C16不飽和的fp選擇性前列腺素類似物的制作方法

專利名稱：C16不飽和的fp選擇性前列腺素類似物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的天然前列腺素的類似物。具體地說，本發明涉及新的前列腺素F類似物。本發明還涉及所述新前列腺素F類似物的使用方法。優選用途包括用于治療骨科疾病和青光眼。
背景技術：
天然前列腺素(PGA，PGB，PGE，PGF和PGI)屬于C-20不飽和脂肪酸。PGF2α，即天然人前列腺素F，其特征在于碳脂環的C9和C11上是羥基，C5和C6之間是順式雙鍵，C13和C14之間是反式雙鍵。因此，PGF2α的結構式為 本領域已經有了天然前列腺素F的類似物。例如，1977年5月17日Bindra和Johnson的美國專利4,024,179，公開于1976年7月1日Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利DT-002,460,990；1978年12月5日Hayyashi，kori和Miyake的美國專利4,128,720；1977年3月8日Hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利4,011,262；1973年12月4日Bergstrom和Sjovall的美國專利3,776,938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療用前列腺素和前列環素類似物的合成”，化學評論，第93卷(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincoln，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素I。PG1系列”，前列腺素，第9卷，第1期(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck和U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“黃體溶解性前列腺素合成方法與生物活性”，前列腺素，第17卷，第2期(1979)，pp.301-311；C.Liliebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，藥物化學雜志，第38卷，第2期(1995)，pp.289-304。
已知天然前列腺素有多種藥學特性。例如前列腺素能松弛平滑肌，引起血管舒張和支氣管舒張，能抑制胃酸分泌，抑制血小板凝結，降低眼內壓，引產。雖然天然前列腺素是根據其對特定前列腺素受體的活性進行表征，但它們對任何一種特定前列腺素受體一般都沒有特異性。所以，天然前列腺素在全身性使用時會引起例如炎癥和表面刺激等副作用。普遍認為，天然前列腺素在體內釋放后被迅速代謝，使它們的作用局限于一個區域。這能避免前列腺素激活全身前列腺素受體，因而象全身性給予天然前列腺素時那樣引起副作用。
已知前列腺素，尤其是E類前列腺素(PGE)是骨吸收的強刺激劑。PGF2α也是骨吸收的刺激劑，但效力不及PGE2。此外，已知與PGE2相比，PGF2α對骨形成幾乎沒有作用。現在認為，PGF2α對骨吸收、骨形成和骨細胞復制的作用是內源性PGE2生成增強介導的。
由于天然前列腺素具有廣泛的藥學特性，但全身性給藥時有副作用，所以一直希望能制備出對一個或數個受體具有特異性的天然前列腺素的類似物。本領域已經開發出許多此類類似物。雖然已有許多前列腺素類似物，但仍需要效力和選擇性更高的前列腺素類似物用于治療多種疾病。
發明概述本發明提供新的PGF類似物。具體地說，本發明涉及具有以下結構通式的化合物 結構式A其中的R1，R2，X和Z如后文所述。
本發明還包括以上通式的光學異構體，非對映異構體和對映異構體，以及它們的藥學上認可的鹽，可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。
本發明化合物可用于治療多種疾病，例如骨科疾病和青光眼。于是，本發明還提供包含以上化合物的藥物組合物。本發明還提供用本發明化合物或組合物治療骨科疾病和青光眼的方法。
本發明的詳細描述術語和定義“烴基”表示具有1-18個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，以1-12個碳原子為佳，1-6個更好，1-4個最好。烴鏈可以是直鏈或支鏈。較好的支鏈烴基具有1到2個分支，以1個為佳。較好的是飽和烴鏈。不飽和烴基含有一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。優選的不飽和烴基含一個或多個雙鍵或一個三鍵，更好的是含一個雙鍵。烴鏈可以是非取代的，或被1-4個取代基取代。優選的是單取代、二取代或三取代烴基。取代基可以是低級烴基，鹵素，羥基，芳氧基(例如苯氧基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，羧基，單芳環(例如苯基)，單雜芳環，單脂肪環，單雜脂肪環，和氨基。
“低級烴基”指含1-6個碳原子的烴鏈，以1-3個為佳。
“芳環”即芳性烴環。芳環包括單環和稠雙環系統。單芳環的環內含約5-10個碳原子，以5-7個為佳，5-6個最好。雙芳環的環系統內含約8-12個碳原子，以9-10個為佳。雙芳環包括其中之一為芳環的系統。優選的是兩環都為芳性的環系統。芳環可以是非取代，或被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵烴基，苯基，苯氧基，或以上所述的組合。優選的取代基包括鹵素和鹵烴基。優選的芳環包括萘基和苯基。最好是苯基。
“碳脂環”指飽和或不飽和烴環。碳脂環不是芳性的。碳脂環是單環。碳脂環的環內含約4-10個碳原子，以4-7個為佳，5-6個最好。碳脂環可以是非取代的，也可被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵烴基，苯基，苯氧基，或以上所述的組合。優選的取代基包括鹵素和鹵烴基。優選的碳脂環包括環戊基，環己基，環己烯基，環庚基和環辛基。更好的碳脂環包括環己基，環庚基和環辛基。
“鹵素”指氟、氯、溴、碘。以氟、氯和溴為佳，氯和氟更好，尤其是氟。
“鹵烴基”指被一個或多個鹵素取代的直鏈、支鏈或環烴基。所述鹵烴基以C1-12為佳，C1-6更好，尤其是C1-3。優選的鹵素取代基是氟和氯。最好的鹵烴基是三氟甲基。
“雜烴基”指含碳原子和至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中，任兩雜原子不毗鄰。雜烴鏈的鏈內含1-18個原子(包括碳原子和雜原子)，以1-12個為佳，1-6個更好，1-4還要好。雜烴鏈可以是支鏈或直鏈。優選的分支雜烴鏈有1到2個分支，以1個為佳。優選的雜烴基是飽和的。不飽和雜烴基含一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。優選的不飽和雜烴基含1到2個雙鍵或1個三鍵，只含1個雙鍵更好。雜烴鏈可以是非取代的，或被1-4個取代基取代。優選的取代雜烴基是單取代、二取代或三取代的。取代基可以是低級烴基，鹵素，羥基芳氧基(例如苯氧基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，羧基，單芳環(例如苯基)，單雜芳環，單碳脂環，單雜脂環，和氨基。
“低級雜烴基”指含有1-6個鏈內原子的烴鏈，以1-3個為佳。
“雜芳環”指環內含碳原子和1-4個雜原子的芳環。雜環包括單環和稠雙環系統。單雜芳環的環內含5-10個原子(包括碳原子和雜原子)，以5-7個為佳，5-6個最好。雙雜芳環包括僅其中一環為芳性的系統。優選的是兩環都為芳性的雙雜芳環系統。雙雜芳環含8-12個環內原子，最好是9或10個。雜芳環可以是非取代的，或被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素、氰基、羥基、雜烴基、鹵烴基、苯基、苯氧基，或以上取代基的組合。其中優選的是鹵素、鹵代烴基和苯基。優選的單雜芳環包括噻吩基，噻唑基，嘌呤基，嘧啶基，吡啶基，和呋喃基。更好的包括噻吩基，呋喃基和吡啶基。最好的是噻吩基。優選的雙雜芳環包括苯并[β]噻唑基，苯并[β]噻吩基，喹啉基，喹喔啉基，苯并[β]呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，吲哚基和苯鄰甲內酰胺基(anthranilyl)。更好的雙雜芳環包括苯并[β]噻唑基，苯并[β]噻吩基和苯并噁唑基。
“雜原子”指氮、硫或氧原子。含多個雜原子的基團所含的雜原子可以不同。
“雜脂環”指環內含碳原子和1-4個雜原子的飽和或不飽和環，其中環內任2個雜原子不相鄰，連接雜原子的環內碳原子不再連有羥基、氨基或巰基。雜脂環不是芳性的。雜脂環是單環。雜脂環含約4-10個環原子(包括碳原子和雜原子)，以4-7個為佳，5-6個最好。雜脂環可以是非取代的，或被1-4個取代基環上取代。取代基可以是鹵素、氰基、烴基、雜烴基、鹵烴基、苯基、苯氧基或以上所述的組合。優選的取代基包括鹵素和鹵烴基。優選的雜脂環包括piperzyl，嗎啉基，四氫呋喃基，四氫吡喃基和哌啶基。
“苯基”指非取代或被1-4個取代基取代的單芳環。取代基可以稠合，但不可以橋連，并可取代在苯環的鄰位、間位或對位，或以上所述的組合。取代基可以是鹵素、酰基、氰基、烴基、雜烴基、鹵烴基、苯基、苯氧基或以上所述的組合。苯環上優選的取代基包括鹵素和鹵烴基，最好的是鹵素。苯環上優選的取代方式是鄰位或間位取代，最好是間位取代。化合物本發明包括具有以下結構的化合物 結構式A以上結構中，R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，CH2OH，S(O)2R3，C(O)NHR3，C(O)NHS(O)2R4，或四唑；其中，R3是烴基，雜烴基，碳脂環，雜脂環，單芳環或單雜芳環，R4是烴基，雜烴基，碳脂環，雜脂環，單芳環或單雜芳環；優選的R3是甲基，乙基和異丙基。優選的R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，C(O)NHR3和四唑，最好的是CO2H和CO2R3。
以上結構中，R2是H或低級烴基，最好是H。
以上結構中，X是C≡C，或單鍵。
以上結構中，Z是芳環或雜芳環，條件是，當Z是雜芳環時，X是單鍵，Z通過環上碳原子與C15相連。當X是C≡C時，Z優選單芳環。當X是C≡C時，更好的Z是呋喃基，噻吩基和苯基。當X是單鍵時，Z優選二環雜芳環。
本發明還包括以上結構的異構體，非對映異構體和對映異構體。因此，在沒有指明立構中心的立體化學時，兩種差向異構體都包含在內。本發明化合物中此類立構中心的立體化學以類似于天然PGF2α的為佳。
綜上所述可以發現，根據官能團“X”可將本發明化合物分為兩類，即以下結構式A1(X是C≡C)和結構式A2(X是單鍵)。 結構式A1 結構式A2已發現，本發明的新PGF類似物能治療骨科疾病，尤其是需要顯著增加骨質量、骨體積和骨強度的那些。出人意料的是，本發明化合物與已知骨病療法相比，具有以下優點1)通過形成新的小梁增加小梁數；2)增加骨質量和體積的同時保持更接近正常的骨更新速度；和/或3)增強骨內膜表面處的骨形成，但不增加皮質空隙度。
為了測定和評價藥學活性，用多種本領域己知的動物試驗對本發明化合物進行了檢測。例如，可以按照專用于檢測化合物增加骨體積、質量或密度的試驗來檢驗本發明化合物的骨活性。此類試驗的例子之一是摘除卵巢的大鼠試驗。
在摘除卵巢大鼠試驗中，摘除6月齡大鼠的卵巢，2個月后，每日皮下給予一次待測化合物。研究結束時，用雙能X光吸光測定法(DXA)或外周定量計算機化斷層X射線照相(pQCT)或顯微計算機化斷層X射線照相(mCT)測定骨質量和/或密度。或者，可用靜態和動態組織形態測定法來測定骨體積和骨形成的增加。
可用專用于測定被測化合物降低眼內壓能力的試驗來驗證對青光眼的藥學活性。此類試驗的例子參見C.Liljebres，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，藥物化學雜志，第38卷，第2期(1995)，pp.289-304。
可通過常規有機合成方法來制造本發明化合物。以下總反應方案所描述的是一種優選的合成方法。 方案I其中，R1、R2、X和Z如前所述。作為方案I起始物的7[3-(R)-羥基-5-氧-1-環戊烯-1-基]庚酸甲酯(S1a)是購買的(可購自例如Sumitomo Chemical或CaymanChemical)。
用合適的保護基保護7-[3-(R)-羥基-5-氧-1-環戊烯-1-基]庚酸甲酯(S1a)的C11醇。優選的保護基是甲硅烷基。以上方案中，7-[3-(R)-羥基-5-氧-1-環戊烯-1-基]庚酸甲酯(S1a)在硅烷化溶劑中與硅烷化試劑和堿反應。優選的硅烷化試劑包括叔丁基二甲基氯甲硅烷和三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，最好是三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。優選的堿包括三乙基胺，三甲基胺和2，6-二甲基吡啶，更好的是三乙基胺和2，6-二甲基吡啶，最好是2，6-二甲基吡啶。優選的溶劑包括鹵代烴溶劑，最好是二氯甲烷。反應宜在-100℃至100℃之間進行，以-80℃至80℃為佳，-70℃至23℃最好。
用常規方法分離生成的硅烷化化合物。此類方法包括但不限于萃取，溶劑蒸發，蒸餾和結晶。較好的是，分離后真空蒸餾純化所述的硅烷醚。
然后該硅烷化化合物與銅酸鹽反應，銅酸鹽由合適的溴烯烴通過Grignard反應而成，參見H.O.House等，“碳負離子化學生成鋰有機銅酸鹽的方便前體”，有機化學雜志Vol.40(1975)，pp.1460-69；和P.Knochel等，“鋅和銅卡賓體是有效的選擇性a′/d′多偶聯試劑”，美國化學協會雜志111(1989)p.6474-76。優選的溴烯烴包括4-溴-1-丁烯、4-溴-1-丁炔，4-溴-2-甲基-1-丁烯和4-溴-2-乙基-1-丁烯。溴烯烴最好是4-溴-1-丁烯。優選的溶劑包括醚類，其中優選乙醚和四氫呋喃，最好是四氫呋喃。可在100℃至23℃形成Grignard試劑，以85℃至30℃為佳，最好是75℃至65℃。反應時間以1-6小時為佳，2-5小時更好，3-4小時最好。
一旦Grignard試劑形成后，即由烯基鎂形成銅酸鹽。形成銅酸鹽的溫度為-100℃至0℃，以-80℃至-20℃為佳，更好的是-75℃至-50℃。優選的反應時間為30分鐘至6小時，以45分鐘至3小時為佳，最好是1小時至1.5小時。
由此形成的烯烴用常規技術來分離。這些方法包括但不限于萃取，溶劑蒸發，蒸餾和結晶。較好的是，在硅膠柱(Merck，230-400目)上，以10％EtOAc/己烷為洗脫劑，進行快速層析來純化該烯烴。然后，該烯烴與氫化物還原劑和極性質子溶劑反應，生成C-9醇。優選的還原劑包括氫化鋰鋁，硼氫化鈉和L-selectride，更好的是硼氫化鈉和L-selectride，最好是硼氫化鈉。優選溶劑包括甲醇，乙醇和丁醇，最好是甲醇。還原反應在-100℃至23℃之間進行，以-60℃至0℃為佳，最好是-45℃至-20℃。
用常規方法分離出所得的醇。此類方法包括但不限于萃取、溶劑蒸發、蒸餾和重結晶。優選在硅膠(Merck，230-400目)上，以20％EtOAc/己烷為洗脫液，通過快速層析來純化醇。
可如前所述對所得的醇進行保護。此處優選的硅烷化試劑仍是叔丁基二甲基氯甲硅烷和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。最好是三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。優選的堿包括三乙基胺，三甲基胺和2，6-二甲基吡啶。更好的是三乙基胺和2，6-二甲基吡啶。最好是2，6-二甲基吡啶。優選的溶劑包括鹵代烴溶劑，最好是二氯甲烷。反應可在-100-100℃進行，以-80-80℃為佳，最好是-70-23℃。
用常規方法分離生成的甲硅烷化化合物。此類方法包括但不限于萃取、溶劑蒸發、蒸餾或重結晶。較好的是，分離后真空蒸餾純化甲硅烷基醚。
然后，用某種形式的鋨和高碘酸鈉，在能夠溶解這兩者的溶劑中處理被保護的醇。優選的鋨形式包括四氧化鋨和鋨酸鉀。優選的溶劑系統包括乙酸與水的1∶1混合物，以及水、乙酸與THF的1∶1∶2混合物。處理的結果得到醛S1b。
用常規方法分離化合物S1b。這些方法包括但不限于萃取、溶劑蒸發、蒸餾和重結晶。優選在硅膠(Merck，230-400目)上，以20％EtOAc/己烷為洗脫液，通過快速層析來純化S1b。
重要中間產物醛S1b可與多種不飽和碳親核體反應生成C-9和C-11被保護的13，14-二氫-16-四去甲前列腺素F1α衍生物S1c。
與炔親核試劑的反應宜在-80-0℃間進行，以-80--20℃為佳，-80--40℃更好。該反應的優選堿包括正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰和二異丙基氨化鋰(LDA)，最好的是正丁基鋰。該反應的優選溶劑是醚溶劑，包括乙醚和四氫呋喃，以四氫呋喃最佳。對雜環親核試劑來說，優選的溶劑是醚，以乙醚、丁醚和四氫呋喃為佳，以四氫呋喃為最佳。
然后可用已知方法進行化合物S1c的去保護。分離后得到13，14-二氫-15-取代-15-五去甲前列腺素F1α衍生物，如結構式I所示。結構式I代表的化合物可參見實施例1-43。
用已知方法，可由化合物S1c即C9和C11被保護的13，14-二氫-16-四去甲前列腺素F1α衍生物直接制得結構式II所示的化合物。例如，甲酯S1c與胺或羥基胺縮合可生成結構式II所示的化合物。結構式II代表的化合物可參見實施例44-47。可用常規方法分離上述化合物。這些方法包括但不限于萃取、溶劑蒸發、蒸餾和結晶。
以下非限定性實施例說明本發明的化合物、組合物和用途。
實施例用1H和13C NMR、元素分析、質譜、高分辨率質譜和/或IR光譜分析化合物。
通常，使用惰性溶劑(以無水的為佳)，例如，鈉和二苯甲酮蒸餾得到四氫呋喃(THF)，氫化鈣蒸餾得到二異丙基胺，其它溶劑都是購買的適當級別的商品。層析在適當的硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上進行。在玻載硅膠板(200-300目；J.T.Baker)上進行薄層層析，并用5％磷鉬酸的EtOH溶液，或用鉬酸銨/硫酸高鈰在10％H2SO4水溶液中所成的溶液，UV光下顯示。
實施例113，14-二氫-15-Z-(硫茚基)-五去甲前列腺素F1α的制備 a.7-(2-氧-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊-1-烯基)庚酸甲酯(S2b)在-78℃，向7-[3-(R)-羥基-5-氧-1-環戊烯-1-基]庚酸甲酯S2a(1當量)的CH2Cl2溶液中用15分鐘滴加2，6-二甲基吡啶(1.3當量)。將溶液保溫在-78℃。用15分鐘滴加TBDMS三氟甲磺酸酯(Triflate)(1.2當量)的CH2Cl2溶液。將反應逐漸升至室溫，并室溫攪拌15小時。加入10％HCl水溶液，分層。用CH2Cl2萃取水層，合并有機層。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。殘留物經真空(10mmHg)蒸餾，得甲硅烷基醚S2b。b.7-(5-丁-3-烯基-2-羥基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊基)庚酸甲酯(S2c)室溫下，向Mg粉末(2當量)的THF漿中加入晶體碘(催化劑l2)，并用10分鐘滴加1-溴丁烯(2當量)。反應在加入過程中不斷放熱。加完后，回流3小時，冷卻至室溫。用THF稀釋該Grignard試劑，在-78℃，通過套管加到配有機械攪拌的三頸燒瓶中，其中已加有溶于THF/DMS 1∶1溶液的CuBr.DMS(2當量)。加入Grignard試劑(約20分鐘)后，-78℃攪拌反應1小時。反應此時呈暗紅色。然后用25分鐘滴加酮S2b(1當量)的THF溶液。-78℃攪拌反應15分鐘，然后經2小時緩慢升至室溫。用NH4Cl水溶液終止反應，通宵蒸發過量的DMS。將反應液在鹽水/CH2Cl2之間分配，分層。用CH2Cl2反萃水層，合并有機層，干燥(Na2SO4)。真空去除溶劑，殘留物經SiO2(10％己烷/EtAOc)層析得S2c的酮前體。
將該S2c的酮前體(1當量)溶于MeOH，冷卻至-40℃。用10分鐘分批加入硼氫化鈉(0.9當量)。加完后，-40℃攪拌反應13小時，然后在-78℃反應12小時。用水終止反應，在鹽水/CH2Cl2之間分配，分層。用CH2Cl2反萃水層，合并有機層，干燥(Na2SO4)。真空去除溶劑，殘留物經SiO2(30％EtAOc/己烷)層析得醇S2c。c.7-(5-丁-3-烯基-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊基)庚酸甲酯(S2d)將醇S2c(1當量)溶于CH2Cl2，冷卻至0℃，用15分鐘滴加2，6-二甲基吡啶(1.3當量)。溶液保溫在-78℃，用15分鐘滴加TBDMS三氟甲磺酸酯(1.2當量)的CH2Cl2溶液。將反應逐漸升至室溫，并攪拌15小時。加入10％HCl水溶液，分層。用CH2Cl2萃取水層，合并有機層。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。殘留物經層析(10％ EtOAc/己烷)得甲硅烷基醚S2d。d.7-(5-(3-氧丙烷基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊基)庚酸甲酯(S2e)在50ml的園底燒瓶中加入過碘酸鈉(2當量)和10ml水。攪拌至過碘酸鹽完全溶解。然后加入等量冰醋酸，接著加入2份四氫呋喃。最后加入幾摩爾百分比的鋨酸鉀，接著加入烯S2d(1當量)。在室溫氮氣氛下攪拌反應，用TLC監測反應。當TLC顯示不再有起始物時，用鹽水終止反應，并用4∶1的乙酸乙酯/己烷萃取。有機相用鹽水洗至中性，硫酸鈉干燥，并濃縮。經柱層析(7∶3 己烷∶乙酸乙酯)后得S2e。e.7-(5-(3-羥基-3-硫茚基-丙烷基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊基)庚酸甲酯(S2f)將S2e溶于數毫升的無水THF，將此溶液滴加到-78℃硫茚基陰離子鋰(正丁基鋰與硫代茚在-78℃反應而成)的THF溶液中(裝于一50ml圓底燒瓶中)。攪拌反應，直至TLC顯示反應完成。在-78℃用飽和氯化銨溶液終止反應，用4∶1的乙酸乙酯與己烷混合物萃取。有機層用鹽水洗滌至pH中性，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。經柱層析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得S2f。f.13，14-二氫-15-(硫茚基)-15-五去甲前列腺素F1α(S2g)在一園底小燒瓶中加入甲酯S2f和3ml CH3CN。然后加入0.1ml HF/吡啶(0.1mmol，1當量)，同時將燒瓶由0℃升至室溫。21℃反應3小時后，用飽和NaCl水溶液終止反應。用CH2Cl2萃取水層3次。合并有機層，用1N HCl洗滌三次，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。柱層析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得澄清油狀物。將該油狀物加入數毫升3∶1的THF∶水溶液中，將燒瓶冷卻至0℃。加入過量(2.5當量)氫氧化鋰，移走冰浴，室溫下攪拌反應過夜。在反應混合物中加入二氯甲烷和飽和檸檬酸，水層用二氯甲烷洗滌3次，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘留物經層析(二氯甲烷/甲醇/乙酸9.6/0.4/0.015)，得S2g。
實施例2-22代之以合適的起始物，參照實施例1來制備實施例2-22。本領域技術人員能夠適當改變反應的溫度、壓力、氣氛、溶劑或順序。此外，本領域技術人員可適當用保護基阻斷副反應或提高得率。有機化學技術人員均可方便的實施所有以上修改，因此，這些都屬于本發明范圍之內。
實施例213，14-二氫-15-(2-苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例313，14-二氫-15-(7-氟苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例413，14-二氫-16-炔基-17-(2，5-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例513，14-二氫-16-炔基-17-(2，3-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例613，14-二氫-16-炔基-17-(3，5-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例713，14-二氫-16-炔基-17-(3，4-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例813，14-二氫-15-(6-氟硫茚基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例913，14-二氫-16-炔基-17-(2，4-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例1013，14-二氫-16-炔基-17-(3-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α甲酯 實施例1113，14-二氫-16-炔基-17-(2-氟-4-甲基苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例1213，14-二氫-16-炔基-17-(4-氯苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例1313，14-二氫-16-炔基-17-苯基-17-三去甲前列腺素F1α異丙酯 實施例1413，14-二氫-16-炔基-17-(4-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α乙酯 實施例1513，14-二氫-15-(5-氟苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α異丙酯 實施例1613，14-二氫-16-炔基-17-(2-氯苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例1713，14-二氫-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α甲酯 實施例1813，14-二氫-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例1913，14-二氫-16-炔基-17-(4-苯基苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例2013，14-二氫-16-炔基-18-苯基-18-二去甲前列腺素F1α 實施例2113，14-二氫-16-炔基-17-(4-甲基苯基)-17-三去甲前列腺素F1α 實施例2213，14-二氫-16-炔基-18-(2-氟苯基)-18-二去甲前列腺素F1α 實施例2313，14-二氫-15-苯基-15-五去甲前列腺素F1α的制備 a.7-(5-(3-羥基，3-苯基-丙基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊基)庚酸甲酯(S3a)將實施例1中的醛S2e溶于數毫升無水THF，將其加入-78℃的Grignard試劑(鎂與溴代苯0℃縮合而成)THF溶液中(裝于一50ml圓底燒瓶中)。攪拌反應，直至TLC顯示反應完成。在-78℃用氯化銨飽和溶液終止反應，用4∶1的乙酸乙酯∶己烷萃取。有機層用鹽水洗滌至pH中性，硫酸鈉干燥，濃縮。經柱層析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得S3a。b.13，14-二氫-15-苯基-15-五去甲前列腺素F1α(S3b)在一圓底小燒瓶中加入甲酯S3a和3ml CH3CN，以及0.1ml HF/吡啶(0.1mmol，1當量)，同時將燒瓶由0℃升至室溫。21℃反應3小時后，用飽和NaCl水溶液終止反應。用CH2Cl2萃取水層3次。合并有機層，用1N HCl洗滌三次，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。柱層析(97∶3的二氯甲烷∶甲醇)得澄清油狀物。將該油狀物加入數毫升3∶1的THF∶水溶液中，將燒瓶冷卻至0℃。加入過量(2.5當量)氫氧化鋰，移走冰浴，室溫下攪拌反應過夜。在反應混合物中加入二氯甲烷和飽和檸檬酸，水層用二氯甲烷洗滌3次，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘留物經層析(二氯甲烷/甲醇/7酸9.6/0.4/0.015)，得S3b。
實施例24-35代之以合適的起始物，參照實施例23來制備實施例24-35。本領域技術人員能夠適當改變反應的溫度、壓力、氣氛、溶劑或順序。此外，本領域技術人員可適當用保護基阻斷副反應或提高得率。有機化學技術人員均可方便的實施所有以上修改，因此，這些都屬于本發明范圍之內。
實施例2413，14-二氫-15-(4-甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例2513，14-二氫-15-(4-三氟甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例2613，14-二氫-15-(3-三氟甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例2713，14-二氫-15-(2-氟苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例2813，14-二氫-15-(3，5-二氟苯基)-15-五去甲前列腺素F1α乙酯 實施例2913，14-二氫-15-(3-氯-4-氟-6-甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3013，14-二氫-15-(3-吡啶基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3113，14-二氫-15-(2-氯苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3213，14-二氫-15-(4-苯基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3313，14-二氫-15-S-(2-氟苯基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3413，14-二氫-15-S-(2-氟代萘基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3513，14-二氫-15-(2-氟-4-吡啶基)-15-五去甲前列腺素F1α異丙酯 實施例3613，14-二氫-15-(6-甲基萘-2-基)-15-五去甲前列腺素F1α的制備 a.7-(5-(3-羥基，(4-甲基-2-萘基)-丙基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)環戊基)庚酸甲酯(S4a)將實施例1中的醛S2e溶于數毫升無水THF，將其加入-78℃的萘基陰離子(叔丁基鋰與溴代萘在-78℃反應生成)無水THF溶液中(裝于一50ml圓底燒瓶中)。攪拌反應，直至TLC顯示反應完成。在-78℃用氯化銨飽和溶液終止反應，用4∶1的乙酸乙酯∶己烷萃取。有機層用鹽水洗滌至pH中性，硫酸鈉干燥，濃縮。經柱層析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得S4a。b.13，14-二氫-16，17-脫氫-15-(6-甲基-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α(S4b)在一圓底小燒瓶中加入甲酯S4a和3ml CH3CN，以及0.1ml HF/吡啶(0.1mmol，1當量)，同時將燒瓶由0℃升至室溫。21℃反應3小時后，用飽和NaCl水溶液終止反應。用CH2Cl2萃取水層3次。合并有機層，用1N HCl洗滌三次，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。柱層析(97∶3的二氯甲烷∶甲醇)得澄清油狀物。將該油狀物加入數毫升3∶1的THF∶水溶液中，將燒瓶冷卻至0℃。加入過量(2.5當量)氫氧化鋰，移走冰浴，室溫下攪拌反應過夜。在反應混合物中加入二氯甲烷和飽和檸檬酸，水層用二氯甲烷洗滌3次，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，殘留物經層析(二氯甲烷/甲醇/乙酸9.6/0.4/0.015)，得S4b。
實施例27-42代之以合適的起始物，參照實施例36來制備實施例27-42。本領域技術人員能夠適當改變反應的溫度、壓力、氣氛、溶劑或順序。此外，本領域技術人員可適當用保護基阻斷副反應或提高得率。有機化學技術人員均可方便的實施所有以上修改，因此，這些都屬于本發明范圍之內。
實施例3713，14-二氫-15-(苯并[b]噻吩-5-基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3813，14-二氫-15-(6-苯并噻唑-5-基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例3913，14-二氫-15-(苯并[b]呋喃-5-基)-15-五去甲前列腺素F1α甲酯
實施例4013，14-二氫-15-(5-氟萘基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例4113，14-二氫-15-(8-氟-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例4213，14-二氫-15-(8-三氟甲基-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α 實施例4313，14-二氫-15-(1-氟-3-三氟甲基-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α異丙酯
實施例4413，14-二氫-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸的制備 火焰干燥-25ml的圓底燒瓶，該燒瓶配有磁力攪拌棒，在其中加入13，14-二氫-16，17-二脫氫-17-鄰氟苯基三去甲前列腺素F1α甲酯(實施例17)(1.0當量)的甲醇溶液。向該溶液中加入羥基胺的甲醇溶液(1.25當量)。攪拌數分鐘，然后與1N鹽酸反應，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經層析，得13，14-二氫-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸實施例45-47代之以合適的起始物，參照實施例44來制備實施例45-47。本領域技術人員能夠適當改變反應的溫度、壓力、氣氛、溶劑或順序。此外，本領域技術人員可適當用保護基阻斷副反應或提高得率。有機化學技術人員均可方便的實施所有以上修改，因此，這些都屬于本發明范圍之內。
實施例4513，14-二氫-15-(苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸 實施例4613，14-二氫-15-(5-氟硫茚基)-15-五去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸 實施例4713，14-二氫-15-硫茚基-15-五去甲前列腺素F1α1-N-甲磺酰胺 組合物本發明組合物包含安全有效量的標題化合物和藥學上認可的載體。本發明中，“安全有效量”表示化合物的量在經可靠醫學判斷認可的范圍內，就顯著改善所治病情而言足夠高，但就避免嚴重副作用而言足夠低(具有合理的效/險比)。化合物的安全有效量取決于具體的待治疾病，患者的年齡和身體狀況，疾病的嚴重程度，療程長短，當前療法的特性，具體所用的藥學上認可的載體等因素，這些都是醫護人員所熟知的。
除所述化合物之外，本發明組合物還包含“藥學上認可的載體”。“藥學上認可的載體”指適合給予患者的一種或多種相容性固體或液體充填性稀釋劑或包膠物質。“相容性”在此表示所述組合物的組分能夠與所述化合物混合，并能夠彼此混合，其間沒有會在一般使用條件下嚴重降低組合物藥效的相互反應。當然，藥學上認可的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，從而適合給予接受治療的患者。
所述藥學上認可的的載體或組分有例如乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖類；玉米淀粉和馬鈴薯淀粉等淀粉；羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、纖維素乙酸酯等纖維素及其衍生物；粉狀黃著膠；麥芽糖；明膠；滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂等固體潤滑劑；硫酸鈣；花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇等多元醇；藻酸；Tween等乳化劑；十二烷基硫酸鈉等潤濕劑；色素；賦味劑；賦形劑；成片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖液。
選擇何種藥學上認可的載體與某化合物聯用主要取決于該化合物的給藥途徑。本發明化合物可以全身性給予。給藥途徑包括透皮、口服、皮下或靜脈注射等非腸胃途徑、局部、和/或鼻內。
化合物的用量可用動物模型進行常規試驗來確定。此類模型包括但不限于健全和摘除了卵巢的大鼠模型，也可使用白鼬、狗和非人類靈長動物以及廢模型。
優選的注射用單位劑型包括化合物的無菌水溶液，生理鹽水溶液，或兩者混合配制的溶液。所述溶液的pH應調節至7.4。適用于注射和手術移植的載體包括水凝膠、控釋或緩釋裝置、聚乳酸和膠原基質。
適用于局部使用的藥學上認可的載體包括擦劑、霜劑和凝膠劑等中適用的那些。如欲口服給予化合物，則優選片劑、膠囊等單位劑型。適合制備口服單位劑型的藥學上認可的載體眾所周知，其選擇取決于口味、成本和保存期等對本發明目的影響不大的次級考慮因素，本領域技術人員不難做出此類選擇。使用方法本發明化合物可用于治療多種疾病，例如眼病、高血壓、生育控制、鼻充血、神經性膀胱疾病、胃腸疾病、皮膚病和骨質疏松。
本發明化合物可通過形成新的梁骨和骨質來增加骨體積和增加梁骨數量，同時保持正常的骨更新速度，并且，所述形成發生于骨內膜表面，不損失已有皮質中的骨質。因此，本發明化合物可用于治療和預防骨科疾病。
治療骨病的優選給藥途徑是透皮和鼻內，還包括直腸、舌下和口服。
全身性給予化合物的劑量范圍約為每日每公斤體重0.1-1000μg，以0.1-100μg為佳，1-50μg為最佳。根據藥物動力學和透皮制劑方面的已有知識，透皮劑量應能達到達到與以上所述相當的血清和血漿水平。全身性給予的血漿水平應在0.01-100ng/ml之間，以0.05-50ng/ml為佳，0.1-10ng/ml為最佳。雖然以上所述為日用劑量，但也可用周或月劑量來計算臨床所需的用藥量。
為獲得所需的效果，劑量可根據患者、疾病、病情、給藥途徑等而改變。
本發明化合物還可用于降低眼內壓。因此，本發明化合物還可用于治療青光眼。治療青光眼的優選給藥途徑是局部使用。組合物和方法實施例以下非限定性實施例描述了本發明。以下組合物和方法舉例不限定本發明的范圍，僅指導技術人員如何制備和運用本發明的化合物、組合物和方法。在各種情況中，都可用本發明的其它化合物來取代所例舉的化合物，獲得相近的效果。熟練技術人員將看出，以下實施例提供的是引導，可根據具體疾病和患者加以變化。
實施例A用混合后直接壓片等常規方法制備片劑型藥物組合物，配方如下成分 含量(毫克/片)實施例1化合物 5微晶纖維素 100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3給一骨質疏松患者每日口服一次，該組合物顯著增加了骨體積。
實施例B用常規方法制備液劑型藥物組合物，配方如下成分 含量實施例32化合物 1mg磷酸鹽緩沖的生理鹽水 10ml對羥基苯甲酸甲酯 0.05ml給一骨質疏松患者每日皮下注射一次1.0ml該組合物，該組合物顯著最佳了骨體積。
實施例C用常規方法制備用于降低眼內壓的外用藥物組合物，配方如下成分含量(wt％)實施例1化合物 0.004葡聚糖700.1羥丙基甲基纖維素0.3氯化鈉 0.77氯化鉀 0.12EDTA二鈉0.05
氯化苯甲烴銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.2-7.5純水 補足100％雖然以上具體描述了本發明的實施方式，但本領域技術人員可以看出，在本發明范圍內可對所述的組合物進行多種改變。因此，權利要求書意欲使得本發明的范圍涵蓋所有這些改變。
權利要求
1.一種化合物，具有以下結構 其中，(a)R1選自CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，CH2OH，S(O)2R3，C(O)NHR3，C(O)NHS(O)2R4或四唑；其中，R3是烴基，雜烴基，碳脂環，雜脂環，單芳環或單雜芳環，R4是烴基，雜烴基，碳脂環，雜脂環，單芳環或單雜芳環；(b)R2是H或低級烴基；(c)X是(1)C≡C，或(2)單鍵；(d)Z是芳環或雜芳環，當Z是雜芳環時，X是單鍵，Z通過環上碳原子與C15相連；(e)上述結構的光學異構體，非對映體和對映體，以及上述化合物的藥學上認可的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中的Z是單環。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中的Z是二環雜芳環。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中的R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，C(O)NHS(O)2R4或四唑。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中的R2是H。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中的X是C≡C。
7.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中的Z被單取代，該取代基選自低級烴基，鹵素和鹵代烴基。
8.前述權利要求中任一項所述化合物的用途，即用于制造治療骨科疾病的藥物。
9.根據權利要求8所述的用途，所述骨科疾病是骨質疏松。
10.權利要求1，2，3，4，5，6或7所述化合物的用途，即用于制造治療青光眼的藥物。
全文摘要
本發明提供新的PGF類似物。具體地說,本發明是關于結構為通式1的化合物,其中,R
文檔編號C07C405/00GK1350521SQ00807185
公開日2002年5月22日 申請日期2000年2月29日 優先權日1999年3月5日
發明者M·A·德隆, D·L·索珀, J·A·沃斯, B·德 申請人:寶潔公司