(5.00g，18.1mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)后，攪拌30分鐘。向反應液中加入1mol/l鹽酸(100ml)，升溫至室溫后，用氯仿(200ml×2)萃取，用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠100g)處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶4)至(0∶100)洗脫，得到淡黃色油狀的標題化合物2.16g(41％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(3H，d，J＝7.32Hz)，2.82(2H，d，J＝7.32Hz)，3.20-3.27(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，5.51-5.55(1H，m)，7.26-7.47(6H，m)，8.21(1H，d，J＝8.06Hz)，8.81(1H，d，J＝4.39Hz)，9.09(1H，s).〔參考例38〕4-(R)-〔1-疊氮基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕冰冷條件下，向1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(3-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮(4.51g，15.3mmol)的甲醇(90ml)溶液中加入硼氫化鈉(580mg，15.3mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用飽和食鹽水(50ml)洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的合成中間體4-(R)-〔1-羥基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮3.88g(86％)。將其制成二氯甲烷(100ml)溶液，冰冷條件下，加入三乙胺(3.10ml，22.3mmol)和甲磺酰氯(1.52ml，19.7mmol)后，室溫下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(100ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入疊氮化鈉(2.49g，32.8mmol)，40℃下加熱14小時。用冰冷卻后，向反應液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用水(80ml×3)和飽和食鹽水(80ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠100g)處理殘留物。用正己烷∶乙酸乙酯(3∶5)至乙酸乙酯至氯仿∶甲醇(90∶10)洗脫，得到低極性的標題化合物〔F1〕976mg(23％)，接著得到高極性的標題化合物〔F2〕1.73g(41％)，均為無色油狀物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(3H，d，J＝7.08Hz)，2.54-2.64(3H，m)，2.82-2.86(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝5.86，10.01Hz)，4.44(1H，d，J＝7.33Hz)，5.48(1H，q，J＝7.08Hz)，7.21-7.62(6H，m)，7.64(1H，d，J＝6.10Hz)，8.54(1H，d，J＝1.95Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.47，4.86Hz).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝7.08Hz)，2.11-2.18(1H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.56-2.68(1H，m)，3.13-3.20(2H，m)，4.43(1H，d，J＝9.28Hz)，5.46-5.53(1H，m)，7.24-7.38(6H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.95，7.81Hz)，8.57(1H，d，J＝2.20Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.71，4.88Hz).〔參考例39〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕向4-(R)-〔1-疊氮基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(976mg，3.04mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，1.00g)，室溫、常壓下進行催化加氫1小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液的溶劑。向殘留物的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二碳酸叔丁酯(729mg，3.34mmol)和三乙胺(551μl，3.95mmol)，室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應液，用硅膠柱色譜法(硅膠，20g)處理殘留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(95∶5)洗脫，得到無色無定形的標題化合物〔F1〕654mg(54％)。
            
對于4-(R)-〔1-疊氮基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(36％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCI3)δ1.41(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.32Hz)，2.44-2.50(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.63-2.67(1H，m)，2.83-2.87(1H，m)，2.97-3.01(1H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.91-4.95(1H，m)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.32(6H，m)，7.55(1H，d，J＝7.81Hz)，8.52-8.55(2H，m).[F2]  ；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.17Hz)，2.13(1H，dd，J＝8.08，16.9Hz)，2.27(1H，dd，J＝8.57，16.4Hz)，2.61-2.65(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，4.62-4.66(1H，m)，4.77-4.81(1H，m)，5.48(1H，q，J＝7.17Hz)，7.26-7.36(6H，m)，7.54(1H，d，J＝7.35Hz)，8.54(2H，dd，J＝1.71，4.90Hz).〔參考例40〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕氮氣環境中冰冷條件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(612mg，1.55mmol)的四氫呋喃溶液(12ml)中滴加1M硼烷-四氫呋喃絡合物(7.74ml，7.74mmol)后，室溫下攪拌18小時。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘留物溶解于80％含水乙醇(20ml)中，在三乙胺(1ml)存在的條件下，加熱回流4小時。放冷反應液后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入氯仿(40ml)，用水(30ml)和飽和食鹽水(30ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(硅膠，10g)處理殘留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(97∶3)洗脫，得到白色晶體狀的標題化合物461mg(78％)。
            
對于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同樣進行反應(71％)。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.59Hz)，1.49(9H，s)，2.17-2.25(2H，m)，2.42-2.45(2H，m)，2.95-3.16(2H，m)，4.53-4.57(1H，m)，6.44-6.48(1H，m)，7.21-7.35(6H，m)，7.52-7.54(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝1.47，4.88Hz)，8.50(1H，s).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d，J＝6.59Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.04(2H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.36-2.41(2H，m)，3.14-3.21(2H，m)，4.53-4.56(1H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.26-7.35(6H，m)，8.35-8.39(2H，m).〔參考例41〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(105mg，0.275mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳催化劑(水分53.8％，105mg)，40℃、常壓下進行催化加氫23小時。過濾反應液，減壓蒸餾除去濾液的溶劑，得到無色晶體狀的粗制標題化合物。直接用于以下的反應。
            
對于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同樣進行反應(94％)。〔實施例18〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(87.0mg，0.275mmol)的乙腈懸濁液(3ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕(70mg，0.252mmol)，在三乙胺(0.3ml)存在的條件下，加熱回流19小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸櫞酸(40ml)和飽和食鹽水(40ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(2ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(2ml)后，用氯仿(30ml×4)洗滌，過濾除去不溶物。向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇-氨水重結晶精制，得到標題化合物65.1mg(54％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.32-1.38(2H，m)，1.54-1.58(1H，m)，2.19-2.21(1H，m)，2.30-2.35(1H，m)，2.79-2.81(1H，m)，3.  
            
08-3.10(1H，m)，3.34-3.69(41H，m)，4.77-4.81(1H，dm)，7.43(1H，d，J＝7.57Hz)，7.79(1H，d，J＝7.57Hz)，8.12(1H，s)，8.43-8.45(2H，m).熔點263-265℃(分解)元素分析值25H2O·C23H22F3N5O3理論值C，57.80；H，4.74；N，14.65.  
            
實測值C，57.62；H，4.81；N，14.30.〔實施例19〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔(1R.2S)-2-氟環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(156mg，0.493mmol)的乙腈懸濁液(5ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.461mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的條件下加熱回流19小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸櫞酸(40ml)和飽和食鹽水(40ml)對其進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(5ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×5)洗滌。向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性，再加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物。將其用乙醇重結晶精制，得到標題化合物71.5mg(32％)。1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.36-1.45(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)，2.42-2.47(1H，m)，3.40-3.81(6H，m)，4.95-5.01(1H，dm)，7.46(1H，d，J＝6.35Hz)，7.83(1H，d，J＝7.57Hz)，8.18(1H，s)，8.44-8.48(2H，m).  
            
熔點123-126℃元素分析值1H2O·C23H22F3N5O3理論值C，56.21；H，4.92；N，14.25.  
            
實測值C，56.43；H，4.87；N，14.05.〔實施例20〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6-氟-1-〔(1R.2S)-2-氟環丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸向5-氨基-6，7-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(427mg，1.33mmol)的二甲基亞砜懸濁液(3ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(1.60mmol)，在N-甲基哌啶(0.356ml，2.93mmol)存在的條件下，80℃下攪拌161小時。放冷后減壓蒸餾除去反應液的溶劑。將殘留物溶解于氯仿(100ml)中，將其用10％枸櫞酸(50ml)和飽和食鹽水(40ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。冰冷條件下，向殘留物中加入濃鹽酸(5ml)，再在室溫下加入1mol/l鹽酸水溶液(5ml)后，用氯仿(30ml×4)洗滌。向該鹽酸水溶液中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使液體顯堿性。向該懸濁液中加入濃鹽酸和1mol/l鹽酸，調節液體至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾除去溶劑后，用PTLC(Whatman，PLK5F，150)對殘留物進行粗精制，得到淡黃色晶體狀的粗制標題化合物100mg。將其用異丙醇重結晶精制，得到標題化合物62.2mg(10％)。
            
1H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ1.04-1.06(1H，m)，1.11-1.13(1H，m)，1.45-1.49(2H，m)，1.58-1.60(1H，m)，2.23(3H，s)，2.56-2.  
            
59(1H，m)，3.14-3.16(1H，m)，3.49-3.51(1H，m)，3.59-3.62(2H，m)，3.85-3.89(2H，m)，4.88-5.04(1H，dm)，7.46(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.34Hz)，8.27(1H，s)，8.45(1H，d，J＝4.89Hz)，8.51(1H，s).  
            
熔點213-215℃元素分析值0.5H2O·C24H25F2N5O3理論值C，60.24；H，5.48；N，14.64.  
            
實測值C，60.46；H，5.46；N，14.55.  
            
本發明化合物抗菌活性的測定方法按照日本化學療法學會指定的標準方法進行，其結果用MIC(μg/ml)表示于下表中。另外，作為本發明化合物的MIC值的比較，同時表示左氧氟沙星(LVFX)、環丙沙星(CPFX)和WO9623782中記載的5-氨基-7-〔3-(R)-〔1-(S)-氨基乙基〕吡咯烷-1-基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(對照藥1)的MIC值。表抗菌活性菌/化合物(實施例號)   1 2 34 56   810   11E.coli NIHJ≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003   0.006   ≤0.003  ≤0.003  ≤0.003S.flexneri 2A 5503   0.006  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003   0.013 0.006  ≤0.003  ≤0.003Pr.vulgaris 086010.1  0.025 0.025 0.0130.013   0.1   0.2  0.1  0.05K.pneumoniae TYPE1   0.05 0.013 0.025 0.0250.013   0.05  0.05 0.0130.025Ser.marcescens 10100 0.1  0.05  0.05  0.0250.025   0.1   0.2  0.1  0.05Ps.aaruginosa 32104  0.2  0.1   0.1   0.1  0.1 0.2   0.2  0.2  0.2Ps.aeruginosa 32121  0.1  0.025 0.05  0.05 0.025   0.1   0.1  0.1  0.05X.maltophilia llD 1275   0.1  0.025 0.025 0.05 0.025   0.1   0.2  0.05 0.05S.aureus FDA 209P  ≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003 ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003  ≤0.003S.epidermidis 56500≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003   0.006   ≤0.003  ≤0.003  ≤0.003Str.pyogenes G-360.013  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003 ≤0.003   ≤0.003  ≤0.0030.013E.faecalis ATCC 194330.05 0.008 0.013 0.0060.008   0.025 0.0250.0250.025S.aureus 870307  0.025  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003   0.013 0.0130.0060.025Str.pneumoniae J24   0.008  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003  ≤0.003 ≤0.003   ≤0.003  ≤0.0030.006菌/化合物(實施例號)   12  16171920   LVFXCPFX對照藥1E.coli NIHJ≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003 0.0060.013  ≤0.003   0.006S.flexneri 2A 5503 ≤0.003  ≤0.003 0.006   ≤0.003 0.0060.0250.006   0.006Pr.vulgaris 086010.0130.025 0.05  0.025 0.0250.13   ≤0.003   0.013K.pneumoniae TYPE1   0.0250.025 0.05  0.025 0.05 0.1  0.025   0.05Ser.marcescens 10100 0.0250.1   0.1   0.1   0.1  0.1  0.025   0.1Ps.aeruginosa 32104  0.1  0.2   0.2   0.2   0.2  0.2  0.050.1Ps.aeruginosa 32121  0.05 0.05  0.1   0.05  0.05 0.1  0.025   0.05X.maltophilia IID 1275   0.05 0.1   0.05  0.1   0.2  0.39 0.780.2S.aureusFDA 209P≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003   0.2  0.1   ≤0.003S.epidermidis 56500≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003   ≤0.0030.39 0.2   ≤0.003Str.pyogenesG-36   ≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003   ≤0.0030.2  1.56  ≤0.003E.faecalisATCC 19433 0.0060.013 0.025 0.025 0.0250.78 0.780.025S.aurous B70307 ≤0.003   0.006 0.013 0.025 0.05   ＞6.25 3.130.025Str.pneumoniae J24 ≤0.003  ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003   ≤0.0030.78 0.1   ≤0.003工業實用性本發明化合物是取代基R1為芳香族取代基的下式所示喹諾酮化合物， 進一步說，是下述2種結構式表示的喹諾酮化合物， 或 它對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，甚至各種耐藥性菌具有優良的抗菌活性，作為抗菌化合物有用。
            
權利要求
            
1.下述式(I)表示的化合物、其鹽以及它們的水合物， 式中，R1表示碳原子數6～10的芳基或雜芳基，該雜芳基為5元環或6元環，可以含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子，這些芳基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基、碳原子數1至6的烷硫基、碳原子數2至6的烷氧基羰基、碳原子數2至5的酰基和雜芳基(該雜芳基為5元環或6元環，含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子)中的1個以上基團作為取代基，其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和雜芳基也可以具有選自鹵素原子、羥基、碳原子數1至6的烷氧基和碳原子數1至6的烷硫基中的1個以上基團作為取代基，而且，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至5的酰基和碳原子數2至5的烷氧基羰基中的1或2個基團作為取代基，R2和R3分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，該烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數1至6的烷硫基和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R4、R5和R6分別獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、氨基甲酰基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子和碳原子數1至6的烷氧基中的1個以上基團作為取代基，R7和R8分別獨立地表示氫原子或碳原子數1至6的烷基，Q表示下式表示的部分結構， 式中，R9表示碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數1至6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數3至6的環狀烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數1至6的烷氧基或碳原子數1至6的烷基氨基，R10表示氫原子或碳原子數1至6的烷硫基，該R10與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基，R11表示氫原子、氨基、羥基、巰基、鹵代甲基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至6的酰基中的1或2個基團作為取代基，R11為氨基、羥基或巰基的場合，也可以被保護基保護，X1表示鹵素原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)表示的部分結構， 式中，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至6的烯基、碳原子數2至6的炔基或碳原子數1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有選自甲酰基、碳原子數1至6的烷基和碳原子數2至5的酰基中的1或2個基團作為取代基，而且，該X2與上述R9也可以與母核的一部分連成一體，形成環狀結構，這樣形成的環也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為成環原子，而且該環也可以具有碳原子數1至6的烷基作為取代基，A2和A3分別表示氮原子或碳原子，A2和A3以及與之結合的碳原子形成下述部分結構＞C＝C(-A1＝)-N(-R9)-或下述部分結構＞N-C(-A1＝)＝C(-R9)-Y表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲氨基乙基、5-二氫化茚基、肽基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子數1至6的烷基、碳原子數2至7的烷氧基甲基或由碳原子數1至6的亞烷基與苯基構成的苯基烷基。
            
2.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q具有下述2種結構式表示的結構， 或 式中，A1、R9、R10、R11、X1和Y與上述定義相同。
            
3.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q具有下式表示的結構， 式中，A1、R9、R10、R11、X1和Y與上述定義相同。
            
4.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基。
            
5.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基。
            
6.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-7-基。
            
7.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-8-氯-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
8.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
9.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
10.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
11.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
12.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
13.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
14.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
15.如權利要求1所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中Q為5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-環丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
            
16.如權利要求1至15中任意一項所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基。
            
17.如權利要求16所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基，其芳基部分為苯基或萘基。
            
18.如權利要求1至15中任意一項所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的雜芳基。
            
19.如權利要求18所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)中R1為可以具有取代基的雜芳基，其雜芳基部分為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基。
            
20.如權利要求1至19中任意一項所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，式(I)的化合物為立體化學上單一的化合物。
            
21.如權利要求1、2、3、16、17、18或19所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R9為具有鹵素原子作為取代基的環丙基。
            
22.如權利要求21所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基為1，2-順-鹵代環丙基。
            
23.如權利要求22所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基為立體化學上單一的基團。
            
24.如權利要求23所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基為(1R，2S)-2-鹵代環丙基。
            
25.如權利要求24所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，具有鹵素原子作為取代基的環丙基的鹵素原子為氟原子。
            
26.如權利要求1至25中任意一項所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R4、R5、R6、R7和R8均為氫原子。
            
27.如權利要求26所述的化合物、其鹽以及它們的水合物，其中，R1為可以具有取代基的碳原子數6至10的芳基，或含有1個至4個從氮原子、氧原子和硫原子中任選的雜原子的為5元環或6元環的可以具有取代基的雜芳基。
            
28.一種藥物，其特征在于含有權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分。
            
29.一種抗菌藥，其特征在于含有權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分。
            
30.一種感染癥的治療藥，其特征在于含有權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分。
            
31.一種疾病的治療方法，其特征在于給予權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物。
            
32.一種感染癥的治療方法，其特征在于給予權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物。
            
33.一種藥物的生產方法，其特征在于配合權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分。
            
34.一種抗菌藥的生產方法，其特征在于配合權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分。
            
35.一種感染癥治療藥的生產方法，其特征在于配合權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物作為有效成分。
            
36.權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物在藥物生產中的應用。
            
37.權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物在抗菌藥生產中的應用。
            
38.權利要求1至28中任意一項所述的化合物、其鹽或它們的水合物在感染癥治療藥生產中的應用等。
            
全文摘要
            
提供一種對包括耐藥性菌在內的各種菌具有強效抗菌力的喹諾酮衍生物,它是下式表示的化合物、其鹽或它們的水合物,其中取代基R
            
文檔編號C07D498/06GK1350527SQ00807357 
            
公開日2002年5月22日 申請日期2000年3月9日 優先權日1999年3月10日
            
發明者竹村真, 高橋壽, 川上勝浩, 武田聰之, 宮內理江 申請人:第一制藥株式會社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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